慢性丙肝的RGT个体化治疗策略

慢性丙肝的RGT 个体化治疗策略丙肝治疗的发展历程2008SVR(%)1361010203040506070干扰素48 周1998 年1派罗欣+利巴韦林2002 年7,8派罗欣+利巴韦林2006年980731. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998:1426-1432. 3. Lindsay K et al., Hepatology. 2001:395-403.4. 徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004； 22: 221. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001:958-965. 6. Berak et al, EASL 2007,1st poster.7. Manns MP et al. Lancet. 2001；358:958-965. 8. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002. 9. Diago M, et al. 41st EASL 2006； Abstract 567派罗欣单药每周一次2004年442志存高远，飞跃巅峰目前标准疗程是根据基因型分为48或24周HCV 基因型HCV-基因1型定量HCV RNA检测HCV-2,3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗24周聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林10001200 mg/天第12周定量HCV RNA检测下降2 log停药或对治疗重新评估下降2 log或HCV RNA ()治疗48周新的治疗观念治疗中的应答预测工具基因型是最重要的预测指标多种基线因素亦是取得病毒学应答的预测指标治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCV RNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗基因型是治疗应答最重要的基线预测因子1. Lee S, et al. J Hepatol 2002； 37: 5002. Roche data on file020406080100120140160180基因型(1型vs非1型)治疗前病毒载量年龄ALT值组织学种族体重800 vs1000 或1200 mg利巴韦林美国人vs非美国人性别Wald Chi-square接受派罗欣治疗的病人EVR是获得 SVR的最重要预测因子86%(n=390)65%(n=253)14%(n=63)SVR3%(n=2)所有病人(n=453)NPV=97%是否EVREVR = HCV RNA低于检测限或下降2 log10NPV = 阴性预测值Fried M, et al. N Engl J Med 2002； 347: 975派罗欣180 g/周+ 利巴韦林10001200 mg/天020406080100n=120 n=82SVR (%)87%52%RVR是一个有价值的预测因素Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425RVR = 4周时HCV RNA 50 IU/mL派罗欣180 g/周+ 利巴韦林10001200 mg/天； 所有基因型患者4周：HCV RNA50 IU/mL4周：HCV RNA 下降2 log1030507090丙肝未来的治疗方向更合理的剂量更合适的疗程新的治疗药物治疗中应答指导个体化的用药方案（RGT策略）在临床试验和日常实践中，派罗欣联合利巴韦林获得了极好的SVR治疗中病毒学应答的重新定义病毒学反应 定义RVR* (super responders)4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) CompleteEVR 4周时，HCV RNA 阳性，但是 12周时转阴partial/slowEVR12周时， HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10Non-EVR 12周时， HCV RNA 下降 2 log1024RVR = 快速病毒学应答；cEVR = 完全早期病毒学应答；pEVR =部分早期病毒学应答病毒载量的下降速度与 SVR有关固定疗程检测限10 IU/mLlog HCV RNA时间复发SVR01234567检测限50 IU/mL在12周时, 而且下降2.0 log (no EVR)派罗欣180 g/周+ 利巴韦林1000/1200 mg/天，治疗48周若获得RVR， 48周的疗效将令人满意(SVR最高可达 91 )StudyRibavirindose1000/1200mg/day6001000mg/day800mg/daySVR (%)29/35 50/55 29/40 43/51 23/35 40/46 18/2312 578234Mean=80%8060402001006876684739183RVR = HCV RNA 50 IU/mLat week 4n=Marcellin P, et al. 42nd EASL 2007； Abstract 613PEGASYS 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeks1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002； 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005； 43: 4252. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004； 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006； 130: 1086 4. Snchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006； 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006； 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006； Abstract 605若取得 cEVR， 48周疗效 SVR最高可达7765675852777376Mean=67%SVR (%)100806040200n= 77/118 79/11860/103 61/79 30/58 65/88 38/50*Complete EVR = detectable HCV RNA at week 4 but HCV RNA 50 IU/mL (No RVR)HCV RNA应答:LVL = 低病毒载量； HVL =高病毒载量未来的医学需求：基因 1型 12周 HCV RNA未转阴的患者病毒学应答缓慢的病人(部分早期病毒学应答, pEVR)可能需要接受加强治疗pEVR22%No EVR20%SVR: 5%SVR: 27%延长治疗疗程1、加大剂量2、新化合物在基因 1型病人中探索延长疗程的治疗方案 研究: TeraVIC, Berg and Ferenci 研究的回顾性分析 3项研究观察了派罗欣+ 利巴韦林 48周 Vs72周疗程的治疗13病例数: 1338 CHC patients, 95% G1其中2项研究采用了低剂量的利巴韦林800mg/天1,2 1项研究使用了标准剂量的利巴韦林10001200 mg/天31. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006； 131: 4512. Berg T, et al. Gastroenterology 2006； 130: 10863. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006； Abstract 390cEVR = no RVR, 2 log 在12周时的病毒学应答三个研究的试验设计12 48 7240Ferenci et al.G1/4RBV 1000/1200 mg48 weeks72 weeks48 weeks72 weeks48 weeks72 weeksRVRRVRNRWeekBerg et al.G1 onlyRBV 800 mgSnchez-Tapias et al.All genotypesRBV 800 mgRandomization1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006； 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006； 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006； Abstract 390三个研究中获得完全 EVR和部分 EVR的患者比例研究名称完全EVR n(%)部分EVR n(%)Berg et al.1166/455 (36%) 92/455 (20%)TeraVic-42132/326 (40%) 56/326 (17%)Ferenci et al.*106/184 (58%) 41/184 (22%)Complete EVR = no RVR but HCV RNA 2 log10drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12* Includes small number (2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mLSnchez-Tapias JM, et al. APASL 2007； Abstract 0-196基因 1型患者取得 pEVR者延长疗程能提高SVR率SVR (%)16%44%0102030405060708090100n= 46 46 31 25 25 16 TeraVic-4 RBV 800 mg/天33%46%Berg et al. RBV 800 mg/天52%69%Ferenci et al.*RBV 1000/1200 mg/天48周72周* 90% and 88% of patients in 48 and 72-week groups infected with genotype 1, respectivelyIncludes small number (10%) of G4 patients48 weeks32%18%Ferenci et al.RBV 1000/1200 mg/daySVR (%)010203040506070809010072 weeks n= 170 154 101 99 85 62 29%21%Berg et al. RBV 800 mg/day48%26%TeraVic-4*RBV 800 mg/daySnchez-Tapias JM, et al. APASL 2007； Abstract 0-196基因 1型患者取得 pEVR者延长疗程能降低复发率在基因 1型病人中探索增加剂量的治疗方案增加药物剂量增加利巴韦林的剂量增加派罗欣的剂量派罗欣270 g/周治疗48周派罗欣360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣180g/周治疗，共计48周Randomization 2:1:1:2 (n=950)Study WeekPEGASYS 180 g Follow-up04824 9612 36 60 72 84Follow-up360 gplus RBV*PEGASYS 180 gplus RBV*Follow-up360 gplus RBV*PEGASYS 180 gPEGASYS 180 g Follow-upplus RBV*REPEAT 研究设计*RBV dose: 1000/1200 mg/day聚乙二醇-2b联合治疗无应答的丙肝患者使用派罗欣联合利巴韦林再治疗的研究增加剂量在聚乙二醇干扰素 -2b (12KD)治疗无效的病人中获得较高 EVR率派罗欣180 g/周+利巴韦林(n=469)派罗欣360 g/wk +利巴韦林(n=473)病毒学应答(%)病毒载量下降2log104562p0.00010102030405060702542HCV RNA 600 IU/mLp85kg未来5年潜在的抗病毒药物靶点和治疗方案潜在的抗病毒药物靶点抗病毒药物靶点NS4AC E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS5A NS5BNS4B53RNA结合位点病毒外壳糖蛋白信号肽丝氨酸蛋白酶/解旋酶RNA依赖的RNA多聚酶内核糖体进入位点T54R155A156D168V36V170VX-950； SCH 503034VX-950； BILN2061VX-950； SCH 503034； BILN2061BILN2061VX-950SCH 503034S96N142S282C316M414M419P495T423R1479 (R1626)NM283HCV-796Non-nucleosides新化合物单药治疗引起耐药的报道1235674BaselineEOD14 daysFollow-up710 dayspost-dosingLong-termfollow-up37 monthspost-dosingMedian log HCV RNAVX-950 给药期给药后观察IC50foldchangeWTWT1553636WT1555436/155156155361555436/155WT长期随访V36M/A/LR155K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/1561 4 7 12 46 466 781WTKieffer T, et al. 41st EASL 2006； Abstract 12EOD = end of dosingTime (days)派罗欣联合VX-950导致病毒载量迅速降低，且病毒不回升HCV RNA 水平相对于基线值的平均改变(log10)治疗天数5101535610042仅使用派罗欣(n=4)单用750mg VX-950 TID (n=8)派罗欣+VX-950 750 mg TI