磁共振成像造影剂研究新进展

924 综 山西医药杂志2009年10月第38卷第1O期上半月 Shanxi Med J，October 2009，Vo138，No10 the First 磁共振成像造影剂研究新进展 首都医科大学附属北京友谊医院(100050) 马 强 靳二虎 磁共振成像(MRI)是一种颇具潜力的诊断方法。早 在1946年，Block就使用顺磁性物质Fe(N0。)。缩短质子 的弛豫时间。顺磁性物质作为磁共振造影剂用于动物实验 是在1976年，1984年Carrl1 首次采用GdDTPA进行人体 脑肿瘤的增强显像研究。1987年GdDTPA作为MRI对 比剂正式被美国食品药品管理局(FDA)批准，经大量药理 和l临床应用研究证明GdDTPA是一种安全、方便、增强效 果良好的对比剂，可应用于全身所有器官和组织的检查 。 本文就磁共振成像造影剂近年来的发展及分类作一综述。 1细胞外对比剂 顺磁性金属离子(如钆)与配体(如DTPA、D0PA)鳌 合构成一类细胞外分布的小相对分子质量对比剂。静脉内 给药后，GdDTPA、DAD0TA迅速从血管中弥散到细胞 外或组织间隙。这类对比剂最广泛地应用于脑、乳腺、盆腔 和骨骼肌肉系统_3。 2肝细胞特异性对比剂 这类对比剂由于其特殊的分子结构，因而能被肝细胞 摄取。临床上，肝细胞特异性对比剂主要用于提高肝脏肿 瘤的检出，对鉴别肿瘤是否为肝细胞来源也有较大价值。 另外还有作者报道利用肝细胞特异性对比剂进行肝脏磁共 振(MR)功能成像。根据分子结构及作用机制不同，肝细 胞特异性对比剂可分为2类。 21肝胆对比剂：把顺磁性金属离子与配体鳌合制成经肝 胆系统排泄的肝胆专用对比剂可用于提高肝脏MR成像 效果。目前应用于临床的对比剂包括Mn-DPDP、GdB0P TA和GdEOB-DTPA，可在T1w1上使得肝脏显著强 化 。钆鳌合物：GdDTPA是以钠盐或葡甲胺盐的形式 用于临床，产生了渗透压偏高的问题，为改变这一情况并调 节其体内分布，通过对DTPA结构修饰合成了许多DTPA 衍生物作为配体，如非离子型的衍生物钆喷酸二酰甲胺 (Od-DTPABMA)已进入临床应用。此外，螯合剂四氮十 二环四乙酸(DOTA)和羟丙基四氮十二环三乙酸(HP D03A)与Gd”形成大环配体螫合物也已进入临床。Gd DTPA主要用于中枢神经系统的磁共振成像，但对某 器 官造影不够理想。顺磁性配合物可借助多糖、多肽、生物大 分子、脂质体的特殊性质靶向于特定组织。Kabalka等在 脂质体水相中包封水溶性金属螯合物在脂质体双分子层 包入金属螫合物脂溶性衍生物，这种方法打破了GdDTPA 用于中枢神经系统的局限。将配体D FPA的结构改造在 该分子两端引入对肝细胞表面去唾酸糖蛋白受体有靶向识 别作用的I 半乳糖基团制备非离子型肝靶向的MRI造 影剂，在家兔的磁共振成像实验中表明，该造影剂具有肝靶 向。顺磁性金属Mn 与聚酯型大分子胺羧配体形成的电 中性大分子配合物，用生理盐水配成浓度为02 molL的 溶液，用于大白鼠肝部MRI造影，35 min后成像强度是未 使用造影剂130 。聚乙二醇(PEG)具有良好的生物相容 性，由其制得的大分子配合物GdDTPAPEG，不仅弛豫率 高并可作为血池造影剂，能准确诊断肺血栓。含有顺磁性 Fe 的硫酸软骨素铁胶体(chondroitin sulfate iron colloid) 也是一种有潜力的肝靶向造影剂，静脉滴注后迅速被肝脏 网状内皮系统吞噬，能有效地缩短T2，德国先令公司生产 的马根维显(magnevist)也属此类产品。钆与芳香环的鳌 合物有较高的亲脂性，能被肝细胞摄取并经胆汁排泄。对 比剂分子进入肝细胞后与细胞内的蛋白质相互作用，使组 织的T1值缩短 。属于此类的对比剂有：先灵公司的Gd_ E0B DTPA和蹲莱克公司的GdBOPTA(莫迪司)等。推 荐使用剂量为每千克体质量01 mmol，有很高的安全性。 莫迪司已经进入国内市场，这种对比剂既可作为细胞外液 对比剂进行动态增强扫描注射4O120 rain扫描有可获 得肝细胞特异性信息还可进行排泌法MR胆管成像。 GdBOPTA的主要生化特性与非特异性细胞外间隙对比 剂(如GdDTPA)相似，但代谢途径和弛豫率与其他非特异 性细胞外间隙对比剂不同在含有生物大分子的溶液中(如 小牛血清蛋白和人血浆)，_l1弛豫率约为GdDTPA的2 倍，这主要因为GdBOPTA与上述的生物大分子作用降低 丫钆分子的共振频率，因此，增加了弛豫率。动物实验表 明，较低剂量的GdBOPTA即可明显增加弛豫率，并可达 到理想的强化效果。安全性方面，GdBOPTA对机体内在 功能影响极小。锰鳌合物：主要是奈科明公司生产的 Mn-DPDP，商品名为泰乐影，是锰福地匹三钠的简称，其活 性成分为Mn dipyridoxyl diphosphate，即金属元素锰与2 个链状连接的吡多醛一5_磷酸的鳌合物。Mn”是一种过渡 元素，具有较强的顺磁性，能有效地缩短组织的T1时 间 ，但游离Mn 具有毒性。为了既减少Mn 的毒性， 又能保持其顺磁性，就必须使血中游离Mn 尽量少，而使 Mn 呈结合状态。与配体DPDP鳌合后即MnDPDP。该 对比剂不良反应较明显，可引起恶心、呕吐、血压升高等，实 验证明高剂量使用时可引起胎儿畸形，因而不能用于孕妇。 22 肝细胞受体对比剂：该对比剂的核心成分为较小超顺 磁性氧化铁颗粒，表面用阿拉伯半乳聚糖(arabinoga1actan) 或无唾液酸基胎球蛋白(asialofetuin)等进行包裹，可通过 肝细胞表面的无唾液酸基糖蛋白受体转运到肝细胞内，进 入肝细胞后，在肝细胞的微粒体内分解出氧化铁颗粒，产生 很强的短T2效应。该类产品的代表是Guerbet公司的 AGUSPIO或BMS180550以及膈阿拉伯半乳糖包裹单晶 氧化铁超小化合物(AG-MION)以受体方式传递进入细胞 山西医药杂志2009年10月第38卷第10期上半月 Shanxi Med j，Q!to ! !， ： ! ： ! !里 ! ! 925 的方式被肝细胞吸收。阿拉伯半乳聚糖(一种多糖)或者无 唾液酸基的胎球蛋白(一种去唾液酸基的糖蛋白)是能与肝 血窦的肝细胞表面存在的无唾液酸基糖蛋白受体(asialo glycoprotien receptor)结合的配合体。这些受体配合体复 合物进入细胞后，配合体在细胞的分解微粒体内降解，而受 体则被分选送回胞质膜重新应用。由于氧化铁颗粒是由肝 细胞直接摄人而不是依赖库普弗细胞，所以受体性对比剂 较网状内皮系统性对比剂肝脏摄人的氧化铁颗粒更多，分 布更均匀，减少肝实质信号的作用更强L6 。 3网状内皮系统对比剂 超顺磁性氧化铁为典型的微粒对比剂，直径为3O 5 000 nm的颗粒。从血液中清除主要由肝脏的肝、脾的网 状内皮系统进行。因此可以作为以网状内皮系统为靶器官 的对比剂应用于肝，脾和淋巴结成像 。日前使用最多的 Ferumoxides(AMI-25)(Guerbet生产)就是用葡萄糖包裹 的氧化铁晶体。按微粒的大小可分为超顺磁性氧化铁颗粒 (SPIO)和超小氧化铁颗粒(USPIO)。SPIO基本上显示T2 效应(信号丢失)，USPIO则有明确的T1缩短效应(T1wI 上信号强度增加)。此外，USPIO化合物在血液中的半衰 期较长(超过300 min)，可作为一种血池对比剂。由于该颗 粒大小的物质主要经网状内皮系统清除，因而，静脉注射该 类对比剂进入肝脏及脾脏的网状内皮细胞，产生短T2效 应，在肝脏库普弗细胞可摄取对比剂颗粒。由于正常肝脏 存在库普弗细胞，而肿瘤内一般无或少含库普弗细胞，因 而，对比剂能够增加肿瘤与肝脏实质之间的对比，从而提高 肝脏肿瘤的检出率。这种新型化合物还可用于组织灌注成 像和MR血管成像 Ferumoxides是安全的对比剂无严 重的不良反应。 4 口服胃肠道对比剂 一般根据其改变肠腔信号强度的特点，MRI口服胃肠 道对比剂分为阳性对比剂和阴性对比剂。由于某些对比剂 的阳性或阴性对比效果会随脉冲序列(T1或T2)的改变 而变化，因而出现了“双相对比剂”的概念。 41 阳性对比剂：阳性对比剂包括某些可提高肠道信号强 度的食物或液体食物、油、脂肪以及与肠内容易混合的顺磁 性物质等_8。德国先灵公司生产的胃肠道马根维显(Mag- nevist Enteral，ScheringA G公司，Berlin，Germany)就是最 早期商品化的MRI胃肠道口服阳性对比剂之一。 42阴性对比剂：阴性对比剂包括氟化物、气体、钡剂、氧 化铁颗粒及高浓度的顺磁性物质等。气体和钡剂可以像x 线钡灌肠检查时那样注入直肠，造成肠腔信号降低，但应用 较为繁复，患者耐受性差。国外可见报道的阴性MRl口服 对比剂产品有全氟溴辛烷(Perfluorooctylbromide，Ima gentGI公司)，为氟化物，氟可以取代质子，消除氢质子产 生的MR信号，造成无信号(proton void)，且其致密低张， 可快速越过肠内容进入小肠，30 min到达结肠，对比效果 明显；顺磁性的氧化铁(Fe O 、Fe。O )晶体颗粒，商品名 Lumirem(Laboratories Guerbet，Paris，France)，为1 0 nm 直径的氧化铁晶体包以一层无活性无毒性的硅氧烷，防止 铁被吸收及颗粒聚合；超顺磁性铁氧体晶体，商品名Ab doscans(Amersham公司，Oslo，Norway)等，这些铁颗粒主 要是通过降低肠道内容物T2弛豫时间来降低肠道信号强 度，对比效果明显，不良反应较轻 43双相对比剂：即为某种可以在不同脉冲序列上产生不 同对比效果(阳性对比和阴性对比)的MRI对比剂。如枸 橼酸铁铵制剂(ferric ammonium citrate，FAC)和氯化锰制 剂(商品名为Lumen Hance，Bracco Diagnostic Inc公司， Milan，Italy)等均属于这类对比剂，可在T1加权像上提高 肠腔的信号，在T2加权像上降低肠腔信号，口服FAC后， 胃肠道信号在Tl加权像上增高，在T2加权像上信号降 低，肠腔显示更清晰，尤其是胃、十二指肠，因而易与其他结 构区分，能明显增加诊断胃、十二指肠和胰腺的准确度和特 异性，对胃部的敏感度有明显的改善。FAC作为阴性对比 剂应用于MRCP时，胃十二指肠腔内液体造成的背景信号 得到明显抑制，相应地突出了胰胆管树的显像效果，病变造 成的胰胆管形态改变如梗阻段长度、梗阻断端形态等细节 显示更加清晰_1 。 5分子影像学对比剂的研究 磁共振成像分子水平的MR成像是建立在传统成像 技术基础上，以特殊分子作为成像对象，其根本宗旨是将非 特异性物理成像转为特异性分子成像1 。MR分子成像 的优势在于它的高分辨力，同时可获得三维解剖结构及生 理信息，这些正是核医学、光学成像的缺点。 51 超顺磁性探针：主要包括超顺磁性氧化铁颗粒 (SPIO)、超微型超顺磁性氧化铁颗粒(USPIO)和单晶体氧 化铁颗粒(MION)等。SPIO直径4O400 nm，由Fe304 和Fe 0。组成，外包碳氧葡聚糖，其氧化铁核心由若干个 单晶体构成。USPIO最大直径不超过30 nm。超顺磁性氧 化铁的颗粒大小对其进入网状内皮系统的部位有较大影 响，一般直径较大的SPIO主要为肝、脾的网状内皮系统所 摄人，而USPIO颗粒小，主要进入淋巴结组织及骨髓组织 中。Metz等” 研究结果表明SPIO颗粒的血中清除率太 快，不适合作为标记组织血管特征的探针，而USPIO的半 衰期较长(13 h)，增强效果明显，适合作为分子探针。 USPIO中的Feruglose Clariscar是第1个用于乳腺MR临 床试验的大分子对比剂。MION的核心是单晶氧化铁，直 径为5 nm，外围被数个纳米厚度的右旋糖苷包裹，M10N 颗粒的整个大小与一些蛋白分子相近。由于MION具有 良好的生物学相容性，易于跨膜转运、合成、纯化和筛选工 艺比较成熟及对MRI弛豫的影响已被研究清楚等优点， MION被广泛应用于分子成像中。 52报告基因系统：酪氨酸酶一黑色素系统：在酪氨酸 酶一黑色素系统中，酪氨酸酶是催化合成黑色素的关键酶， 黑色素能与铁高效结合，使MR的T1弛豫时间缩短， T1wI信号提高。Sosnovik等 的研究表明，MR信号的 改变可反映酪氨酸酶基因的转移与表达情况。8一半乳糖 926 山西医药杂志2009年10月第38卷第1O期上半月 Shanxi Med J，October 2009，Vo138，No10 the First 苷酶系统：钆螯合物是一种常规使用的MR对比剂。Louie 等_1 在实验中发现B一半乳糖可以阻断钆螯合物内部水的 结合位点(阻断率约为4O )，口一半乳糖与钆螯合物形成的 结合物会使MR的弛豫降低；但应用 半乳糖苷酶水解 半乳糖与钆螯合物形成的结合物后，钆螫合物又能被重新 释放出来，使弛豫率恢复。如此，用MR监测 半乳糖苷 酶水解反应前后弛豫率的变化可以检测细胞内 半乳糖苷 酶的活性从而用于疾病的诊断。转铁蛋白受体(TfR)： TfR主要分布于肝细胞、十二指肠黏膜细胞、表皮基底细 胞、睾丸细精管、胰岛Langerhans细胞、胎盘绒毛膜和体滋 养层以及骨髓早期红细胞等，其主要功能是实现铁(Fe) 自细胞外向细胞内的转运。脑组织内Fe、Tf和TfR的分 布、转运和表达与脑外组织有很大差别，脑组织变性疾病 的发生、发展与脑内Fe的异常增高有很大关系，因此了解 脑组织Fe的分布和含量对于此类疾病的诊断有很大价 值 。 6脂质体对比剂 脂质体是具有类似生物膜结构的磷脂双分子层微球， 其组成主要是各种脂质和脂质混合物(如磷脂、胆固醇)等。 在特定条件下，磷脂分子中极性头部与极性头部相结合，非 极性尾部与非极性尾部相结合，从而形成一个稳定的双分 子层结构，而胆固醇在膜中主要起着改变纯磷脂层性质的 作用，调节膜结构“流动性”的作用。 在脂质体制备或通过脂质体膜修饰的过程中，将螯合 金属的活性基团(如DTPA)与脂质膜中疏水或亲水基团结 合，依据结合的部位不同，可将脂质体对比剂分为2种：金 属基团(Gd或Mn)与特定的螯合物结合，然后与脂质体双 分子层的亲水基团结合，对比剂包封于脂质体膜内；螫合物 经过疏水基团的化学修饰，通过疏水基团将对比剂结合于 脂质体表面。 根据脂质体包被对比剂种类的不同，可制备出阳性(如 含Gd、Mn类)或阴性(如SPIO)MR对比剂。进入机体内 的脂质体对比剂被分为被动靶向和主动靶向性2种，前者 指静脉注射后在体内某些组织或器官内自然聚集(主要被 富含网状内皮细胞的肝脾摄取)；后者是通过在脂质体表面 装配特异性归巢装置，使其靶向到特异性组织，或是通过改 变脂质双层的磷脂组成，使脂质体在某些物理条件下不稳 定，从而在特定的靶器官释放出对比剂1 。 参考文献 1 Carr DHParamagnetic contrast media for magnetic resonance imaging of the mediastinum and lungsJ Thorac Imaging， 1985，1(1)：74 78 2 Huang S，Liu C，Dai G，et a1Manipulation of tissue contrast using contrast agents for enhanced MR microscopy in ei Vivo nouse brainNeuroimage，2009，46(3)：589 599 3 Demartini WB，Eby PR，Peacock S，et a1Utility of targeted sonography for breast lesions that were suspicious on MRI AJR Am J Roentgeno12009，192(4)：11281134 4 Tamada T，ho K，Sone T，et a1Dynamic c0ntrastenhanced magnetic resonance imaging of abdominal solid organ and major vesse1：comparison of enhancement effect between GdEOB- DTPA and GdDTPAJ Magn Reson Imaging，2009，29(3)： 636640 5 Gallez B，Baudelet C，Geurts MRegional distribution of 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