NDM-1超级细菌.pdf

Chinese Journal ofN ew Drugs 2011 20 3 219 中国新药杂志 2011年第 20卷第 3期 作者简介 肖永红 教授 博士生导师 主要从事感染 细菌耐药 抗菌药物以及合理用药研究 联系电话 0571 87236421 E mai l xiao yonghong 163 com 综述 产 NDM 1泛耐药肠杆菌科细菌感染抗菌治疗 肖永红 浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室 杭州 310003 摘要 产 NDM 1泛耐药肠杆菌科细菌 主要为大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 对头孢菌素 碳青霉烯类 等广泛耐药 主要引起长期住院 应用广谱抗菌药物 免疫抑制 器官移植以及接受侵袭性操作等住院患者感 染 细菌仅对替加环素 多黏菌素等少量抗菌药物敏感 临床缺乏有关感染治疗的研究结果 参考其他产碳青 霉烯类肠杆菌科感染抗菌治疗研究报道 建议根据药物敏感性测定结果选择抗菌药物 轻症感染可单用阿米 卡星 磷霉素 喹诺酮类等 重症感染一般需要联合用药 包括替加环素 多黏菌素 碳青霉烯类 阿米卡星等 加强医院感染控制与合理使用抗菌药物是防止产 NDM 1泛耐药肠杆菌科细菌扩散的重要手段 关键词 产 NDM 1肠杆菌科细菌 替加环素 多黏菌素 医院感染 抗菌治疗 中图分类号 R978 1 文献标志码 A 文章编号 1003 3734 2011 03 0219 06 Antibacterial therapy for the infections ofNDM 1 producingEnterobacteriaceae XIAO Yong hong StateK ey Laboratory of D iagnosis and Treatment for InfectiousDiseases TheF irst AffiliatedHospital School of M edicine Zhejiang University Hangzhou 310003 China Abstract In isolated bacteria that are fully resistant to antibiotics pan drug resistant one type is NDM 1 producing Enterobacteriaceae m ainly includingEscherichia coli andK lebsiella pneumoniae Thismay lead to the nosocom ial infections in hospitalized patientsw ith long term stay broad spectru m antibiotic application i m munodeficiency organ transplantation or invasive operation etc Only is the ger m susceptible to few antibacterial agents such as tigecycline and polymyxin and there is no comprehensive investigation about the antibacterial chem otherapy for its infections The antibacterial treatment for these infections should refer to the in vitro antibacterial susceptible test results and clinical study reports for other carbapenamase producing Enterobacteriaceae infections In principle am ikacin fosfomycin or fluoroquinolones could be employed singly as the agents for m ild infection anti m icrobial combination including tigecycline polymyxin carbapenams am ikaxin should be considerations for the severe infections Themajormeasures for the control ofNDM 1 producingEnterobacteriaceae spread are rational use of antibiotics and enforce m ent of nosocom ial infection prevention Key words NDM 1 producing Enterobacteriaceae tigecycline polymyxin hospital infections antibacte rial therapy 2010年 8月 Lancet InfectiousDiseases 报道了 有关南亚和英国产 型新德里金属 内酰胺酶 New Delhimetallo lacta m ase 1 NDM 1 肠杆菌科 细菌 以下称 产 NDM 1细菌 流行情况 这类细菌 对抗菌药物广泛耐药 感染者病死率高 给临床医疗 及感染防控造成了严重威胁 临床必须了解有关感 染治疗策略与方法 1 Chinese Journal ofN ew Drugs 2011 20 3 220 中国新药杂志 2011年第 20卷第 3期 1 流行状况 内酰胺酶是细菌产生的能水解 内酰胺类 抗菌药物的灭活酶 是细菌对 内酰胺类抗菌药物 耐药的主要机制 临床分离细菌大多能产生这类酶 已经确定的 内酰胺酶有数百种 各种酶分子结构 和对 内酰胺类水解能力存在较大差异 根据分子 结构 即 Ambler分类方法 分为 A B C D 4大类 其中 B类酶在发挥水解作用时需要二价金属离子 主要为 Zn 2 参与 因此又被称为金属 内酰胺 酶 能够水解青霉素类 头孢菌素类和碳青霉烯类抗 菌药物 细菌对这些药物广泛耐药 特别由于对碳青 霉烯类耐药而被冠以金属碳青霉烯酶之名 与之相 对应的另一类酶为非金属碳青霉烯酶 金属 内 酰胺酶首先在非发酵葡萄糖细菌中发现 如铜绿假 单胞菌 不动杆菌等 近年来 在肠杆菌科细菌 如大 肠埃希菌 肺炎克雷伯菌等中也有发现 迄今为止 已经确定的金属 内酰胺酶包括 I MP VI M GI M SI M SPM 和 NDM等型别 2 第 1株产 NDM 1细菌为肺炎克雷伯菌 于 2008 年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现 对所有 内酰胺类抗菌药物耐药 对环丙沙星也不敏感 仅 对多黏菌素 E敏感 深入研究发现这株细菌携带一 种新型金属 内酰胺酶 并根据患者可能感染地命 名这种酶为 NDM 1 同时还在这名患者粪便中分离 到产 NDM 1的大肠埃希菌 其后 英国 印度等国 研究人员在印度 巴基斯坦 英国等开展了较大范围 的流行病学调查 证明这些地区普遍存在产 NDM 1 肠杆菌科细菌 发生率在 1 2 13 之间 主要菌 种为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 其他细菌还有阴 沟肠杆菌 变形杆菌 弗劳地枸橼酸菌 产酸克雷伯 菌 摩根摩根菌 普鲁威登菌等 这些细菌既可引起 医院内感染 也有社区感染 包括尿路感染 血流感 染 肺炎 导管相关感染 伤口感染等 1 3 在英国 发现的患者大多有到南亚地区接受医疗服务的经 历 细菌通过旅游医疗等方式向全球传播 美国 加 拿大 日本 韩国 澳大利亚 比利时以及我国香港地 区等都已经有感染病例报道 近期在印度 澳大利 亚也发现有铜绿假单胞菌和不动杆菌携带 NDM 1 基因 4 6 产 NDM 1肠杆菌科细菌的传播方式尚无研究 报道 但根据患者感染情况以及细菌本身特点 患者 之间的传播可能主要依靠密切接触 污染的医疗用 品以及医务人员受染的手等方式传播 跨地区与跨 国界的传播主要在于依靠旅游医疗的方式进行 2 临床诊断 产 NDM 1细菌致病力与其他不耐药细菌相似 既可引起医院内感染 也可感染社区人群 主要感染 类型包括泌尿道感染 伤口感染 医院获得性肺炎 呼吸机相关肺炎 血流感染 导管相关感染等 根据 类似多重耐药菌感染的研究报道 疾病危重 入住 ICU 长期使用抗菌药物 插管 机械通气等患者是 产 NDM 1细菌感染的易感人群 临床感染表现与 敏感菌也没有区别 不能依靠临床表现确诊 主要依 靠实验室诊断 包括筛查 表型确认以及分子确证 3 个步骤 1 2 7 2 1 表型筛查试验 以美洛培南或亚胺培南纸片法 K B法 或最 低抑菌浓度 M IC 测定法对肠杆菌科细菌药物敏感 性进行测定 如果达到以下标准 应怀疑细菌产碳青 霉烯酶 需要进行性表型确证试验 厄他培南特异 性较低 不推荐用于筛查试验 K B法 美洛培南 10 g纸片 或亚胺培南 10 g纸片 抑菌圈直径 22 mm 时 需要进行表型确 证 M I C测定法 美洛培南 M IC 2mg L 1时 需要 进行表型确认 对大肠埃希菌 克雷伯菌属 沙门菌 属和肠杆菌属 亚胺培南 M IC 2mg L 1时 可进行 表型确证试验 2 2 表型确证试验 用双纸片法或复合制片法进行确认 实验室用 于测定碳青霉烯酶的 Hodge试验不能区分金属与非 金属碳青霉烯酶 无须作为常规检测方法 对于确认 产金属酶细菌需要进行基因确认 双纸片协同试验 采用亚胺培南 10 g ED TA 1 500 g 两种纸片进行 K B法药物敏感性测 定 两纸片相距 10 15 mm 在含 EDTA 纸片方向 处 亚胺培南抑菌圈扩大 即可判定产金属酶 亚胺培南 EDTA复合纸片或 E试条协同试验 复合纸片比亚胺培南单药纸片的抑菌圈直径增大 值 5mm 或单药与复合制剂的 M IC比值 8时 判定产金属 内酰胺酶 2 3 基因确认 NDM 1属于金属碳青霉烯酶之一 对产酶细菌 需要进行基因检测确认 一般用 PCR扩增及产物测 序的方法 为避免出现检验误差 可进行 PCR扩增 初步确定细菌产酶情况 对阳性结果须加以复核 同 时菌株送有条件参考实验室进一步检测确定 Chinese Journal ofN ew Drugs 2011 20 3 221 中国新药杂志 2011年第 20卷第 3期 3 抗菌治疗 由于产 NDM 1细菌同时具有多种耐药机制 对 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 氨基糖苷类 喹 诺酮类等广泛耐药 仅对多黏菌素和替加环素具有较 高体外敏感性 抗感染治疗药物的选择非常有限 这 类细菌是近年来发生在肠杆菌科细菌的耐药现象 有 关感染治疗的临床研究非常缺乏 没有设计良好的前 瞻性临床研究结果 尚无疗效十分肯定的治疗方案 3 1 抗菌药物 以下药物本身具有强大抗菌作用 体外或少量 临床研究结果表明在治疗产碳青霉烯酶肠杆菌科细 菌感染取得了一定疗效 见表 1 3 可以作为治疗 产 NDM 1细菌治疗参考 但必须结合体外药物敏感 性结果加以选择 1 8 12 表 1 产 NDM 1肠杆菌科细菌对抗菌药物体外敏感性 抗菌药物 英国 37株 印度琛奈 44株 印度哈亚娜 26株 M I C50 M I C90 mg L 1S M IC50 M I C90 mg L 1S M IC50 M I C90 mg L 1S 亚胺培南23 128064 128032 1280 美洛培南32 32332 323 32 323 哌拉西林 他唑巴坦 64 640 64 640 64 640 头孢噻肟 256 2560 256 2560 256 2560 头孢他定 256 2560 256 2560 256 560 头孢吡肟 64 640 64 640 64 640 氨曲南 64 6411 64 640 64 648 环丙沙星 8 88 8 88 8 88 庆大霉素 32 323 32 323 32 323 妥布霉素 32 320 32 320 32 320 阿米卡星 64 640 64 640 64 640 米诺环素16 32032 3208 160 替加环素1 4644 8561 264 黏菌素0 5 8891 32941 2100 表 2 抗菌药物对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌体外抗菌活性比较 药 物 肠杆菌科细菌 104株 克雷伯菌 60株 肠杆菌属 24株 M I C50 M I C90 mg L 1S R M IC50 M I C90 mg L 1S R M I C50 M I C90 mg L 1S R 替加环素0 5 110001 210000 25 0 51000 多黏菌素 B 488 111 9 1 866 713 3 1 85033 3 858 331 24 870 820 8 亚胺培南8 837 537 516 3253 313 30 5 461 933 3 四环素4 835 619 28 1621 746 74 854 217 7 美洛培南8 832 750 8 82061 78 842 938 1 环丙沙星4 432 160 7 16 1618 864 68 833 341 7 头孢吡肟 16 1626 259 5 4 414 679 2 16 1628 657 1 氨曲南 16 1615 578 6 16 1610 487 532 641942 9 哌拉西林 他唑巴坦 64 6410 773 1 8 32583 3 16 169 585 7 厄他培南8 327 773 1 64 64095 8 8 168 312 5 Chinese Journal ofN ew Drugs 2011 20 3 222 中国新药杂志 2011年第 20卷第 3期 表 3 产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌感染抗菌药物治疗报道 感染类型病原情况治疗方案患者结局其他 医院肺炎 肺化脓症产 ESBL和 KPC肺炎克雷伯菌替加环素 庆大霉素治疗失败 死亡57岁实体器官移植受体 医院肺炎多重耐药肺炎克雷伯菌替加环素治愈69岁糖尿病女性 医院肺炎 肺化脓症产 KPC肺炎克雷伯菌替加环素 环丙沙星感染控制但复发 再 治疗有效 住院期 间死亡 49岁女性 胃造瘘后多发感染 治 疗期间 替加环素 M IC 增加到 2 mg L 1 肺炎碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌替加环素 多黏菌素 B治疗 2周血培养出同 样细菌 感染控制 46岁男性 心肌梗死后搭桥术 败血症 产KPC 大肠埃希菌 替加环素 M I C 0 75 替加环素效果不肯定 53岁糖尿病男性 慢性心衰 血 透 伴血栓性静脉炎 软组织感染 败血症产金属酶 MBL 且黏菌素耐药 肺炎克雷伯菌 替加环素死亡74岁男性 糖尿病 慢性肾衰 机 械通气 持续败血症产 MBL 和 ESBL肺炎克雷伯菌替加环素 黏菌素有效66岁男性 搭桥术后 感染可能源 于血栓性静脉炎 败血症 3例多重耐药肺炎克雷伯菌替加环素有效 呼吸机相关肺炎碳青霉烯 耐药肺炎克雷伯菌亚胺培南 黏菌素有效 败血症碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌美罗培南 庆大霉 素 多西环素 有效拔除中心静脉导管 败血症碳青霉烯耐药产气肠杆菌亚胺培南 黏菌素有效 败血症碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌亚胺培南 黏菌素有效 败血症碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌美罗培南 黏菌素有效肾切除术后 败血症碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌亚胺培南 黏菌素无效 败血症碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌亚胺培南 黏菌素有效 败血症碳青霉烯耐药粘质沙雷菌美罗培南 黏菌素 利奈唑胺 有效拔除中心静脉导管 3 1 1 替加环素 tigecycline 四环素类衍生物 属于超广谱抗菌药物 体外抗菌活性测定发现 本 品对产 NDM 1细菌 M IC90值为 2 8 mg L 1 敏感 率 56 67 临床研究单用或联合用药治疗产 碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效 文献报道 6例产 碳青霉烯肠杆菌科所致肺炎和血流感染 单用或与多 黏菌素联合使用 2例治愈 3例失败 1例疗效不确 定 另一组回顾分析 13例产金属酶肠杆菌科细菌体 外只对替加环素敏感 9例治疗获得成功 7例产 KPC 碳青霉烯酶肠杆菌科细菌感染者 5例治愈 9 12 3 1 2 多黏菌素 polymyxins 多肽类抗菌药物 包括多黏菌素 B和多黏菌素 E 两种 体外活性测 定 多黏菌素 E 对产 NDM 1细菌 M IC90为 2 32 mg L 1 敏感率 89 100 本品口服不吸收 需 要静脉注射给药 肾毒性明显 小样本研究提示单用 治疗效果差 需要和其他药物联合用药 综合文献 18例产 KPC肠杆菌科细菌肺炎 败血症 尿路感染 单以多黏菌素 B治疗者 1 7获得成功 联合用药者 8 11治愈 联合药物包括替加环素 庆大霉素 9 3 1 3 碳青霉烯类 产 NDM 1细菌对碳青霉烯 类耐药 但体外抗菌活性测定敏感性差异较大 个别 研究发现 对 M IC值低 4 mg L 1 的菌株感染仍 有一定疗效 需要和其他药物联合使用 文献报道单 独应用碳青霉烯类治疗产 KPC酶肠杆菌科细菌感 染有效率为 40 联合用药为 75 10 13 3 1 4 氨基糖苷类 氨基糖苷类抗菌作用机制不 同于 内酰胺类药物 不同药物间呈部分交叉耐 药 我国临床分离肠杆菌科细菌对庆大霉素 妥布霉 素 奈替米星等耐药率高 但阿米卡星 异帕米星具 有较高敏感性 14 主要源于细菌所产生的氨基糖苷 类钝化酶以 AAC 3 II为主 对后两者水解能力 弱 对轻度感染可以单用 中重度感染需要与其他 药物联合应用 用药期间注意药物耳肾毒性 3 1 5 喹诺酮类 我国临床分离肠杆菌科细菌对 喹诺酮类耐药突出 大肠埃希菌耐药率高达 70 以 上 一般不推荐喹诺酮类药物作为经验治疗 只有在 Chinese Journal ofN ew Drugs 2011 20 3 223 中国新药杂志 2011年第 20卷第 3期 药物敏感性测定结果证明为敏感时才能选用 3 1 6 磷霉素 广谱抗菌药物 体外研究表明对耐 药菌有效 临床研究数据有限 11例对碳青霉烯类 耐药肺炎克雷伯菌感染者 给予磷霉素 2 4 g q6h 联合其他药物治疗 平均疗程 14 5 6 d 所有患 者临床与微生物疗效良好 2例患者死亡 18 2 没有严重不良反应 15 3 2 治疗方案 产 NDM 1细菌感染属于临床难治性感染 需要 多学科协作 包括临床 微生物和药学专业人员相互 配合 结合患者 药物与病原菌情况 参考国外成功 治疗经验制定合理治疗方案 表 3 在尚未得到微 生物检验结果采取经验治疗时 一般推荐可能敏感 性高的药物联合应用 待获得药物敏感性结果后 根 据患者的治疗反应进行调整 为指导临床抗菌药物 选择 临床微生物人员应扩大抗菌药物敏感性测定 范围 包括更多的非 内酰胺抗菌药物 如氨基糖 苷类 喹诺酮类 替加环素 米诺环素 磷霉素 多黏 菌素等 为临床用药提供参考 针对这类难治性感染 除积极抗菌治疗外 还需 要去除感染的危险因素 加强对症支持治疗 如及时 拨出导管 引流脓肿 协助排痰 治疗糖尿病 纠正粒 细胞减少 提高患者免疫力等 这些手段对感染治疗 具有重要作用 治疗期间需严密观察患者治疗反 应 及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反 应调整治疗方案 根据卫生部颁布的诊疗指南 一般对轻至中度 感染 单用敏感药物即可 如氨基糖苷类 喹诺酮类 磷霉素等 也可联合应用抗菌药物 如氨基糖苷类联 合环丙沙星 环丙沙星联合磷霉素等 无效患者可 以选用替加环素 多黏菌素 对重度与严重感染 需 要根据药物敏感性测定结果 选择敏感或相对敏感 抗菌药物联合用药 如替加环素联合多黏菌素 替加 环素联合磷霉素 替加环素联合氨基糖苷类 碳青霉 烯类联合氨基糖苷类 碳青霉烯类联合多黏菌素 喹 诺酮类联合碳青霉烯类 M IC 4 mg L 1 等 4 预防和控制 产 NDM 1细菌感染以难治性医院感染为主 良 好的医院感染控制对减少感染发生与传播具有十分 重要价值 医疗机构与医务人员需要高度重视细菌 耐药与院内感染控制工作 提高抗菌药物合理使用 水平 加强产 NDM 1细菌的监测工作 及早发现产 NDM 1细菌感染并及时加以控制 医务人员严格执 行手卫生规范 隔离疑似或确诊产 NDM 1细菌感染 或定植患者 预防耐药菌传播 16 参 考 文 献 1 KUMARASAMY KK TOLEMAN MA WALS H TR et al E mergence of a new antibiotic resistancemechanis m in India Pa kistan and theUK a molecular bio log ica land epidemio log i cal study J Lancet InfectD is 2010 10 9 597 602 2 BUSH K JACOBY GA U pdated functional classification of be ta lactamases J Anti microb Agents Chemother 2010 54 3 969 976 3 YONG D TOLMAN MA G I SKE CG et al Characterization of a new meta llo lactamase G ene blaNDM 1 and a novel erythro mycin esterase gene carried on a unique genetic structure in K lebsiella pneumoniae sequence type 14 from India J Antimi crob Agents Chemother 2009 53 12 5046 5054 4 CDC Detection ofEnterobacteriaceae isolates carryingmetallo lactamase U nited States 2010 J MMWR 2010 59 24 750 5 PO I REL L LAGRUTTA E TAYLOR P et al Emergence of metallo lactamaseNDM 1 producing multidrug resistantEsche richia coli in Australia J Anti m icrob AgentsChemother 2010 54 11 4914 4916 6 KUMARASAMY KK THI RUNARAYAN MA KR IS H I NAN P Coexistence of blaOXA 23 w ith blaNDM 1 and ar mA in clinical isolates ofAcinetobacter baumannii from India J J Anti microb Che mother 2010 65 10 2253 2254 7 Clinical Laboratory Standard Institute Perfor mance standards for anti microbial susceptibility testing 20th infor mational supple ment June 2010 update S CLSI30 15 M100 S20 U 8 CASTANHEI RA M SADER HS DESHPANDE LM et al An ti m icrobial activities of tigecycline and otherbroad spectrum anti m icrobia ls tested against serine carbapenemase and metallo lactamase producing Enterobacteriaceae report fromthe SEN TRY anti m icrobia l surveillance program J A ntimicrob Agents Che mother 2008 52 2 570 573 9 HIRSCH EB TAM VH Detection and treat ment options for K lebsiella pneu moniae carbapene mases KPCs an emerging cause ofmultidr ug resistant infection J J Anti microb Che moth er 2010 65 6 1119 1125 10 CARMELIY AKOVA M CORNAGLI A G et al Controlling the spread of carbapenemase producing G ram negatives thera peutic approach and infection control J Clin M icrobiol Infect 2010 16 2 102 111 11 卫生部 中医药管理局 总后勤部卫生部 产 NDM 1泛耐药 肠杆菌科细菌感染诊疗指南 R 2010 12 KELESIDIS T KARAGEORGOPOULOS DE KELESI DIS I et al T igecycline for the treatment ofmultidrug resistantEnterobac teriaceae a systematic review of the ev idence from m icrobio log i cal and clinical studies J J Anti microb Che mother 2008 62 5 895 904 下转第 229页 Chinese Journal ofN ew Drugs 2011 20 3 229 中国新药杂志 2011年第 20卷第 3期 8 BERL T W ILNER KD GARDNER M et al Phar macokinetics of fluconazole in renal failure J J Am Soc N ephrol 1995 6 2 242 247 9 ANDES D VAN OGTROP M Characterization and quantitation of the phar macodynam ics of fluconazo le in a neutropenic murine dissem inated candidiasis infection model J Anti m icrob Agents Che mother 1999 43 9 2116 2120 10 CLANCY CJ YU VL MORRISA J et al F luconazoleM I C and the fluconazo le dose M I C ratio correlate w ith therapeutic response among patientsw ith candidemia J Antimicrob AgentsChemoth er 2005 49 8 3171 3177 11 PA IMP TURPI N RS GAREY KW Association of fluconazole area under the concentration ti me curve M IC and dose M I C rati osw ith mortality in nonneutropenic patientsw ith candidem ia J J Anti microb Chemother 2007 51 1 35 39 12 TUCKER RM DENN I NG DW ARATHOON EG et al Itra conazole therapy for nonmeningeal coccidioidomycosis clinical and laboratory observations J J Am A cad Dermatol 1990 23 3 Pt 2 593 601 13 BEGG EJ BARCLAY ML K I RKPATR I CK CM The therapeu tic monitoring of anti microbial agents J Br J Clin Pharmacol 1999 47 1 23 30 14 GLAS MACHER A HAHN C LEUTNER C et al Breakthrough invasive fungal infections in neutropenic patients afterprophylaxis w ith itraconazole J M ycoses 1999 42 7 8 443 451 15 SUMMERS KK HARDI N TC GORE SJ et al Therapeutic drug monitoring of system ic antifungal therapy J J Anti m icrobl Che mother 1997 40 6 753 764 16 TR I F I LI O S M BENNETT CL YARNOLD PR et al Break through zygomycosis after voriconazole adm inistration among pa tients w ith hematolog ic malignancies who receive hematopoietic stem cell transplants or intensive chemotherapy J Bone Mar row T ransplant 2007 39 7 425 429 17 ARNOLD TM DOTSON E SAROSIGA et al T raditional and Emerg ing AntifungalTherapies J ProcAm Thorac Soc 2010 7 3 222 228 18 DENNI NG DW R I BAUD P M ILP I ED N et al Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillo sis J Clin InfectD is 2002 35 10 1273 1275 19 PASCUAL A CALANDRA T BOLAY S et al Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasivemycoses i m proves efficacy and safety outcomes J Clin Infect Dis 2008 46 2 201 211 20 TRIFILI O S PENNICK G PI J et al Monitoring plas ma vori conazole levelsmay be necessary to avoid subtherapeutic levels in hematopoietic stem cell transplant recipients J Cancer 2007 109 8 1532 1535 21 LUTSAR I HODGESMR TOMASZE W SK IK et al Safety of voriconazo le and dose individualization J Clin Infect D is 2003 36 8 1087 1088 22 EZZET F WEXLER D COURTNEY R et al O ral bioava il ability of posaconazole in fasted healthy subjects comparison be tween three reg i mens and basis for clinical dosage recommenda tions J Clin Pharmacokinet 2005 44 2 211 220 23 GUBBI NS PO KR I SHNA G SANSONE A et al Phar macoki netics and safety of oral posaconazole in neutropenic stem cell transplant recipients J Antimicrob Agents Che mother 2006 50 6 1993 1999 24 ULLMANN A J CORNELY OA BURCHARDT A et al Phar macoki