制药水系统验证2.doc

制药用水系统验证在容许的界限以内。这些仪器包括像工艺用水系统中常用的电导仪或电阻仪、有机碳总量(TOC)监视器、温度记录仪和温度控制器、紫外线强度仪和压力表。应该规定校验程序和校准频率、准确性和精度的界限，当发现仪器超过这些界限时应及时更换或校正。一个由计量局跟踪的试验仪器和仪表的清单应成为文件的一部分，要建立规定校验记录档案。注意从设备的制造厂获得全部必须的文件，以便能够预先建立维修保养程序和设备使用培训材料，这就包括安装图、维修和操作手册、备件表等，并为恰当的保养设备培训维修人员。c工艺用水系统的安装确认(1Q)应该包括以下资料或参考相应的工程文件，见下表。安装确认文件项目内容系统详细描述PC/PC/DOS文件辅助标准检查系统设计检查手册设备安装检查文件焊接检查清洁和钝化参考材料清单设备和校准清单工程图表实用程序连接评估压力测试评估操作、维护和预防的维护程序零部件清单管道安装和倾斜证实水系统设备与管道的运行确认 新水处理系统准备运行和每个部分已恰当地完成操作确认，OQ方案规定的有明确的范围，每个单位的责任是OQ活动的关键。系统充满水后，泄漏点修理和已损坏的阀门和密封的更换；水泵检验，确认其制造和运行符合规格说明书；热交换器和蒸馏水器在最大负荷和最小负荷范围内的关键操作参数的测试；验证阀门和控制器的操作适应性；贮水罐和系统配管部件灭菌；离子交换树脂再生；检验超过设计规定的流速；书写运行、关闭和灭菌过程的标准操作程序（SOPs）。在OQ方案中要描述试验过程和可接受的标准，为了显示试验结果的重现性，每个试验要重复几次。(2)制药用水系统的工艺验证；验证试验的第一阶段(初始验证) 在试验的第一阶段每个主要系统组件将被验证，这个验证阶段的目的是建立合适的操作范围，为清洗、卫生处理的程序和频率提供数据。这个验证阶段将通过46个月或更长的时间，对系统中为数众多的取样点密集的取样来完成。要对这些样品进行化学分析和微生物评价。使用点取样，试样的实际数量：纯水应该不少于100个，注射用水（WFI）不少于250个（美国标准）。这个阶段试验应该在每一步都经过处理并投入使用后进行。美国FDA有关高纯度水系统的检验指导要求，进行24周的全日试验。制定试验计划时要考虑系统认证，维护过程，水是咋样取出使用的，及其化学和微生物方面参数的变化。化学试验对每个步骤都是不同的，而每个部件间的微生物试验对决定微生物含量和部件承受微生物污染的能力是很重要的。考虑到将来可能遇到的操作情况，水处理系统必须对满负荷运行状态进行验证。在“强化”的试验条件下收集化学和微生物方面数据以验证运行程序中水处理装置后部的管线。验证试验的第二阶段(同步验证) 第二阶段是第一阶段的继续，但是取样频率减少。第二阶段仅仅在第一阶段验证计划规定的要求已满足后开始，一个典型的第二阶段取样表应包括评价进入水处理贮罐和环形配水管网上的各个用水点。每天从系统中取水样，并对其化学和微生物方面数据进行全面分析。在整个验证过程中，与关键操作参数有关内容，或观察中数据出现不良趋势时，要增加取样位置的数量和取样量，以帮助分析人员确定其趋势。验证试验的第三阶段(考察延长期) 当参加水系统验证的责任人员对数据感到满意和对系统的可靠性有信心时，即使第二阶段试验没有完成，也可将系统移交生产，进入第三阶段的验证。第三阶段验证的目的是证实在延长一段时间操作下(通常是1年)，系统能生产和运送合乎要求的水，除了进水的季节变化。试验位置、频率和测试要求都是以安装程序为基础的。对于注射用水系统，美国FDA指导建议，最少应进行一个使用点的全日试验到所有点的周试验。在这个阶段末(也就是试验1年后)，验证就完成了。无论如何，只要系统的测试性能令验证计划小组的全体人员满意，可以考虑系统投人生产使用。但不管系统什么时候投人生产使用，必须确定水质报警界限和控制标准。全部必要的标准操作程序应该是书面的，并且所有的操作和维修人员必须经过培训。设备的安装和操作确认报告和系统的验证报告也必须是书面的、经过有关部门评价和批准。在报告被批准以前，验证计划不能认为已完成。44编写验证总结报告验证报告是在系统内设备安装结束、运行确认和工艺验证完成后的书面报告验证报告应该垒包含全部相关独立的文件，报告是今后的上级药政管理部门(或FDA)检查的依据，和以后系统改造计划的参考文件。(1)验证过程的描述报告开始部分是一个简单的摘要，介绍主要内容。(2)验证项目、结果和讨论报告的第二部分是验证实验的项目、结果和讨论内容，在验证报告中应包括验证过程中所有项目以及全部实验发现、结论和建议的详尽说明。在方案中出现的主题应予介绍，方案中的偏差要充分说明、证明其合法性，并由一个有能力的人来裁决偏差对验证计划的影响。必要时有参考用的数据表格及附件。(3)验证结论 报告的第三部分是通过验证实验得出的结论和注意事项，包括关于水处理系统的状态的验证陈述和一些方面的注意事项，或系统的某个部分可能必须的附加的验证计划。(4)附录报告的最后部分必须包含所有公式、图纸、手册、表格、仪器的校验报告书和全部方案附件的副本。报告应有参加水处理系统验证的每个单位的代表的签名和日期。 45验证确认后的监控和变更控制验证确认之后的监控和变更控制是个标准的系统，提供操作、工程、验证、安全和质量保证的建议或可能影响关键系统、部件或参数的实际变更。变更控制的总体目标是：评估变化的潜在影响；决定要求的行为(如测试、文件变化；使用环境)；提供系统变化、测试和同意的检测途径。在设计和建造过程中，变更控制应该以文件形式存在，以保证当关键作用部分变更时，可以通过文件或图表的变更获知。在使用和验证过程中，变更控制可以通过减少不必要的签名使之更为有效，同时确保变更可以准确地检查、同意、试验和记录。在系统投入使用后，在不规则的管理程序下，考虑到变更频率的升高或支持变更的试验数，微小的变更也可以检测到。这和所有的变更一样，应该通过系统潜在的质量保证和验证来评估。要扩大消毒处理间隔来提供合适的反馈，以估计变更时所需的详细计划。(1)定期抽样和测试工艺用水系统的验证可按照FDA的推荐方案进行，即定期的抽样测试分三个阶段进行。在第一、二阶段，每天取样，在每个预处理点和分配回路中进行24周。第三阶段包括汇集整个一年常规控制计划所得的数据。因此，需要拟定一个采样计划，这个计划应足以证明工艺用水系统是按照指定的标准操作程序(SOPs)在进行。针对图，纯化水系统验证的取样点和水质规格如下，并参见下表：纯水系统取样点与水质规格一览表测定内容及规格采样点位置abcdefghijk32的总需氧量CFU/ml无痕量100ml100100501005010050100501005010050100501001020总大肠杆菌无痕量100ml粪便大肠杆菌大肠杆菌无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml铜绿假单细胞无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml表中a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k表示纯水制备系统中的取样点；在规格中的两个值，第一个是报警限、第二个是作用限，全表同。纯水水质的常规检查表项目1给水进口4脱钙水罐进口7反渗透出口11纯水罐口外观透明透明颜色无色无色气味无味无味总氯TOC硝酸盐硬度电导率氨氯化物乳光标准铬氧化物质源水入口处，除测定电导率外，还测定盐浓度。因为它是第一个采样点，必须知道供给系统的水质量，而且常规计划中至少应1年1次。参照1997年版欧洲药典，1998年版英国药典的办法2.2.1。纯化水制备系统中取样点(总计11点) a.水处理系统的源水入口； b源水贮罐出口； c.活性炭过滤器人口； d软化器入口； e.保安过滤器出口； f一级反渗透装置进口； g二级反渗透出口； h纯化水贮进口； i纯化水贮罐出口； j紫外线装置进口； k紫外线装置出口。注射用水系统取样点(总计13个控制点加n用水点)如下表所示。验证取样计划见下下表。注射用水系统取样点与水质规格一览表测定内容及规格采样点位置abcdefghijklmn32的总需氧量CFU/ml102010201020100100501005010050100501005010050100501001020铜绿假单细胞无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml大肠杆菌无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无菌检查热原在规格中的两个值，第一个是报警限、第二个是作用限，全表同。a蒸馏水机料水贮罐进口；b蒸馏水机进水口；c.纯蒸汽发生器进水口；d纯蒸汽发生器出汽口；e蒸馏水机出水口；f注射用水贮罐进水；g注射用水贮罐出水；h泵出口；i冷却器出口；j加热器出口；k纯蒸汽支管取样口；l注射用水贮罐排水口；m泵排水口；n注射用水使用点。验证取样计划表每周采样标准系统的点总点数星期一星期二星期三星期四星期五总样纯化水系统11111111注射用水系统13个控制点-13+ nn个控制点-(2)水样的测试程序及其说明以下是一个纯化水系统水样的测试程序及其说明，供参考。目的 明确纯化水系统的监测规则。范围 适用于纯化水的取样及检验要求。取样频率 制水机房、生产车间的生产用水点、设备用具清洗用水点其他使用点每周一次。取样设备a微生物检查用250mL灭菌瓶、螺旋盖，灭菌备用。b化学检查用500mL干净的螺口瓶。c消毒剂75乙醇(手按式喷瓶)。d其他记号笔一支，手套一副。标记或贴签取样前，将瓶子作上标记成败上标签，标明日期和取样点名称。取样步骤a洗手并消毒；将取样点阀门消毒；b打开阀门，放水3.5min；c测水温并将温度记录在此批检验记录上；d用250mL灭菌瓶至少取200mL微生物检验用水；e用纯化水淋洗检验用取样瓶和瓶塞3次，每取样点取两瓶，共约1000mL；f微生物检验应在取样后的lh内进行，否则将样品冷藏并在4h内进行检验。检验 方法按中国药典2000年版规定进行。限度 应符合企业的内控纯化水质量标准指标的规定。采取措施限度 连续两次结果超过接近限度时，应停止纯化水用于生产并采取纠正性措施，直至重复检验时的结果符合标准。纠正性措施实例 在生产前将纯化水机系统进行灭菌。对使用了污染水所涉及的产品作增补性微生物检查，以此为依据考虑污染成品的可能性和程度。记录 所有样品标记、取样日期、检验结果均应记录，所有结果记录都必须由检验员签名和注明日期并交质量控制室主任签名，交质量保证室主任审核、评价，发出报告及归档。相应的记录保存四年。(3)变更的控制工艺用水系统出现变更时，需要对变更的内容进行控制，变更控制可以提供工艺用水系统操作、工程、验证、安全和质量保证的合理建议，而且可能会影响到系统中关键的部件或控制参数发生变化。尽管在工艺用水系统生产周期内，不同阶段控制目标是相同的，在不同阶段使用相同的系统控制变更可能很困难。而且，变更控制的方法在不同的阶段通常都有所变化，在特定阶段需要适应变更控制的目的。工艺用水系统投入使用后，在不规则的管理程序下，考虑到频率的升高或支持变更的试验数数据，微小的变更也可以检测到。这个决定和所有的变更一样，应该通过系统的质量保证体系和验证试验来评估。46工艺用水系统的再验证工艺用水系统运转是通过建立操作、维护和测试的程序来进行持续管理的。合适的间歇性的检查对化学和微生物方面数据的统计分析可确定趋势，估计取样试验位置和取样频率，评估微生物敏感度和警戒水平。另外，间歇性测定提供用于检查水系统的有用信息。在具有合适的评价和系统反馈的条件下，不应该要求再验证。然而，当制定了系统扩展的变更，涉及到关键的控制设施、操作参数、规格或接受原时，就应该进行再验证。47工艺用水系统验证的注意事项(1)工艺用水系统设计确认时，应要求系统的设计标准超过具体制药工艺提出的水质规格要求。以便使系统能处理远低于普通城市供水公司或水井的最低质量的源水，并使水处理系统有一个较长的平均寿命周期，而且水质规格比预期的标准更严格、可靠。(2)当决定建造工艺用水系统的工程公司时，应该非常认真地确定具有安装所需类型工艺用水系统的经验的工程公司。通常可通过访问拟选的工程公司已经完成相似的安装工程，并与拥有被访问工艺用水系统工厂的维修管理人员，认真交换对该工程公司和工艺用水系统的体会，最终确定工程公司是否具有按要求的工程进度表完成待建工艺用水系统的必要资格；(3)在工艺用水系统的验证过程中，应十分留心水处理系统中软管、仪表、热交换器和其他循环管道中配管份属设备联系较弱的地方。如果对工艺用水系统灭菌和干燥后的排水不当，管道具有不流动水的死角，会使微生物增加并污染工艺水。必要时，为了避免工艺用水在输送过程中被污染，在使用前，这些附加件都必须彻底处理干净、灭菌和恰当地贮存。(4)应该训练维修和操作人员正确地做维修和操作工作，并且这些人员应有熟练程度的相关证明。否则如允许训练不当的人员操作或从系统中取水样时，有可能造成故障，并且可能产生使系统不定期关闭的结果，在极端情况下，还会造成药品污染报废。5 工艺用水系统验证文件参考实例在前述制药用水系统的各个方面介绍的基础上，根据笔者多年的实践，结合近年来药品GMP认证过程中的要求和发展，通过三个工艺用水系统验证报告的实例，对工艺用水系统验证作较为全面的介绍。工艺用水系统验证的实例分别是纯化水系统、注射用水系统和洁净管道系统。在实例中，采用的报告格式尽量考虑实际验证中的格式，尽量具有可操作性。51纯化水系统验证报告实例本例采用的纯化水系统的工艺流程为：源水(国标饮用水)源水贮罐源水泵砂滤器活性炭过滤器软化器精密过滤器高压水泵一级反渗透装置中间泵混床微孔过滤器纯化水贮罐卫生泵紫外线杀菌装置配水环路本纯化水验证报告根据上述流程验证撰写。(1)验证方案批准(下表)方案起草签 名日 期方案审核签名日期方案批准签名日期(2)验证小组人员名单(见下表)验证小组人员名单组 长姓 名职务/职称部 门成 员姓 名职务/职称部 门(3)验证方案介绍待验证纯化水系统使用符合国家饮用水标准的自来水通过砂滤器、活性炭过滤器、软化器、精密过滤器、反渗透装置+离子交换混合床等纯化工艺，再经紫外线消毒处理制取得到纯化水。该纯化水主要作为非无菌制剂生产的工艺用水、设备的清洗用水和质量检验用水、同时还作为注射用水的原料水。纯化水系统具有的特征a整套系统设备配置先进，所用材质、设计、制造均符合GMP要求。b贮罐采用316L不锈钢制作，纯化水泵的材质也为316L不锈钢。c本系统设有自动控制系统，可保证系统稳定地运行。d本系统的控制系统采用PLC可编程控制器控制，所有制水流程中的流量、压力、电导率等都可进行在线监测。主要技术参数 a系统纯化水产量：th b一级纯水电导率：150uScmc混合床出水电导率：05uScm系统验证目的a.检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造均符合具体工艺生产用水和GMP要求；b检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求；c检查该系统设备的文件资料齐全，且符合GMP要求；d检查并确认设备的安装符合生产工艺要求，公用工程系统配套齐全，且符合设计要求；e.确认该系统设备的各种仪器仪表经过校正且合格；f确认该系统的各种控制功能符合设计要求；g确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定运行，且能达到设计标准，确认系统生产的水质能达到设定的质量标准，为设备维修、改造和再验证提供数据资料；h纯化水系统设备工艺管道流程图确认；i纯化水系统设备平面布局图安装确认。系统文件资料验证材料中下表所列文件资料应齐全，并且文件的管理应符合GMP要求。纯化水系统文件资料表文件资料存放地点调研报告采购定单设备到货验收记录系统设备的合格证书管路材料质量认证书工艺流程图设备平面布置图系统控制原理图设备安装、调试记录SOPs(4)纯化水系统的安装确认主要设备安装确认a检查系统中所有设备使用的材料和制造方式应符合GMP规定要求，如下表所示：设备使用材料表部 件设计规定材质实际安装材质源水箱混床交换柱砂滤软水器一级纯水箱反渗透（RO）膜反渗透（RO）膜壳精密过滤器二级纯水箱紫外线杀菌器源水泵一级纯水泵二级纯水泵纯水输送管路使用点阀门b.检查并确认所有单体设备无外观缺陷和损坏；c.