抗血小板药物临床应用现状及展望

抗血小板药物临床应用现状及展望 2004 年世界卫生组织（ WHO）公布的全球死因排序中，缺血性心脏病和缺血性脑卒中居前两位，动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓形成是心脑血管事件发生的直接原因，而血栓性疾病已成为人类健康的第一杀手，抗血小板治疗是预防血栓性疾病的主要手段之一，合理应用抗血小板药物的成为研究热点，本文试从其临床应用现状及展望等方面加以阐述。 1 血小板激活与血栓形成 作为外周血的三种有形成分之一，血小板的基本生理功能包括黏附、变形、聚集、释放和分泌颗粒内容物（如 ADP， 5-HT）等。静息状 态的血小板转变为生理功能的状态即为血小板的激活。血小板激活后能提供磷脂表面，加速血液凝固，最终纤维蛋白包绕血小板聚集体形成血栓。 1. 1 血小板黏附 血管内膜内皮细胞损伤暴露了内皮下的胶原纤维，血小板膜表面的糖蛋白受体（ GP b- - ）通过与已黏附在胶原纤维表面上的 vWF 结合从而黏附在受损内皮表面。此外，血小板也可直接通过胶原受体与胶原纤维结合。 1.2 血小板激活、释放 在来自红细胞的 ADP 和已形成的起始凝血酶诱导下，黏附后的血小板被激活，释放 颗粒和 颗粒（致密颗粒），其中 颗粒 又可释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白、凝血因子 V（ FV）、 vWF、血小板 2球蛋白（ 2TG）、血小板衍生生长因（ PDGF）、血小板第 4 因子（ PF4）和转化生长因子等活性物质， 颗粒可释放 ADP、 ATP、血栓烷 A2 （ TX A2）、Ca2+、组胺、 5-HT 及肾上腺素等活性物质。 1.3 血小板聚集 在 ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等诱导下，血小板膜糖蛋白 GP b/ a 受体形成，血小板之间通过 GP b/ a 受体与纤维蛋白原相互连接，形成可逆性的血小板聚集体。 1.4 血栓形成 血小板的膜 磷脂（ PF3）提供凝血反应表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（ F a）的形成，后者可进一步使血小板聚集，变为不可逆性血小板聚集体，在整个血小板聚集体中，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而使血小板紧紧交织在一起，逐渐形成血栓。 2 临床常见抗血小板药物及应用现状 抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。各种出血性疾病，如血友病、血小板无力症、血小板减少性紫癜以及尿毒症、严重肝、肾功能损害、溃疡病及存在活动性出血等为其主要的 禁忌证。常根据其作用机制将其分为： 抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括环氧酶抑制剂 , 磷酸二脂酶抑制剂， TXA2 合成酶抑制剂， TP（ TX A2/ PGH2）受体拮抗剂等； 阻碍 ADP 介导血小板活化的药物； 血小板膜 GP b/ a 受体拮抗剂； 其他种类。 2.1 环氧化酶抑制剂 2.1.1 阿司匹林 (A.S.A) 阿司匹林是目前唯一有大量循证医学证据，可应用于一级和二级预防领域的抗血小板药物，是抗血小板治疗的基石，对于稳定型和不稳定型心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中均有较好的效果。阿司匹林是 COX-I 的相对选择性抑制剂， COX-I 能将花生四烯酸转化为前列腺素 H2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素 A2，前者是血小板抑制剂和血管扩张剂，而后者能促进血小板凝集并收缩血管。阿司匹林抑制 TXA2合成，对血小板产生不可逆抑制，作用可持续 10 天。 阿司匹林服用后 30 40 分钟即可出现血浆峰值，服药 1 小时出现抑制血小板聚集作用，肠溶片血浆峰值于服药后 3 4 小时出现，若为达到速效用肠溶片时，应嚼碎服用，其量效没有依赖关系， 30 mg 的阿司匹林即可抑制血小板聚集， 2 3 倍剂量可以充 分抑制血小板聚集，作为预防用药目前主张剂量以 75 150 mg/d 为宜，更高的剂量也不能出现更强的抑制作用。对于非介入治疗的 ACS 患者，具体用法为首剂 300mg，连续服用 3 5 天后，改为75 150mg/d 维持；接受 PCI 的 ACS 患者推荐服用 300mg/d，连续服用 1 个月， 1 个月后可继服 300mg/d，亦可酌情减至 75 150mg/d 维持治疗；冠状动脉旁路移植 (CABG)术前建议不必停用阿司匹林，且术后 24 小时开始 75 150mg/d 口服长期维持。阿司匹林可引起胃出血，肠溶片是否可减少胃出血的发生，尚无 充分的依据。主要不良反应与其胃肠毒性与剂量有关，因此，为减低出血危险应使用低而有效的剂量。 阿司匹林作为临床预防血栓性疾病的一线用药，在长期的随访中发现，应用阿司匹林治疗的动脉血栓患者仍有 10% 20%反复发生血管事件，相当一部分患者 (最高达到 45%)服用阿司匹林不能充分抑制血小板功能，出现阿司匹林抵抗（ aspirin resistance， AR），可能与药物剂量不足、环氧合酶 (COX)-1 多态性、 COX-2 抑制不足和 GP b/ a 受体多态性等有关。 2.2 血小板 ADP 受体拮抗剂 血小板 ADP 受体拮抗剂是一类与血小板的 ADP 受体特异性结合从而抑制血栓形成的一类药物。该类药物选择性的作用于血小板的 ADP 受体（ P2Y1 和 P2Y12 受体），抑制血小板膜 ADP 受体的表达、结合及其活性，从而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目前应用于临床药物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等。 2.2.1 噻氯匹定 (ticlopidine) 即抵克力得，最早的噻吩吡啶类 ADP 受体拮抗剂，因其主要不良反应可有高胆固醇血症、粒细胞减少、再生障碍性贫血和血栓性血小板减少性紫癜，已逐渐被氯吡格雷所取代 。 2.2.2 氯吡格雷 (clopidogrel) 主要通过抑制血小板膜 ADP 受体 P2Y12 的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜 GPIIb/IIIa 之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内 cAMP（环磷酸腺苷）水平，从而抑制血小板的功能，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。氯吡格雷需在肝脏内转变成活性代谢产物形式引起 P2Y12 不可逆的改变，逐渐产生抗血小板作用。健康人服 50 100mg氯吡格雷后第 2 天产生 25% 30% 抑制率，第 4 7 天达到 50% 60% 抑 制率。半衰期 6 小时，肝功能不良者药效减低。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异者一般先采用 300mg 负荷剂量，然后每日 75 mg，至少 1 个月，可持续 9 个月。接受 PCI 术且拟行支架植入术的 ACS 患者，术前至少于 6 小时前在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷 300mg 顿服 (如小于 6 小时则应使 600mg 负荷量 )，术后长期服用75mg/d，植入裸金属支架者至少 1 个月，药物洗脱支架适当延长（雷帕霉素 3 个月 ,紫杉醇6 个月），非出血高危者可持续 12 个月。此外 ,拟行 CABG 者至少提前 5 天停用氯吡格雷 (最好提前 7 天 )。主要不良反应很少，偶可出现皮疹、严重腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。 随着氯吡格雷在临床中的广泛应用，氯吡格雷抵抗也日益受到重视，氯吡格雷抵抗是在5 20mol/L ADP诱导下，氯吡格雷给药后的血小板聚集与基线时相比增长幅度 10%。目前研究认为，氯吡格雷发生率约 5% 35%。氯吡格雷抵抗与细胞色素 P4503A 代谢活性、ADP 受体多态性和受体后信号传导通路差异有关。目前 ,可通过增加药物负荷和维持剂量 ,以及改用其他抗血小板药物来应对氯吡格雷抵抗。 2.2.3 普拉格雷（ Prasugrel） 普拉格雷（ prasugrel）是第三代 ADP 受体拮抗剂，在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，故疗效优于氯吡格雷，但出血风险亦有所增加。此外，氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置人术的患者，在我国尚未上市，在美国的商品名为 Efient。多项临床试验显示首剂给予 60 mg 负荷 剂量，随后每天给予 10 mg 维持剂量的普拉格雷可比首剂给予 300 mg负荷剂量，随后每天给予 75 mg 维持剂量的氯吡格雷产生更快、更强、更持久的血小板聚集抑制作用。 2007 年新英格兰医学杂志上发表了关于普拉格雷与氯吡格雷（波立维， Plavix）的临床对照试验 1，其结果表明普拉格雷与氯吡格雷相比，前者更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。总体来看，普拉格雷不仅显著减少早期支架内血栓（支架置入 30 天内），同时减少晚期支架内血栓（支架置入 30 天后）。对于金属裸支架，普拉格雷较氯 吡格雷的支架内血栓风险明显下降，对于药物支架来说，普拉格雷仍优于氯吡格雷。 2.3 血小板膜 GP b/ a 受体拮抗剂 GP b/ a 与纤维蛋白原的结合是血小板聚集共同的终末途径 , 因而血小板膜 GP b/ a受体拮抗剂可有效地预防血小板介导的血栓形成。此类药物有单克隆抗体和合成制剂两大类，前者为阿昔单抗，后者包括替罗非班和埃替巴肽，因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉给药。 2.3.1 阿昔单抗（ Abciximab） 阿昔单抗是第一个用于人体的单克隆抗体，它是抗血小板膜糖蛋白 b/ a 单克隆抗体7E3 的 Fab 片段，与人源化的 FC 段结合。每个血小板表面存在大约 80 000GP b/ a 受体。阿昔单抗可以优先识别活性状态的受体，并与其结合，从而阻止纤维蛋白原与 GP b/ a 受体结合。常以 0.25 mg/kg 静脉推注，并继续以 10g/min 速度滴注，抑制血小板聚集作用可维持 12 小时。该药可引起严重出血和血小板减少。 2.3.2 替罗非班（ Tirofiban）、埃替巴肽（ Eptifibatide） 可用于不稳定型心绞痛、非 Q 波型心肌梗死、冠脉介入治疗前。通过与血小 板膜上 GP b/ a 受体结合 ,占据了其上的结合位点 ,使血小板 GP b/ a 受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。替罗非班（欣维宁） 4 小时内按每分钟静脉输注 0.15g/kg，可产生 97% 的 ADP 引起的血小板聚集的抑制，血浆半衰期 1.6 小时，停药后 1.5 小时血小板聚集恢复正常；国内目前批准使用的仅有国产替罗非班 (欣维宁 )，具体用法为 10g/kg静脉推注 ,继以 0. 15g/(kgmin)静脉滴注 24 36小时；埃替巴肽静脉输注 90g/kg，之后 1g/(kgmin) 4 小时，可使 ADP 引 起的血小板聚集由静注前的 80%降到静注后的 15%。该类药物与糖蛋白 b/ a 结合后可形成新抗原，可发生血小板减少，肾功能衰竭者慎用。 2.4 磷酸二酯酶抑制剂 2.4.1 西地他洛（ cilostazol） 西洛他唑是磷酸二酯酶 （ PDE ）抑制剂，可抑制 PDE 活性和阻碍环磷酸腺苷 (cAMP)降解及转化，具有抗血小板、保护内皮细胞、促进血管增生等药理学作用，可预防动脉粥样硬化和血栓形成及血管阻塞，同时还可抑制经由腺苷 A1 受体介导的强心作用。大规模临床试验显示，服用 100mg 每日 1 2 次， 有效率达 76% 88%。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象，这可能和西洛他唑的扩张血管作用有关，大多为一过性的。 2.4.2 双嘧达莫（ dipyridamole， DPM） 即潘生丁（ Persantin），双嘧达莫进行脑卒中预防 ,可降低脑卒中发作和病死率。双嘧达莫可抑制血小板的磷酸二酯酶， cAMP 降解减少 ,使 cAMP 水平升高；它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。另外 ,双嘧达莫还可刺激 PGI2的合成，并抑制其降解。 2.5 其他抗血小板药物 盐酸沙格雷酯（ sarpogrelate hydrochloride）用以治疗慢性周围动脉闭塞症。该药是血小板5-HT2A 受体抑制剂。口服 100mg 每日 3 次，抗血小板作用有效率达 71.4% 93.2%，也可明显减少心绞痛发作次数。主要不良反应有恶心、呕吐、腹泻、皮疹和胃肠反应，无需特殊处理。 塞米非班（ xemilofiban）血小板膜 GP b/ a受体拮抗剂口服制剂包括 xemilofiban， orbofiban，sibrafiban， lotrofiban 等 4 种。大量研究结果 显示，它们不比阿司匹林更有效，而价格昂贵，对其研发暂时中止。 拉米非班（ lamifiban）拉米非班通过抑制凝血因子 I 和血小板相结合而发挥抗血小板聚集作用，具有作用显著、起效快、不良反应小等作用，可在不稳定型心绞痛、非 Q 波型心肌梗死等的治疗中发挥重要作用。 水蛭素（ hirudin）水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑制剂。水蛭素与凝血酶活性中心的可识别位点牢固结合，甚至在活性中心外的广泛区域，二者都有紧密接触，形成高度稳定的非共价结合复合体，可抑制凝血酶产生的血小板聚集和分泌作用，从而削弱凝血酶 对纤维蛋白原和交联蛋白形成的血小板聚集物的稳定作用，使其易于溶解。 帕米格雷（ pamicogrel）该药几乎无抗炎活性和胃肠道刺激 ,在光化诱导的豚鼠冠脉血栓模型中 ,它的活性分别是阿司匹林和噻氯匹定的 300 倍和 1000 倍 ,并能抑制 LTB4 的生成 ,疗效引入注目。 呋格雷酸（ fugerelatesodium）该药抑制 TXA2 合成酶的 IC50 为 1. 5108mol/ L，对凝血时间、血压、心率无影响 ,并能抑制血液循环中肿瘤对血管内膜的黏附。 达美格雷（ dazmegrel）该药是 TXA2合成酶抑制 药，能选择性地抑制血小板 TXA2合成酶，减少 TXA2的生成，并且，由于底物 PGG2和 PGH2相对增多，也促进了内皮细胞合成 PGI2在理论上这是一类比较理想的抗血小板药，但其仅能改善稳定型心绞痛的症状，而对不稳定型心绞痛和血管痉挛性心绞痛无效，这可能与 TSI 抑制 TXA2合成酶使底物 PGH2在血小板中的累积有关，因为 PGH2也能与 TXA2/PGH2 受体结合激活血小板。 苯磺唑酮（ sultinpyrazone， SPZ）又称苯磺保泰松、亚磺吡拉宗，是保泰松的吡唑类衍生物，可竞争性抑制血小板 COX-1，具有 阻止血小板黏附和聚集，延长血小板存活时间作用。单次口服 0.2g，每日 3 4 次。少数人有胃肠道刺激症状和造血功能抑制，与进食同时服药可减轻胃