柴胡皂苷抗肿瘤综述.doc

柴胡皂苷抗肿瘤综述刘美玲（盐城卫生职业技术学院，08药学班，200821051，江苏省，盐城市，邮编：224300）摘要：柴胡的主要活性成分是柴胡皂苷（saikosaponin, SS），根据化学结构不同分为SSa、SSb、SSc、SSd、SSm、SSn、SSp和SSt等数种，一般认为SSa和SSd为其有效活性成分，而尤以SSd的药理活性最强。已有大量文献报道了有关SSd抗肿瘤作用的研究成果，本文就其研究近况作一综述。关键词 柴胡皂苷; 抗肿瘤药（中药）; 作用机制; 综述正文：1 免疫调节作用 早期的研究报道，从狭叶柴胡中提取的生物活性成分SS具有免疫调节作用。随后，越来越多的证据表明，SS可诱发巨噬细胞聚集、增加巨噬细胞的任意游走、激活吞噬，并且可以通过刺激淋巴细胞和淋巴细胞参与机体的免疫调节，增强机体非特异性和特异性的免疫反应。近年来的研究发现，SSd在体液和细胞免疫反应的每一阶段均可调节巨噬细胞和淋巴细胞的功能，且部分是通过激活巨噬细胞某些功能来活跃体内免疫淋巴细胞的功能而发挥免疫调节的作用。Kumazawa等1研究发现，腹膜注射绿脓杆菌引起感染的小鼠，在感染前1天给予SSa和SSd，可明显提高小鼠的非特异性抵抗力，SSd的代谢产物柴胡皂苷元d也有提高非特异性免疫力的作用。参与这一作用的效应细胞可能是巨噬细胞，因为巨噬细胞是这一过程中腹膜内最早出现的细胞，且腹膜内巨噬细胞的胞内杀菌活性明显提高。 SSd本身没有促有丝分裂作用，但它可降低脾细胞对T细胞有丝分裂原的增殖反应、增加脾细胞对B细胞有丝分裂原的增殖反应、提高体外绵羊红细胞免疫后抗体IgM溶血空斑试验数量，以及增加小鼠脾细胞在免疫前后对T或B细胞促有丝分裂素的增殖反应2。SSd还可显著提高绵羊红细胞免疫后小鼠巨噬细胞的扩展能力和酸性磷酸酶的活性，由乙酰肉豆蔻佛波酯（phorbol 12-myristate 13-acetate, PMA）刺激产生的化学发光作用和细胞产生的白细胞介素1（interleukin-1, IL-1）呈剂量依赖性增长，表明SSd可活跃体内免疫淋巴细胞功能而发挥免疫调节的作用3。SSd还可促进白细胞介素2（interleukin-2, IL-2）的产生和IL-2受体的表达，加速c-fos基因的转录，但不影响细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化。由此推测，SSd有其独特的免疫调节行为，对T细胞抗原受体与T细胞表面分化抗原CD3复合体介导蛋白酪氨酸酶激活后、c-fos基因转录时或转录前胞内信号转导阶段以及IL-2生成的晚期阶段均有直接影响4。但也有实验表明，柴胡煎剂和SS对动物胸腺有抑制作用，可降低机体免疫功能。2 抑制肿瘤细胞的分裂与生长 SS具有抑制肿瘤细胞的分裂与生长及促使癌细胞停止于细胞分裂静止期的作用。柴胡可抑制人肝癌细胞生长，对抗人肝细胞癌5。小柴胡汤水溶液能抑制肝癌KIM-1细胞和胆管上皮细胞癌KMC-1细胞的增殖，对正常人外周血淋巴细胞及小鼠正常的肝细胞则没有影响6。柴胡水提取物对体外培养的人肝癌SMMC-7721细胞及小鼠移植性S180实体瘤作用的实验发现，人肝癌SMMC-7721细胞经不同浓度柴胡提取物处理不同时间后，实验组较对照组细胞的有丝分裂指数、细胞增殖及线粒体活性均明显下调，小鼠移植性S180实体瘤受到明显的抑制7。近期研究发现，柴胡对白血病也有一定的防治作用。不同浓度的SSd对HL60细胞增殖的抑制作用呈时间-剂量依赖关系；对白血病K562细胞株也有类似效应8,9。3 诱导细胞凋亡 一些学者对SS诱导肿瘤细胞凋亡的机制作了初步探索，认为其机制主要包括以下几个方面：（1）影响细胞增殖，诱导凋亡。SSd对引起细胞凋亡的受体Fas和Fas配体的表达均有明显的促进作用，可引起G1期细胞的堆积10,11。SSb2可抑制黑色素瘤B16细胞株的增殖，诱导凋亡是由G1期细胞的堆积所引起的12。（2）通过影响基因调控细胞凋亡。SS可通过多环节、多位点途径调节基因，继而调控细胞的凋亡。SSa具有抗人肺癌细胞系MDA-MB-231和MCF-7生存与增殖的作用，呈剂量依赖关系。其中MDA-MB-231细胞的凋亡不依赖p53/p21通路激活途径，而是伴随Bax/bcl-2和c-myc的增长和caspase-3的激活；相反，MCF-7细胞的凋亡则须依赖p53/p21途径，同时伴有c-myc蛋白的增高13。SSd诱导的人CEM淋巴细胞凋亡，部分是由于提高c-myc和p53 mRNA的水平及降低bcl-2 mRNA的水平所致14。SSd还可上调HL60细胞糖皮质激素受体mRNA的表达并诱导细胞凋亡15。（3）其他途径。SS对人HepG2肝癌细胞的细胞毒作用是由于激活了胱门冬蛋白酶-3和7，引起多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose-polymerase, PARP）的分裂，诱导细胞凋亡。SSd对其他肿瘤细胞亦有强大的细胞毒作用16。SSb2诱导细胞凋亡也可能是通过下调蛋白激酶C的活性来实现的12。4 抑制肿瘤转移 小柴胡汤和SSd对具有破坏间质作用的基质金属蛋白酶表达有明显的抑制作用，对基质金属蛋白酶抑制因子的表达有明显的促进作用。肿瘤的发生、发展、转移和复发是一个由多种基因参与的多步骤连锁过程，直接或间接参与血管形成的各种因素在肿瘤的转移、复发中起了非常重要的作用。新生肿瘤血管与肿瘤转移显著相关，张丰华17等通过给予荷瘤小鼠小剂量小柴胡汤发现，给药组较对照组肿瘤血管密度明显下降，瘤体内血管内皮生长因子表达下降，抑瘤率提高，提示小柴胡汤可通过下调血管内皮生长因子的表达抑制肿瘤血管的生成而发挥抑瘤作用，呈一定的剂量依赖关系。5 抑制环氧合酶 有研究表明，柴胡的抗炎作用和非甾体类抗炎药相似。现已证实，抑制环氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）可能是非甾体类抗炎药发挥肿瘤抑制作用的机制之一。前列腺素E2作为COX-2催化花生四烯酸而产生的中间产物，在多种肿瘤中的表达明显增高，与肿瘤的发生有密切关系。作为各种前列腺素合成的关键酶，COX-2在体内的表达与调节对前列腺素的生物合成有重要意义。1998年Bermejo-Benito等18首先报道，从直布罗陀柴胡中提取的两种SS的抗炎作用与抑制COX-2活性及花生四烯酸的代谢有关。SSa可显著抑制由二磷酸腺苷诱导的人血小板聚集，这一作用类似于阿司匹林，且SSa可抑制内源性和外源性花生四烯酸生成血小板血栓素19，且呈剂量依赖效应。因此，SS也可能是通过抑制COX-2而发挥抗肿瘤作用，但其具体机制尚未明了。同时也有一部分学者持不同意见，认为SSd对环氧合酶的活性没有直接的抑制作用20。有研究表明，SS是前列腺素E2释放的激活剂21，这一观点和前面所述观点完全相反。6 展 望 文献报道，小柴胡汤可以引起间质性肺炎等肺部疾患22，主要表现为患者劳作时呼吸困难、发热及干性咳嗽等，研究表明其主要是由变应反应所致，随着剂量的增大，毒副作用亦相应增强。但相比于其他化学药物的毒副作用，小柴胡汤及其有效成分SSd仍显现出其明显的优势。参考文献英文参考文献： 1 Kumazawa Y, Kawakita T, Takimoto H, et al. 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