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ACE研究的解读及临床启示 1 研究结果 阿卡波糖心血管评价 ACE 研究旨在评价阿卡波糖治疗对明确的心血管疾病合并糖尿病前期的患者未来心血管事件风险的影响 ACE研究结果 IGT合并心血管疾病人群中应用小剂量阿卡波糖 50mgTid 能显著预防糖尿病 较安慰剂组风险下降18 P 0 005 在心血管死亡风险方面看到减少趋势 较安慰剂组风险降低11 具有良好的安全性 2 中国糖尿病正经历着 爆炸式 的增长 全球每3个糖尿病就有1个在中国 3 中国快速增长的糖尿病和糖尿病前期人数 中国成人糖尿病前期患病率 中国成人糖尿病患病率 注图1 2010年糖尿病诊断标准为 FPG 7 0mmol L 2hPG 11 1mmol L HbA1c 6 5 2007 2008糖尿病诊断标准为 FPG 7 0mmol L 2hPG 11 1mmol L 注 2002糖尿病前期诊断标准为6 1mmol L FPG 7 0mmol L 2007 2008糖尿病前期诊断标准为6 1mmol L FPG 7 0mmol L且2hPG 7 8mmol L或7 8mmol L 2hPG 11 1mmol L且PG 6 1mmol L 或以上两种情况都包括 许多患者未得到充分的诊断 治疗或控制 中国社会的急速转型及与传统生活方式和过去的饥荒形成鲜明对比的致胖环境 均使得中国人群面临较高的糖尿病及多种并发症风险 4 预防糖尿病前期人群进展为糖尿病在中国具有非凡意义 NEnglJMed 2010 362 1090 101 DiabetesCare 1997 20 4 537 44 5 生活方式干预能有效预防新发糖尿病 GuangweiLi PingZhang JinpingWang etal Lancet2008 371 1783 89 DiabetesPreventionProgramResearchGroup Lancet2009 374 1677 86 JAAKKOTUOMILEHTO JAANALINDSTROM JOHANG ERIKSSON etal NEnglJMed2001 344 1343 50 51 新发糖尿病风险降低 34 新发糖尿病风险降低 58 新发糖尿病风险降低 中国大庆研究 美国DPP研究 芬兰DPS研究 在生活方式干预基础上 采用药物治疗能否进一步降低糖尿病发生率 6 NAVIGATOR研究 在生活方式干预基础上 那格列奈未能进一步降低新发糖尿病风险 且显著增加7 NEnglJMed 2010 362 1463 76 9306名糖耐量受损 心血管危险因素或有确诊的心血管疾病患者随机接受那格列奈 或安慰剂 治疗 并进行中位随访时间为5年的随访 7 IDPP 1研究 在生活方式干预基础上 二甲双胍未能进一步降低新发糖尿病风险 Diabetologia 2006Feb 49 2 289 97 531名 421名男性110名女性 IGT受试者随机分为四组 第1组为对照组 第2组为生活习惯干预组 LSM 第3组为二甲双胍 MET 治疗组 第4组为LSM MET 主要结局指标是使用世界卫生组织标准诊断的2型糖尿病 中位随访期为30个月 8 ACE研究 在生活方式干预基础上 阿卡波糖进一步降低新发糖尿病风险18 RR0 82 95 CI0 71 0 94 新发糖尿病 随访时间 年 对照组阿卡波糖 18 P值 0 005 新发糖尿病风险 9 和其他研究相比 ACE研究在生活方式干预基础上进一步降低新发糖尿病风险18 更加难能可贵 65 8 14 1 100人年 42 8 7 9 100人年 33 9 8 04 100人年 16 3 84 100人年 1 Lancet 2008May24 371 9626 1783 9 2NEnglJMed 2010Apr22 362 16 1477 90 3 ACE EASD2017 4 GongQ etal DiabetesCare 2016Sep 39 9 1550 5 大庆研究 无生活方式干预 大庆研究 生活方式干预组 NAVIGATOR 安慰剂组 生活方式干预组 ACE研究安慰剂组 生活方式干预组 18 冠心病患者对生活方式的依从性或高于非冠心病的患者 10 阿卡波糖延缓糖尿病发生的可能机制 降低餐后血糖 减少餐后胰岛素分泌 LancetDiabetesEndocrinol 2014Jan 2 1 46 55 doi 10 1016 S2213 8587 13 70021 4 HanefeldM SchaperF ExpertReviewofCardiovascularTherapy 2008 6 2 153 163 阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值 同时减少胰岛素分泌 更有利于糖尿病前期人群的胰岛细胞功能恢复 两组间比较p 0 01 p 0 05 p 0 01 与基线比较 0min30min120min180min 0min30min120min180min 平均胰岛素 uIU mL 平均胰岛素 uIU mL 阿卡波糖 二甲双胍 0周 24周 48周 0周 24周 48周 11 ACEvs NAVIGATOR 不同降低餐后血糖机制对患者代谢状态的影响不同 NEnglJMed 2010 362 1463 76 12 ACE研究CV结果引发的思考 13 ACE研究对象为IGT中位药物治疗时间为3年 14 在干预的前8 10年 IGT干预组的心血管事件发生率与对照组几乎一致10年后曲线逐渐分开 并随时间推移 到23年组间才出现显著性差异 中华内科杂志 2015 54 1 13 17 大庆研究 IGT生活方式干预 干预早期即显著降低新发糖尿病 而心血管风险在前8年几乎没有分离 GuangweiLietal LancetDiabetesEndocrinol2014 3Apr publishedonline 15 UKPDS研究结果也不支持低于5年的随访可以在糖尿病早期患者中获得心血管预后的改善 年 平均随访10 7年 平均随访8 5年 1 NEnglJMed 2008 359 1577 89 2 Lancet 1998 352 837 53 3 Lancet 1998 352 854 65 RR0 84 0 71 1 00 P 0 052 RR0 85 0 74 0 97 P 0 01 UKPDS入选新诊断2型糖尿病患者 强化降糖治疗在干预前10年也并未在心肌梗死终点上取得显效 16 DPP DPPOS 二甲双胍在IGT人群中的大血管获益尚未得到验证 NEnglJMed 2002Feb7 346 6 393 403 ADA74thScientificSessionsoralpresentation AmericanDiabetesAssociation NathanDM etal ResultsfromtheDiabetesPreventionProgramOutcomesStudy 1996 2013 ADA2014 Diabetologia 2017Aug2 doi 10 1007 s00125 017 4361 9 17 ACE研究 阿卡波糖的剂量是50mg 18 STOP NIDDM试验 阿卡波糖的CV获益基于日治疗剂量100mg tid Lancet 2002Jun15 359 9323 2072 7 JAMA 2003 290 4 486 494 doi 10 1001 jama 290 4 486 19 MeRIA7 一项对七个关于阿卡波糖的随机 安慰剂对照试验中获得的心血管相关数据进行评估的荟萃分析 这共纳入2型糖尿病患者2180例 其中最短试验周期为52周 主要观察终点为发生心血管事件的时间 HanefeldMetal EurHeartJ 2004Jan 25 1 10 6 AnnInternMed 1994Dec15 121 12 928 35 DiabetesResClinPract 2003Jan 59 1 37 42 DiabetesNutrMetab 1999Aug 12 4 277 85 MeRIA7荟萃研究所纳入的7项RCT都是用至100mgtid 20 台湾真实世界研究 阿卡波糖的累积剂量越大 CV事件风险越低 JDiabetesRes 2014 2014 812628 台湾地区队列研究 从医疗保险数据库中选取644792例既往无CVD的新诊断2型糖尿病患者 其中109139例 16 9 接受阿卡波糖治疗 随访7年 评估其CVD风险 21 MARCH研究 新诊断2型糖尿病患者使用阿卡波糖100mgtid的HbA1c达标率超过80 且有体重降低等额外获益 YangWY etal TheLancetDiabetes2 1 46 55 在中国新诊断T2DM患者中比较阿卡波糖与二甲双胍的前瞻性 随机 多中心 开放 平行对照 非劣效研究 随访时间1年 784例患者随机分组接受二甲双胍缓释片 1500mgqd n 393 或阿卡波糖 维持剂量100mgtid n 391 治疗 为期48周 22 阿卡波糖心血管获益机制或需要100mgtid方能显著显现 WangG etal PLoSOne 2014Aug22 9 8 e105698 219名糖尿病早期患者 测量基线颈动脉IMT后 随机分入拜唐苹 100mgtid治疗组或安慰剂治疗组治疗2年 两组患者均接受生活方式干预 72例患者随访时间达5年 研究纳入未经治疗的2型糖尿病早期患者 随机分拜唐苹100mgtid组或安慰剂组治疗20周 测量尿11 脱氢血栓素B2 血小板激活标记物 与8 异构前列腺素F2 脂质过氧化反应标记物 阿卡波糖100mg tid有效延缓动脉粥样硬化进程 显著延缓颈动脉内中膜 cIMT 增厚 拜唐苹100mg阻断T2DM患者血小板活化途径 降低氧化应激水平 JournalofThrombosisandHaemostasis 8 828 837 23 ACE研究 完善的背景治疗 24 ACE研究 让西方研究者 刮目相看 强大 完善的背景治疗 25 ACE研究的背景治疗与阿卡波糖的CV获益机制相重合 是获益显现的挑战 26 而糖尿病的餐后血糖以及血糖波动 远高于IGT人群 27 来自6万例患者的真实世界研究阿卡波糖降低糖尿病患者餐后血糖的疗效随患者基线水平升高而增强 研究收集了来自全球范围内包括21个国家的10项非干预性研究和上市后监测研究 共62905例T2DM患者 汇总分析阿卡波糖治疗随访3个月和最后随访时的疗效 基线血糖水平 PPG改变幅度 mmol l P 0 0001 当餐后血糖水平更高的糖尿病患者使用阿卡波糖时 阿卡波糖将发挥更为显著的降糖效果 由此产生的临床益处也将更为显著 28 3B研究 真实世界中糖尿病患者基础治疗的完善程度远未达到ACE的水平 CCMR 3B研究 共纳入选取2010 2011年在全国6个不同地区 104家不同级别医院就诊的T2DM患者25454例 根据既往病史分为心脑血管事件一级预防组 n 19757 和二级预防组 n 5697 29 ACE研究CV结果的思考 研究人群的选择 30 目前主流观点认为 氧化应激可能是阿卡波糖心血管获益的基础环节 JAMA 2003Jul23 290 4 486 94 31 对于新诊断T2DM患者 阿卡波糖可显著改善氧化应激指标 SunW etal CurrMedResOpin 2016Apr7 1 34 自基线的改变值 组间相比 P均 0 05 SOD 即超氧化物歧化酶 是生物体内重要的抗氧化酶 可清除生物体内自由基 避免炎症 肿瘤侵犯MDA 丙二醛 自由基作用于脂质发生过氧化反应的氧化终产物 可引起蛋白质 核酸等交联聚合 具有细胞毒性 一项前瞻性队列研究 入选108例中国超重和 或肥胖的新诊断2型糖尿病患者 基线HbA1c为7 10 患者随机接受二甲双胍 1500mg d n 54 或阿卡波糖 100mgtid n 54 治疗24周 观察阿卡波糖和二甲双胍用于新诊断T2DM的疗效和安全性 32 NodeK InoueT CardiovascDiabetol 2009Apr29 8 23 并带来对T2DM患者的血管内皮功能和炎症反应的显著改善 33 STOPNIDDM研究 阿卡波糖在大血管事件链的早期显著获益 34 糖代谢异常病情进展 动脉粥样硬化程度进展 STOP NIDDM STOP NIDDMIGT且合并IGT仅5 有冠心病 MeRIA7 台湾真实世界研究 MeRIA7糖尿病人群台湾研究 糖尿病 既往无CVD ACE研究入选确诊冠心病的IGT人群 糖代谢异常进展维度 糖尿病比IGT阶段更容易呈现餐后血糖干预的作用 动脉粥样硬化进展维度 血管损伤的早期阿卡波糖更显著获益 35 ACE研究对临床实践的价值 36 大庆研究 从IGT进展为糖尿病的患者经历的心血管事件 主要发生于糖尿病诊断后 ADA2016 1388 P 预防了糖尿病 长期来讲终将带来心血管事件的减少 37 上海研究 糖尿病比糖尿病前期心血管事件风险加倍 纵向队列研究 数据来自2002年至2014年期间上海的1609名居民数据 排除有CVD病史的患者 心脑血管事件发病风