细胞因子在炎症性肠病中的作用.ppt

细胞因子在炎症性肠病中的作用 炎症性肠病 inflammatoryboweldisease IBD 是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病 包括溃疡性结肠炎 uicerativecolitis UC 和克罗恩病 crohn sdiseasa CD 目前认为 其致病因素主要包括免疫 环境以及遗传等 由活化的免疫细胞产生的细胞因子 对IBD发病的影响 越来越引起人们关注 白介素 1 IL 1 IL 1于1972年由Grey等人发现 是一种能激活多种免疫和炎症细胞的前炎性细胞因子 主要由单核 巨噬细胞 中性粒细胞和内皮细胞分泌 根据分子结构和等电点不同 IL 1分为相对分子质量均为17 103左右的多肽分子IL 和IL 1 前者为分泌型 而后者则多与细胞结合 IL 1能诱导内皮细胞活化 刺激中性粒细胞释放炎症蛋白和炎症介质 直接参与炎症发生过程 有报道指出在UC活检组织中IL 1水平升高 且其水平高低与炎症程度有关 IBD患者结肠IL 1水平升高 可能与结肠巨噬细胞受到刺激 从而激活IL 1转化酶促进释放IL 1 到结肠黏膜有关 白介素 6 IL 6 IL 6由Th2和巨噬细胞产生 具有广泛的生物学作用 既可诱导Th2型免疫反应 又能促进炎症反应 IL 6可促进多种细胞的增殖 如B淋巴细胞杂交瘤 浆细胞瘤 EBV转化的B细胞 T细胞 PMA和IL 4刺激的胸腺细胞 造血干细胞等 并增加T细胞IL 2产生和IL 2R表达 诱导巨噬细胞 神经细胞和NK细胞 自然杀伤细胞 分化 IL 6在急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝组织产生急性反应蛋白 故活动期CD患者的血清IL 6水平比健康成人显著升高 IBD患者IL 6分泌增加的具体机制并未清楚 但在治疗CD时 使用抗IL 6受体抗体的效果明显高于安慰剂组 表明抗IL 6受体抗体可作为一个新的治疗靶点 白介素 8 IL 8 IL 8是一种强而有力的中性粒细胞趋化和活化因子 IL 8阳性细胞在结肠黏膜的表达升高 说明UC的病情朝着不利的方向发展 因为炎症局部巨噬细胞受病原菌的刺激 可产生较多IL 1 TNF 从而进一步加重炎症反应 因此IL 8在UC发病中起着十分重要的作用 IBD患者炎症部位的黏膜组织IL 8的水平明显升高 IL 8可能成为另一个治疗目标 有动物实验显示抗IL 8抗体对免疫复合物诱发的结肠炎效果明显 白介素 12 IL 12 IL 12的作用是刺激NK和T细胞 产生多种细胞因子 如干扰素 IFN IL 2 TNF IL 8 LT 等 再通过这些介质发挥作用 有报道称在IL 12协同IL 18的作用下 INF 增加 可导致小鼠的严重肠道炎症 而这种协同作用主要有赖于IL 12对于IL 18受体的上调作用 Nielsen等发现急性期UC和CD患者结肠IL 12mRNA水平增高 提示IL 12与IBD的发病有一定的关系 白介素 17 IL 17 最近 一种以IL 17为标记特点的新型T细胞Th17细胞被发现 并认为其在炎症反应中起着重要的作用 通过排列人类基因组发现了IL 17家族另外五种成员 并依次命名为IL 17B IL 17F 而IL 17A只来源于Th17细胞 8 IL 17的产生需要IL 23激活STAT3 9 IL 17同样会引起致炎因子TNF IL 6 和IL 1 等的分泌 因此在炎症中有着重要的作用 10 12 此外 同样来源于Th17细胞的TNF 和IL 6 不仅可以促进Th17的产生 同时协同IL 17可以导致炎症介质数量的增加 有研究发现 IBD患者血清及肠组织中IL 17和Th17都有所增加 白介素 18 IL 18 利用重组IL 18结合蛋白治疗DSS及TNBS诱导的小鼠结肠炎 可使肠道的炎症减轻 研究发现 IL 18可能通过增加IFN 减少IL 10以及影响细胞凋亡来发挥其在IBD中的调节作用 肿瘤坏死因子 TNF 根据细胞来源和分子结构的不同 可分为 型和 型 目前研究较多的是TNF TNF 的主要致炎机制是吸附并触发循环中的炎症细胞 引起炎症 激活血液凝固 诱导水肿 参与肉芽肿形成 此外 TNF 还可上调各类内皮细胞黏附分子 增加上皮细胞紧密连接的渗透性 增强IFN 诱导的主要组织相容性复合物类分子且的表达 另外 TNF 还可诱导结肠上皮细胞凋亡 促进UC的发生 TNF 细胞在CD和UC黏膜中的分布是不同的 CD整个黏膜层延伸到固有层均见TNF 阳性细胞 而UC只有巨噬细胞产生TNF 目前已把TNF 作为治疗IBD的靶点之一 现有的TNF 拮抗剂可分为4类 分别为TNF 抗体 TNF 活化抑制剂 TNF 合成抑制剂 TNF 转化酶抑制剂 这几种生物制剂在临床上都已取得比较理想的效果 白介素 4 IL 4 IL 4主要由激活的淋巴细胞合成 可以抑制其他细胞因子包括IL 1 IL 6 IL 8及TNF 产生 并抑制淋巴细胞和巨噬细胞产生和移动 抑制超氧化物阴离子形成 而且存在剂量效应关系 CD患者血清IL 4和肠黏膜组织IL 4mRNA表达降低 而UC患者正常 UC患者的IL 4分泌细胞减少 而且IL 4mRNA表达及蛋白分泌明显减少 提示IL 4与UC发病有关 18 另一项研究报道 在UC和CD活动性阶段 IL 4会导致血管内皮生长因子 VEGF 显著地减少 白介素 10 IL 10 IL 10是一种潜在的抗炎细胞因子 可有效地下调巨噬细胞产生致炎细胞因子 研究者发现IL 10在慢性回结肠炎黏膜免疫机制中起着重要的作用 大鼠若体内IL 10失活则会导致IL 12及IFN 的显著增加 白介素 13 IL 13 IL 13主要由Th2细胞产生 其结构和生物学作用与IL 4有相似之处 然而 与IL 4不同 IL 13不影响T细胞 IL 4和IL 13在单核细胞和巨噬细胞中具有相同的受体成分 IL 13的抗炎症活性与IL 4和IL 10对这些细胞的活性相似 有研究显示活动性IBD患者IL 13的抗炎能力下降 但关于UC患者结肠组织内IL 13含量的报道 结果不一 转化生长因子 TGF TGF 是一种多效因子 可调节B细胞功能 抑制Th1细胞功能 促进上皮修复和纤维化 并对中性粒细胞有趋化活性 TGF 的活性降低会使自体免疫失调 从而导致包括IBD在内的许多疾病的发生 有证据显示 TGF 与表皮生长因子 纤维母细胞因子以及VEGF一起促进IBD患者黏膜损伤的修复 已证实TGF 是UC和CD组织中主要的抗炎因子 但不能控制IBD的炎症反应 其原因是IBD肠道炎症的严重程度可能与TGF 信号传导过程中Smad蛋白分子的异常有关 抑制