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GMP认证经验交流 2012 10 21 一 认证流程二 检查期间的感触三 准备期间经验教训四 新版GMP容易忽视的问题五 不足 内容 一 认证流程 检查路线一般是检查员来定的 但基本要求每个岗位都要看到动态 需提前沟通 1 第一天上午 首次会议 企业GMP实施情况汇报 查看部分软件 所有质量标准 产品质量回顾 变更 偏差 OOS CAPA 风险管理 不良反应管理 指纹图谱 现场看提取药材库 辅料库及前处理工序 2 第一天下午 现场检查提取车间所有工序 含制水 空调 精制区 3 第二天上午 现场检查 成品库 包材库 成品车间 灯复检车间 C级区4 第二天下午 分组 1人进B级区 D级区 灭菌柜 2人看制水 空调 在线监测 5 第三天上午 现场检查 质量部化验室软件检查6 第三天下午 第四天上午 软件检查7 第四天下午 检查组汇总检查报告 8 第五天上午 末次会议 二 检查期间的感触 1 新版GMP的检查是从产品生产风险角度展开的 每个工序重点关注高风险点 这与新版GMP的风险管理原则是一致的 2 管理层面比较关注体系建设 大的来说是质量管理体系建设 分类的话 包括质量保证体系 培训体系 风险管理体系 3 操作层面主要采用现场问操作员工 查看其回答与SOP的一致性 并延伸至培训体系的完善与否 4 态度与整改 4 1针对提出的问题 尽量当天整改 在下结论前给检查员看 即使偏差或CAPA还未关闭 如遇不确定措施时 可适时请教检查员 4 2态度很关键 但一定不要造假 诚信问题是大忌 我们有缺陷 但我们会努力改正 降低风险 三 准备期间经验教训 一 新 新事物需要新理念1 新版GMP 2010年修订 95 来源于欧盟GMP 与98版GMP不具有可比性 关键是质量意识的提高 将风险降至最低是实施新版GMP最起码的要求 其他任何理由都不足以阻碍风险降低措施的制定 2 更关键的是要转变理念 上至领导 下至每一个文件编制人 二 全 GMP是系统性工作1 凡事预则立 不预则废 认证准备阶段实施计划的制定是非常重要的 尤其软件准备 现在系统性特别强 稍有漏项或矛盾 很难纠正 整体感觉 我们本次认证准备计划制定的还是比较完善的 基本没出现大的纰漏或矛盾 未造成大量不必要的重复工作 软件的系统性主要体现在文件执行的先后顺序 验证与文件的关系 验证期间取样 检验日期的确定 部门间文件的相关性等 2 缺项是GMP认证中的大忌 首先要保证不能缺项 尤其是关键项目 风险较大 缺关键项目肯定至少是主要缺陷 如有的企业洗烘联动线确认中未包含洗瓶机等 3 能做的尽量去做 哪怕用最笨 最土的方法 只要方案合理 能自圆其说 并综合了风险管理的方法 让检查员觉得至少我们风险意识还是很强的 如我们的无菌更衣进出共用通道 原液转运桶密封性试验等 4 千万不可存侥幸心理 不要觉得 这么犄角旮旯的东西检查员不一定检查到 每个检查员大面上都会检查到 每个人熟悉的专业不尽相同 所以检查到的几率还是比较大的 往往心虚的东西很容易被检查到 三 细 事无巨细1 之前的观点 只要不缺项应该没问题 现在的GMP是根据风险来评估的 如果风险高 做不到位也会是主要缺陷或一般缺陷 2 细 从GMP上来说是根据风险评估来的 高风险的项目越细越好 低风险的项目也没必要浪费资源 风险的高低都是基于GMP的原则来评估的 防止污染 交叉污染以及混淆 差错 3 细 的最大体会在操作SOP 记录 这次认证准备期间我们的记录完善了很多 还有些不够 但思路已经完全转变过来了 如之前我们的生产记录可追溯性很差 因为SOP就没规定操作参数的范围及记录频次 记录中未体现 只体现结果 偏差调查时根本就看不出问题来 现在内容基本上增加了3倍 可追溯性在逐渐提高 提取记录 53页 包装记录12页 制剂记录34页 成品检验记录28页 4 以小见大 是检查员常用的手段 细节决定成败 如有个企业被毙是因为检查员在废纸篓内发现一页撕碎的记录 说明企业不诚信 直接就是严重缺陷 检查员会从员工的回答上来看你公司的培训体系 质量体系 如物料 产品放行执行不到位 关键设备未验证 关键区域环境不达标等体现了风险管理意识明显不足 上升到质量体系不健全是肯定的 5 培训不到位上升到主要缺陷 从几个企业的检查缺陷看 培训不到位是主要缺陷的也不在少数 四 新版GMP容易忽视的问题 一 质量保证 1 风险管理 文件 风险评估资料 GMP条款中明确规定要做的做到即可 如物料分级 验证程度及范围确定 环境监测计划 无菌取样计划等 2 偏差 OOS CAPA 最好从车间设计一直到认证前都要有 台账 调查记录 风险评估 定期回顾 总结 特别注意 自检 监督检查 生产许可证换发检查缺陷要按文件规定处理 按偏差或CAPA程序执行 3 变更 新增车间应按变更管理 从设计到应用之间的变更 包括与竣工图纸相比较的变更等 4 质量回顾 回顾 分析 制定合格限度或上下限 警戒限 纠偏限等 不良趋势要按偏差进行调查处理 5 稳定性考察 考察条件 设备 考察计划 方案 总结报告或阶段性总结报告 OOT限度的设定 考察时间偏差限度 培养基模拟灌装样品培养条件 设备等 6 供应商 审计 评估及批准 供货年度评审等 合格供应商名单 物料编码等 7 发运与召回 发运记录 模拟召回 8 自检 根据文件制定计划 方案 组织实施 自检方案应运用风险评估的理念 尽量全面 9 物料产品放行 放行人或转授权人资质 培训 放行程序 二 机构与人员 1 组织机构图 部门职责 岗位职责 一一对应关系 2 关键人员 岗位职责与实际执行是否一致 人员资格资质 劳动合同 体检记录 个人培训考核记录等 2 1企业负责人 质量受权人 质量管理负责人 生产管理负责人2 2变更管理 中药材和中药饮片质量管理专人2 3物料放行人 ADR专人 3 培训体系 文件 培训计划 新员工岗前培训 转岗人员培训 继续培训及培训计划的制定过程 人员回答错误 是否培训 考核是否完善 考核方法是否适用 是否定期评估培训效果4 健康档案 一般是抽查新员工 比较关注是否体检结果出来后方可上岗 主动上报身体不适的制度 三 厂房设施设备1 洁净区密封性 比较关注 尤其是比较隐蔽的部位 如洁净区内消防栓 2 关键区域B级区的设置 B级区面积过大易造成环境不容易达标 3 灵敏度高仪器的防干扰 防止静电 震动 潮湿等 如红外 原子吸收 4 竣工图纸 5 阴凉库 冷库 恒温室 留样室等温湿度分布验证及日常监测点确定 6 预防性维修 故障性维修计划 记录 7 校准计划 现在只要是有校验记录 外出校验证书或厂家提供的校验证书等 检查员均认可 计量人员只要有内部完整的培训 考核即可 不需要资格证 法定强制校准外 使用频率高 精确的企业定期校准 电子天平每天使用前校准 8 设备档案管理 按文件规定每个设备档案资料要齐全 这次抽查了几个设备的档案 四 物料与产品1 物料的清洁 初验SOP及记录 2 物料有效期或复验期的确定及规定 验证 3 不合格物料 产品 处理需经质量管理负责人批准 并有记录 中间过程不良品的销毁批准人个人认为应有转授权 4 产品回收 重新加工 返工 概念理解及执行 5 退换货 文件 记录 不符合贮存和运输要求的退货应予以销毁 五 文件 记录管理1 空白文件 记录复制 发放记录 适用的才是最好的 应用到位的才叫文件 六 生产管理1 提取 1 1设备清洁SOP 记录 待清洁时限 清洁有效期及验证 状态标示 尤其是管道清洁 靠近洁净区或洁净区内设备 管道的消毒 1 2物料的转移及密封措施验证 1 3活动软管管理 1 4药液储存时限确定及执行 2 制剂 2 1除菌过滤时限确定 细菌截留试验 过滤压差 温度 何为首要过滤器 2 2无菌区管理 人员更衣程序确认 培养基模拟灌装 环境监测计划 A级区所用配件转移 人员活动规范 人员 设备微生物监测计划 2 3关键步骤最长时限确定 2 4设备 容器具清洁灭菌 待清洁灭菌时限 清洁灭菌有效期及验证等 2 5消毒剂除菌过滤 无菌消毒剂检验标准 3 影响产品质量或体现工艺 设备稳定性的步骤的产品收率及物料平衡 八 质量控制1 样品标示 样品分发 存放环境及存放时限 2 取样 授权 取样SOP 记录 取样记录 重点关注取自哪一包装容器 取样方法 取样地点 取样痕迹 取样工具处理记录等 3 培养基适用性检查 培养基保存 开瓶时间等 4 检定菌 存放环境 管理 阳性对照试验结果 5 定期校准 如天平 玻璃仪器校准 九 计算机系统验证 权限管理 数据备份 五 不足 1 由于新修订药品GMP对于质量保证体系要求的升级 专业人才缺乏的矛盾尤为突出 从本次认证准备过程看 期间贯穿了理解 做文件 指导员工做记录的过程 理解 是第一位的 但各部门真正能理解到位的人员少之又少 部门内大量的文件 验证方案都集中在几个人的身上 工作压力比较大 2 虽然认证准备期间我们做了一部分培训体系建设的工作 但实际执行还存在很大的问题 认证之后培训工作的执行 考核 监督仍需系统地坚持去做 3 验证方面 GMP目前关注不多的GEP内容 我们现在还很薄弱 如URS 功能设计说明 SIA CCA FAT SAT等