（有机化学专业论文）新型聚磷酸酯的合成及其生物活性研究.pdf

s y n t h e s i s o f p o l y p h o s p h o n a t e s a n d t h e i r b i o l o g i c a l ac t i v i t i e s abs tract i n o r d e r t o s e a r c h f o r n e w p o ly p h o s p h o n a t e a n t i c a n c e r a n d a n t iv i r a l d r u g s w i t h h i g h a c t i v i t y a n d l o w t o x i c i t y w e d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d f i v e s e r i e s o f n o v e l p o l y p h o s p h o n a t e s c o n t a i n i n g b i o l o g i c a l a c t i v e g r o u p s a n d a g l y c e r o p h o s p h o n o g r o u p t h e s t r u c t u r e s o f a l l t h e p o ly m e r s o b t a i n e d w e r e c o n f ir m e d b y 1 h n m r p n m r i r e le m e n t a l a n a ly s e s a n d a v e r a g e m o le c u la r w e ig h t s t h e r e a c t i o n s r e l a t e d t h e p r e p a r a t i o n s o f m o n o m e r s h a v e b e e n i n v e s t i g a t e d v a r i o u s n o v e l m o n o m e r s c o n t a i n i n g d i c h l o r o a n d d i h y d r o x y l p h o s p h o ry l g r o u p s w e r e s y n t h e s i z e d g l y c e r o l p r o t e c t e d a t 1 3 p o s i t i o n w i t h b e n z a l d e h y d e w as a l s o s y n t h e s i z e d b y m e a n s o f a m o d i fi e d m e t h o d w i t h y i e l d r a i s e d fr o m 1 0 t o 5 6 t h r e e m e t h o d s o f p o l y m e r i z a t i o n h a v e b e e n s t u d i e d 1 p o l y m e r i z a t i o n i n s o l u t i o n 2 p o ly m e r i z a t i o n b y e x c h a n g e o f e s t e r 3 p o ly m e r i z a t i o n勿 m e l t i n g t h e c o n d i t i o n s f o r p o l y m e r i z a t i o n i n s o l u t i o n w e r e o p t i m i z e d i t h as b e e n f o u n d t h a t t h e m e t h o d f o r c o n d e n s a t i o n i n s o l u t i o n i n t h e p r e s e n c e o f b o t h d m a p 4 n n d i m e t h y l p y r i d i n e a n d k 2 c o 3 as c a t a l y s t s a n d a c i d a b s o r b e n t a p p e a r s t o b e t h e m o s t e f f i c i e n t i n o b t a i n i n g p o l y m e r w i t h h i g h e r m o l e c u l a r w e i g h t s e x c h a n g e o f e s t e r s a n d p o l y m e r i z a t i o n b y m e lt i n g a r e t h e e f f i c i e n t a n d c o n v e n i e n t t e c h n i q u e s a n d a l s o b e n e f it t o t h e e n v i r o n m e n t a c c o r d i n g t o t h e p r i n c i p l e o f g r e e n c h e m i s t r y t h e p r o p e rt i e s a n d f u n c t i o n s o f t h e c o r r e s p o n d i n g p o l y p h o s p h o n a t e s h a v e a l s o b e e n i n v e s t i g a t e d t h e f o l l o w i n g r e s u l t s a r e i d e n t i f i e d 1 g o o d f i l m f o r m i n g p r o p e rt i e s 2 g o o d s o l u b i l i t y i n a l c o h o l a n d d ms o b u t n o t i n c h l o r o f o r m d i c h l o r o m e t h a n e a n d e t h y l a c e t a t e i n t h e a c c e l e r a t e d d e g r a d a t i o n t e s t i t h as b e e n r e v e a l e d t h a t t h e l o n g e r t h e a l k o x y s t r a i g h t c h a i n o f t h e p o l y m e r s t h e s l o w e r a r e t h e r a t e s o f d e g r a d a t i o n i n t h e p h o s p h a t e b u ff o r i n t h e p r e s e n c e o f p h o s p h a t a s e s o l u t i o n t h e r a t e s o f d e g r a d a t i o n a re f as t e r i n b as i c c o n d i t i o n s t h a n t h o s e i n n e u t r a l a n d w e e k a c i d i c s o l u t i o n s o t h e i r h y d r o l y s i s m e c h a n i s m c o u l d b e c o n s i d e r e d as a b as i c c a t a l y s i s t h e r e s u l t s o f b i o as s a y s s h o w t h a t s o m e o f t h e n e w p o l y m e r s s y n t h e s i z e d h a v e p o t e n t i a l a n t i c a n c e r a c t i v i t y k e y w o r d s s y n t h e s i s p o ly p h o s p h o n a t e b is p h o s p h o r y l f u r a n y l 5 ff o u r o u r a c i l ct h y d ro x y p h o s p h o n a t e 2 4 a n i m o p h e n y l b e n z o t h i a z o l e m o n o m e r p o l y m e r i z a t i o n i n s o l u t i o n p o l y m e r i z a t i o n b y e x c h a n g e o f e s t e r p o l y m e r i z a t i o n b y m e l t i n g d e g r a d a t i o n i n v i t r o e n z y ma t i c d e g r a d a t i o n a n t i c a n c e r 一11 1 一一les一 一一11 ies一 ilesl卫eses eses re一 esesesre 南开大学博士学位论文 第一章文献综述 第一章文献综述 第一节 高分子药物的研究新进展 高分子药物缓释体系 d r u g d e l i v e ry s y s t e m d d s 就是利用天然或合成的高分子 化合物作为药物载体或介质 将药物靶向运转到症患部位 控制药物在人体内的释 放速度 使药物按设计的剂量和要求的时间范围内以 一定的速度在体内缓慢释放 并且可对生物体内的生理指标变化作出反馈 有效达到治疗某种疾病的目 的n z 1 1 1高分子药物研究概况 随着科学的发展 技术的进步 人们对疾病的治疗效果和治疗手段的要求也 日益提高 高分子药物缓释体系具有传统给药方式所不可比拟的独特优点 即长 效 高效 低毒等 使其研究和应用日 益受到人们的重视 近年来 药物科学家 们深入研究了药物控释方法 控释种类 机理 高分子材料开发应用等 取得了 令人瞩目的成就 高分子药物按分子结构和制剂形式可分为三类 a 高分子化的低分子药物 或称为高分子载体药物 其药效部分是低分子药 物 以某种化学方式连接在高分子链上 b 本身具有药理活性的高分子药物 这类药物只有整个高分子链才显示出医 药活性 其相应的低分子模型化合物一般并无药理作用 如激素 酶制剂 肝素 葡萄糖 驴皮胶等都是著名的天然药理活性高分子i3 0 i c 微胶囊化的低分子药物 这类药物中 起药理活性作用的是低分子药物 它们以物理的方式被包裹在高分子膜中 并能透过高分子膜逐渐释放 5 8 1 这类例 子如用轻丙基甲基纤维素来包埋氨茶碱制成的微胶囊 有良好的缓释性 安个性 大 大 提 高 i9 o d 智能型药物释放体系 以智能型高分子材料为基础 使药物释放体系 d d s 智能化 即需用药时释放 无必要时 药物停止释放 在过去的 1 0年里 研究人 员开发出了 新的响应性凝胶 随着外部 p h 温度 离子强 度 电 场 光 化学物 南 开 术 丝 士 堂 i t i j z 一一一一一一竺企生到些竺 质的 变化 一些 聚合物亲 水凝 胶自 身 结构 及物理 性质也 会发生改 变 引 起相 变化 和显著的 膨胀收 缩 具 有这些 特性的 聚合 物凝 胶己 被广 泛应用于 智能 型给 药系统 的研制0 一 2 这四类高分子药物各具特色 分别被开发应用于治疗各种疾病 并取得相应 的效果 下面重点介绍高分子载体药物的研究概况 1 高分子载体药物 高分子载体药物中应包括四类基团 药理活性基团 连接基团 输送用基团 和使整个高分子能溶解的基团 2 如图1 2 所示 一 泉合 物 主 民 尸 味一霆用蓄 11 连接鹉团 十1引刻 11 可溶性爷团 图f 高分子载体药物的r in g s d o r f 岑 介 物 上比 o s二 百 j u e 何区卜 药i h m协 t c 川叭氏 i 甘吧 卜 i f 传 a i 4 一 可i fi n u n 图2 端荃型和主链型高分子载体药物 a f x l i a it z 一一一一一一一 m 些 目前高分子载体药物己研制成功许多品种 可利用的高分子骨架品种主要有 聚乙烯醇 聚甲 基丙烯酸醋 聚丙烯酞胺 纤维素衍生物等有活性基团的聚合物 临床应用的药用高分子大部分属于此类 如第一个高分子载体药物青霉素与聚乙 烯胺结合的产物 碘酒与聚乙 烯毗咯烷酮结合形成的水溶性络合物等 2 高分子抗癌药物研究概况 在高分子抗癌药物研究方面 为克服低分子抗癌药物的毒副作用 而将核酸 碱类抗癌药大分子化 如乙烯基尿啼吮单体经引发聚合成水溶性聚合物 它能像 天然核酸那样彼此之间通过氢键缔合形成高分子络合物 有良 好的抗肿瘤作用 用甲基富马酞氯与 5 氟尿啼吮反应得到单体的均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活 性 其它主链型尿嗜胺聚合物也都是一种很好的水溶性抗肿瘤药物 对大量主链 型含 5 f u聚酩 聚硅氧烷的研究表明 这类高分子药物大部分有良 好的抗肿瘤活 性 且毒性小 能长效缓释 如卓仁禧 i3 报道的一类含 5 f u聚醋抗癌药物 氨甲 嗦吟是一种治疗多种癌症的有效药 但大量服用 正常细胞也同时被抑制 使人 体机能的正常代谢发生紊乱 人们将之通过酸胺键 酉 旨 键等与聚赖氨酸 聚烯亚 胺 聚乙烯醇 狡甲基纤维素 蛋白 质等高分子连接 得到能在体内长期停留 能有效抑制肿瘤细胞增殖 且副作用较小的高分子药物 4 1 1 1 2高分子药物释放体系机理 研究发现 高分子物质将药物向细胞的转运过程并不是以膜为媒介的扩散 而是细胞膜的一部分发生陷落 融合 形成小包进行的 小包内的高分子被转运 到溶酶体 溶酶体的 p h值约为 5 5 呈弱酸性 而且存在着多数蛋白质分解酶 从而经可被酸和酶分解的键结合于高分子上的药物 从高分子载体上解离下来 通过溶酶体的膜到达细胞质 其优点有三 a 靶向性 并且只在靶细胞内 放出有药 理活性的部分 减少副作用 b 延长血中半衰期 提高药物的生物利用率 c 使难 通过细胞膜的药物实现向细胞内的转移 1 3 j 在这个过程中 高分子对药物的释放因种类不同 其机理也不同 按常规的 分类 一般认为控制释放可以有四种不同的机理 a 扩散控制机理 16 1 用于扩散控制药物释放体系的高分子材料有聚乳酸 p l a 聚乙醇酸 p g a p l g a p h a p c l 聚乙烯碳酸酷 p e c 聚丙烯 一灰一 1 esl 1 we es一一一一十一一一 鱼 赶 兰竺些巡鱼匕一一一一一一一逻 碳酸酷 p p c 乙烯碳酸酩一 丙烯碳酸酷共聚物 p e p c 硅橡胶 水凝胶 e v a p v a以 及与n v p 的共聚物等11 7 1 5 b 化学控制机理 用于化学控制释放的高分子材料有聚醋 聚氨酉 酬叼 oj 聚 原酸酉 旷 22 以 及聚酸配等123 一 2 丙烯酸酷类的均聚物和共聚物等仍 一 c 溶剂活化体系 d 磁控制体系 2 7 1 至今研究最好的是扩散控制体系 因为扩散现象在所有的释放体系中都会发 生 并且用于扩散体系的聚合物己有生产 1 1 一 3药物控释方法研究 药物控制释放方法是目前药物学发展的一个重要领域 根据高分子材料对药 物包埋的方式 高分子控制释放体系可以分为两大类 即贮库型和基质型 在贮库型 r es e rv i ord evi ee s 药物控制释放系统中 药物被聚合物膜包埋 通过 在聚合物中的扩散释放到环境中 为恒速释放即零级释放 其载药方式包括胶囊 微胶囊 中空纤维及膜等11 7 在基质型 m atrixd ev i ce s 药物控制释放系统中 生物活性物质以 溶解或分散 的形式和聚合物结合在一起 其扩散因材料性质而分为两种控制方式 对于非生 物降解材料 溶质在聚合物中的溶解性为释放的控制因子 对于生物降解材料 药物释放既可被扩散控制也可被降解控制 其载药方式有微球和微胶囊 微粒和 毫微粒 膜载药系统 片剂型药物释放系统等 2sl 以亲水凝胶为载体的药物释放系统包埋药物的方式主要有三种 a 将药物与 凝胶直接混合 b 预先将药物与单体混合 然后通过交联聚合制备成凝胶药物体 系 c 将凝胶浸入药物溶液中 待吸附饱和后真空干燥 1 1 一 4高分子药物体系研究新进展 高分子药物体系的研究内容主要有三个方面 一是研究高分子对生物体药物 供给的控制作用 二是研究高分子对生物体药物吸收的促进作用 三是研究高分 子对药物在生物体内分布的控制作用 第三点也就是研究高分子药物体系的靶向作用 近年来 随着病理学 医学 4 南 开 大 ta4 士 til it k 一 一一一一一一一一兰 匕墅兰竺 的进步 在分子水平上对各种疾病进行了更深入的阐释 促使科学家们依据分子 生物学领域的研究结果相应对所有材料进行各种修饰 改进 研究工作大量展开 设计合成了将抗体或酶等键合于高分子材料上 形成靶向性更好的新型药物控释 载体材料 即所谓主动靶向控释材料 以上三个方面的研究进展很快 归纳起来主要为 a 药物高分子化后如何控 制其在体内的分布的研究 2 9 3 0 1 b 基于e p r效果治疗固型癌的研究进展 3 1 3 2 1 c智 能型载体的研究进展 3 3 3 4 1 d 主动靶向作用研究 e 遗传子一 反义药物的转运13 5 3 6 1 1 主动靶向作用研究的新进展 被 r e s的单核吞噬细胞阻截是载体类靶向 制剂发挥靶向性的最大障碍 当某 一细胞恶变成癌细胞时 就能形成一种新的抗原 并且具有摄取相应抗体的能力 采用抗体一 药物共辘物的方法将细胞表面存在的配体分子和抗体分子结合到载体 上 通过大分子识别靶组织或靶细胞根据受体媒介的内 吞作用 r e c e p t o r m e d i e t e d e n d o c y t o s i s 可促进向靶细胞的转运 发挥靶向治疗作用 称为主动靶向 这类载 体系统包括合成大分子载体 生物大分子载体 3 7 1 抗体 是国内外药学工作者近 年来极热衷研究的领域 2 合成大分子载体 该系统靠溶酶体吞噬 抗体结合及受体一 特异性糖残基等取得二级或三级靶向 在体内 大分子自身解聚或在酶的作用下共价键断裂而在靶区释药 常见的生物降解性合成大分子载体有聚t7 6 聚氨基酸 聚酞胺 多糖等 它 们可避免在体内滞留 蓄积等问题 如多柔比 星偶联在聚 n 2 轻基甲 基丙烯酞胺 上形成的高分子药物 丝裂酶素一 葡聚糖共辆物等 3 8 1 用于药物载体的生物降解型高分子材料 要求在生物体内可经水解 酶解等 逐渐降解成低分子量化合物或单体 降解产物能被排出体外或能参加体内的正常 代谢而消失 经大量实验研究 已有许多各具特色的品种被用作各类药物的控释 载体 其种类包括聚酷类 聚氨基酸类 聚碳酸e7 6 类 聚酸配类 多糖类等 以 下将就这方面的研究新进展作一概述 1 聚醋类 生物降解型聚酷作为 d d s基材得到了 广泛的 应用 主要有聚丙交醋 即聚乳酸 南 开 大 学 博 士 学 位 it z 一 进匕里卫迪鳖鱼 p l a 聚乙 交酷 p g a 聚e 己 内 酷 p c l 聚经 基丁酸醋 p h b 等及其共 聚物 近年来对聚酷的功能化及亲水性的改善研究比 较多 采用的方法有两种 一 是通过与功能单体共聚对之进行功能化并改善其亲水性 二是通过大分子反应对 之进行功能化并改善其亲水性 a 通过与功能单体共聚对之进行功能化并改善其亲水性 氨基酸作为共聚组分具有低免疫原性 细胞亲和性等优点 是近年来研究较 多的 一类 如 f e ij e n等成功 地合成了 含甘氨酸 丙 氨酸 撷氨酸等中 性氨基酸的 吗琳二酮衍生物 对其均聚物和共聚物进行了 深入研究 3 9 4 1 1 b 通过大分子反应对之进行功能化并改善其亲水性 一些天然和合成大分子如明胶 天然蛋白质 多糖 聚乙二醇等具有良 好的 亲水性 可引入聚醋结构中 改善聚酷的释药性能 如x wu 等人 4 2 俐用明胶将牛 血清白 蛋白 包覆成纳球 再用p l g a包成微球 其结果显示良 好的释放性能 2 聚酸醉 聚酸i ff 是一类新的可生物降解高分子材料 具有优良的生物相容性和表面溶 蚀性 其种类有脂肪族聚酸醉 芳香族聚酸醉 杂环类聚酸配 聚酞酸醉 聚酞 胺酸配 聚氨酷酸醉及可交联聚酸醉等 在药物释放中得到应用的重要聚酸酚有 聚1 双 对狡基苯氧基 甲 烷 p c p m 聚 1 3 一 双 对梭基苯氧基 丙烷一 癸 二 酸 p c p p s a 聚芳香 脂肪酸配 p c p a p p c v p c p o 脂肪 族聚酸配 聚癸二酸醉 p s a 聚己二酸配 p a a 聚十二酸醉 p d a 聚富马 酸配 p f a 交联聚酸配 聚酞胺酸醉 如l a n g e 等 4 3 1开 发了 一 类 新 的 聚 芳 香 脂 肪 酸 醉 其 单 体 一 端 是 芳 香 梭 酸 一 端是脂肪狡酸 该类聚合物在几天到几个月的降解呈零级降 解动力学 oi ioi i h 日飞 h o c c h 2 c o h o 1 1 ho c o i i ho c 夕义 鱼 汪 大 丝些丝些生一一一一一一 些it 3 聚氨基酸类 聚氨基酸类的基本骨架含肤 酞胺 键 聚谷氨酸及其衍生物 聚天冬氨酸 及其衍生物 聚 l 一 赖氨酸及其衍生物等已被广泛研究 如聚谷氨酸作为载体与亚 苯基氮芥或抗体结合 在小鼠 体内可抑制肿瘤生长 4 4 1 抗肿瘤药物研究方面 因 聚赖氨酸对细胞有独特的吸附性 将抗肿瘤药物氨甲 pp 吟连接在聚 d 一 赖氨酸或聚 l 一 赖氨酸上 有利于进入某些肿瘤细胞 提高药效 4 聚碳 酸酷 类 聚碳酸酷是一种比较稳定的材料 为改善其生物降解性能 常用的方法是引 入功能亚基如甲 基 轻基等 4 5 4 6 1 聚碳酸h 9 是近年才作为生物医学材料使用的 文献报道的主要有两类 1 用 1 3 一 丙二醇环状碳酸酷 t mc 与乙 交酷 丙交酷 环氧乙烷等单体开环共聚 制得的含脂肪碳链聚碳酸酷 4 7 4 8 1 2 用类似双酚 a的酪氨酞 酪氨酸或脱氨基酪 氨酞一 酪氨酸二肤与光气反应制得的含芳香基链节的聚碳酸酷 4 9 如卓仁禧等 5 0 1 合成了新型释药材料 聚 酪氨酸酷对苯二甲酞胺 碳酸醋 o1o1 令 o c h z c h n h c c 0 2 r r c z h 5 0 抓 h c h c h z l o一 c a r c 0 2 r c 声 3 c 1 2 珑5 c 1 7 h 3 5 5 多 聚糖类 作为药物载体的多聚糖类主要有葡聚糖 菊粉 纤维素和半乳糖等 壳聚糖 是目 前研究最多的多糖类天然高分子 壳聚糖特别值得指出的性质是其生物亲和 性和生物可吸收性 日 本正在研究以 它作为载体的 控释胶囊 6 亲水凝胶 目 前 亲水凝胶在药物控制释放领域已 得到广泛的 应用 己 研制出的 类型有p h 响应性凝胶 5 1 5 3 1温度响应性凝胶 5 4 5 6 1 光响应性凝胶 5 7 5 8 1 电场响应性凝胶 5 9 及 生 化响 应 性 凝 胶 6 0 等 其响 应 机理 为 凝 胶 感 应p h等外 界因 素 变 化而 产生 相 应的 物 理或化学性质变化 从而控制其包埋药物的释放 d d s材料作为高分子药物的靶向 转运控制体系 将药物集中于体内 特定的部 7 p9 9生 丝 丝 t t 丝 一一 一 一 一一 一 鱼 卫 位 进而使之在必要的时候作用 一直是人类的梦想 载体高分子不是简单地作 为接载药物的担体 而是积极地控制药物在体内和细胞内的分布 并且响应化学 信号和物理信号调节药物的作用 今后 人们期待着它与癌症的化学疗法 生理 活性肤的转运 遗传子治疗等最先端医学结合有越来越大的发展 并不断研制出 生物体适合性 靶向性 可控性等性能更优良的新型高分子材料 第二节 从材料设计角度分析 具有如下几个优点 含磷高分子药物体系研究进展 以主链结构中含五价磷的高分子材料作为高分子药物 1 多 样 性 来自 磷原子反 应的多 样性 利用 磷的3 p s p 杂化 s p d 杂化轨 道成键 可得到各种类型的聚磷酸酷 通过改变 r和 r 基团可得到各种 不同物化性质的聚磷酸酷口 2 可加工性 p o c基团可导致聚合物在常用有机溶剂中有一定的溶解性 而使聚合物具有某种特性和可被加工 3 生物相容性 聚磷酸酷降解产物为磷酸醋 醇和二醇或氨基酸 是无毒的 4 连接侧链功能 侧链载药方式具有载药量大和控制水溶性药物持续稳定释 放的优点 磷原子提供了将药物分子连接到高分子上的反应基团 第 4点对那些没有反应基团的高分子药物控释材料有更重要的意义 如聚乳 酸及其共聚物没有反应基团 而无法用作高分子药物载体 若将磷引入其主 链中 则可在侧链利用磷的反应性连接药物 由此扩展了此类材料的应用范 围 而与一些主链为c c的侧链载药材料相比 聚磷酸酷具有生物降解性好 降 解 产 物 无 毒 的 优点 s ib 1 2 1 含磷高分子药物控释材料 研究 进展 聚磷酸醋结构可变性强 有利于进行结构修饰 功能化 含磷酸酷的单体与 不同单体共聚 可得到各种类型的主链含磷的高分子药物控释材料或高分子药物 控释体系 1 聚 麟 酸酷型 8 鱼 丑 丝道丝塑丝二一一一一一一 r 生物可降解的聚磷 麟 酸醋具有生物相容性好 主链上的磷酸醋键在生理 条件下易于降解且降解产物无毒及热稳定性好的 特点16 2 6 3 1 另外 生物体内 存在多 种磷酸醋和聚磷酸醋 如甘油磷酸酷 磷壁质酸 核酸和磷酸醋酶等 所以用它 作为药物载体使药物分子有类似转运天然物质的性质 提高抗癌药物的活性 6 4 1 1 聚磷酸酷型 聚磷酸醋型药物载体系统的载药方式有物理包埋和化学键连接两种 相应的 材料类型有聚磷酸酷脂质体膜材和主链或侧链结合药物的聚磷酸酩两种类型 1 聚磷酸醋脂质体膜材 a 线型 l o等 6 5 6 6 报道了 如下两种主链结构的高分子药物控释材料 主要是用作骨移 植的药物控释 0i i ci p c l ho 公ch3 ch3 o h c h 2c koh ct mac 0i i o p o 公ch3 nch3 夕溉 夕屯 0i i h 3 0 0 0 飞 万 0 i i c o c h 3 h o c h 2 c h 2 0 hc a d mi i u n we t a t e 0 i i h o c h 2 2 0 c 0i i 0i i me o 2 p 践 c h 3 0 h 奴 矛 c a d h r m n n a c e t a t e 0 斗i ip 0 0i i ih 0 i i c h z z 0 c 护 一 c o c h z z 0 罗毅等 6 7 1报道了一类主链含双酚 a的聚磷酸醋 其体外药物控制释放实验结 果为载药浓度对药物释放速度影响不大 丫 h 3 r h o 代一 夕 丫 人 当 c h 3 ou oh c l p c l ir e t3 n d1 v 1 ap 南开大学博士学位论文 第一章文献综述 日什r c h 3 0 ic c h 3 r o r c 0 2 e t c h 2 c 0 2 e t c a 刘振华等 6 8 1 报道了一类主链含 一 单硬脂酸甘油醋的类脂聚磷酸醋 经季钱化 反应得到磷脂酞胆碱型脂质体膜材 其结构特点是在侧链引入了疏水基团 实验 表明 这类高分子脂质体膜材作为药物缓释材料在6 0小时内有很好的缓释效果 o11甲 h 2 0 0 0 c 17 h 3 5只写 h 2 0 c o c 17 h 3 5 cl p cl i o c 姚c 姚b r hoch c h 2 0 h 一f 丫 o c h 2 c h 0 o c h 2 c h 2 b r r n c h 3 2 一种 门 只写 h 2 0 0 0 c 17 h 3 5011 c 20 0 0 c 17h 35 十p o c h 2 c h o y f p oc 手 尸 o c h 2 c h 2 b r r c h 3 h 3 2 r b or n c 4 h 9 n c 8 h 1 7 n c 1 2 h 2 5 刘振华等16 9 7 0 1 还报道了两类含双疏水侧链的磷脂酞乙醇胺型和磷脂酞胆碱型聚 磷酸醋 这种两亲性结构可较大提高脂质体的稳定性 经偏光显微镜观察 这两 类膜材均能形成流动性好的球形脂质体 且对药物的包封率较高 体外药物释放 实验显示有较好的缓释效果 0i i罕 h 2 0 0 0 r ch 2 0 h c 珑 o h 一 p o c h 2 c c h 20 i n o c h 2 c h 2 x c h 2 0 0 0 r 0二pio 罕 h 2 0 0 0 r 十p o c 呵c h 2 0 o c h 2 o c h 2 c h 2 x c h 2 0 0 0 rc h 2 c h 2 n r 罕 h 2 0 0 0 r 斤 c h 20 z c h 2 0 0 0 r o x c i b r r n c 1 1 h 2 3 n c l5 h 3 1 r i c t 7 h 3 5 r h 2 h c i c h 3 3 b r t z e v i 等17 1 报道了 一类侧链引入具有反应活性的环氧乙 基的生物可降解性聚磷 酸酷的合成方法 研究了这类聚磷酸酷作为药物载体 利用环氧乙基的反应性 与2 一 苯基乙胺的高分子反应 研究结果认为其释药性能由m和n的比例及环氧基 团的种类决定 以达到最佳的释放效果 1 0 南开大学博士学位论文 第一章文献综述 oi i n c 践c 味0 2 p h 一 r r 1 c a n 城o c h 2 c h 2 x o h o c h 3 c h 2 0 p o c i 12 c h 2 球 日 尹 i i c h 3 c h 2 0 卜 p p c l 毛 c h 2 p 卞 m c 珑 c h 归飞 为 011 一 0日卜1 竺笼 c h 3c h 20 干十 o c h 2 c w t h h q 0日 o11 c h 3c h 2 0 卜 o c h 2c卜 o c 1 12 c h 2 a t x h 0二卜 h oi io11 一 c h 3 c h 20 卜 o c h 2 c h 2w pf 卜 oc h 2 b 交联型 罗毅等172 1 报道了 一类2 氢 2 一 氧一 1 3 2 一 二氧五环磷酸醋与2 氢 2 一 氧一 1 3 2 二氧六环磷酸酷进行开环均聚和共聚反应得到的交联型聚磷酸醋 并经单层骨架 片 双层骨架片 夹心片三种片剂形式对比药物释放效果 结果表明 夹心片对5 f u 控制释放效果 o1ou o11 ih c h 2o p 0 标 c h 2 o p o oi i 十 c h 2 o p o f c h 2 o p o y ry 2 3 o c 1 l c h 2 o 汽 o 十 o 2 主 链或 侧链 含药的 聚 磷 酸酣 l i 等n i t报道了如下主链类型的聚磷酸醋 研究对比了界面聚合方法与开环聚 1 1 9 f a t r il t 一一一一一一一兰速 合方法 结果表明 用开环聚合方法可得到高分子量的含脂肪链的聚磷酸酷 并 研究了主链中的磷和不同基团的反应性及主链中不同 r基团的聚磷酸酷的物理性 质 研究了对硝基苯酚的体外释放 结果为释放速度较快 对抗癌药物 5 f u的体 外释放实验结果表明 这类聚磷酸酷可控制药物持续释放 介 o oo p h oi i f o p o c h 2 c h 2 3 n h o11 f o p o c h 2 c h 2 3 fn r h 一 门卜 o11 十 一 p o c h 2 c h 2 3 n r 一 n 0 2一 nh 忍 一 s 0 一 一 11i i oi i c 一 p c li h o r o h oi i 一一 卜 oe t p o r o k 2 h c i o c 2 h s 0 夕 受 二 c h 2 c h 2 0 m n vn m 1 4 3 4 7 7 1 8 2 罗毅等 7 4 1 报道了主链含治疗前列腺癌药物的聚磷酸酷药物 并将类似于抗病 毒药物麟甲酸三钠盐 商品名 f o s c a rn e t 的结构引入聚合物主链 研究了聚磷酸 酷药物在不同介质中的降解速率 结果为碱性 中性 酸性 聚磷酸醋药物的体外 抗 e a c癌细胞的实验结果显示聚合物有较好的活性 11r c ia h o 人 少 c h 一 c h ii 2 h5 o11 oh ci p c l ir di v 1 ap 一 月卜 e t 3 n 令0 写 z h s c h一 c h oi o 一 p s c 2 h 5 r o e t c o z e t c h z c o z e t 周念恩等 7 5 1 报道了含氮芥和亲脂基团的聚磷酸酷的合成及其抗肿瘤活性的初 步研究结果 溶解性实验表明 聚合物均不溶于水 能溶于有机溶剂 对小鼠肉 瘤1 8 0 的实验结果为当亲脂基团为正庚基时 抑瘤率较高 南开大学博士学位论文 第一章文献综述 o c h 2 c h o c h 2 c h 2 c 1 2 0二pin c 6 氏 o 0二卜1 l c rhh 000 厂 r c h 3 n c 4 h 9 i c 5 h l l n c a 3 n c 7 h l s n c 8 h 1 7 n c 9 h 1 9 n c l o h 2 1 n c i 4 h 2 9 t l c l 6 h 3 3 ll c 1 8 h 3 7 范昌 烈等 7 6 报道了 主链含抗癌药物5 f u 的聚磷酸酷的合成 溶解性实验表明 聚合物均易溶于水 甲醇 二甲亚讽中 水解实验表明 这类聚合物在碱性水溶 液中可缓慢水解 在中性 蒸馏水 或酸性水溶液中没有明显的变化 聚合物 r c z h n 2 3 对小鼠l e w i s 肺癌显示了 较好的抗肿瘤活性 h o c h 2 一 n 0i i 丫 n c h 2 d o h f c l p c l 占 r o 一 任o c h 2 一 n o ri 丫 n 一 c h 2 o p o r c 2 h 5 n 1 3 r c 6 h s n 1 3 陈衙生等17 7 1 报道了主链含酞胺键和核酸碱基的聚磷酸酷的合成及其抗肿瘤活 性研究 并研究了侧链引入氮芥的聚磷酸酣药物 溶解性实验表明 这类聚合物 均易溶于水 二甲基甲酞胺 苯甲醇中 都不溶于乙酸乙醋 氛仿 丙酮 乙醚 中 良好的水溶性对于药物在体内的生物转移过程和选择给药方式是很重要的 水解性实验表明 这类聚合物在酸性水溶液中比在碱性和中性水溶液中稳定 抗 肿瘤实验证明 在聚合物中 5 氟尿啥r8 y 和氮芥具有不同的抗癌机理 可能起着某 种协同作用 使其具有较高的抗癌活性 只 h o c 珑 枷 h c o c h 2 n 丫 0 n c 珑c o n h c 姚 o h r c l p 万 c 1 r e t 3 n 一 月 卜 dm f 斗0 c 珑 脚h c o c h 2 n r f h c h 3 m 2 3 r l o e t n c h 2 c h 2 c 玩 i i0 n c h 2 c o n h c h 2 m p e n c z e k等17 8 研究了合成高分子量聚磷酸酷的开环聚合方法 并用此方法研究 了两类磷壁酸类似物 两类侧链连接碱基的聚磷酸酷及核酸类似物的合成反应 1 3 南开大学博士学位论文第一章文献综述 研究了 磷壁酸类 似物a转 运离子 m g t 和h 的 过程和 机理 结果表明 这种磷 壁 酸 类似 物可 将 m g i 从 高 浓 度 转运 至 低 浓 度 还 研究了 这 类 聚合 物的 反 应性 合 成了系列接枝共聚物 c 姚o c o c h 3 oil eo p o c h 2 c h n2 0 4 r分c h 20 0 0 c h 3i t tii to 丫 一 o c h 2 c h f 甲 h 2 0 h ou oh c h t o po o c h 2c h o n i 0日 o a n i o 血 业 b u p o c h 2 c 场c 场卞 h oxi d n 月卜 8 x1 0 f 0 p o c h 2 c h 2c h zt oh 磷壁酸类似物 m w o p o c h 2 3h oh 卜o c h 2 3t l l t l f j fl 7 4 一 刁卜 u o 十 ii iip o c h o p o c h 2 3t o h加 0日 0二 0日 oo h o c h z c h z b 丝 一十 u 仁 o ho c h a h 0 ip o c h z t o i oli c h z b 十 h o c h 2 c h o h一 斗o p c h 2 b o c h 2 c h r lh nh 2 nv 犷 n h一 价nj n i n 行 南开大学博士学位论文第一章文献综述 侧链连接碱基的聚磷酸醋 9 门 0 c 2 h 5 2 n 3 p h o c h 3 c 2h 5 2n 一 p 又 担 o c h 3 习 h 丫 0 ho十 t 0 4 h 9 0 k f p 0 oi i c 2 h 5 2 n h o c 场 c h 30 0 0 h h o c h 3 任 p o ih 似 o c 场 o 卞 0 卞 oi i 似 o c h 3 一h 月占 呵一 o 胎 核酸类似物 币 c h 3 c c o n h c h 2 c o n h c h 2 0 0 0d n h 2 24 k 十 n 珑c 姚c 珑o 十 0 i i p o c h 2 c h 2 0 h o c 场 oi i c h 3 c c o n h c h 2 c o n h c h 2 c h 2 0 p o c h 2 c h 2 0 h 褂 o c 场 2 麟酸酷型 麟乙酸具有显著的抗病毒作用 能抑制疙疹病毒的增殖17 9 1 其抗病毒机制主要 是对疙疹病毒诱导的d n a聚合酶非竞争性抑制 麟乙酸酷类对疙疹病毒的抑制机 制与麟乙酸相似1s o 1麟甲酸是麟乙酸的类似物 同样也是疙疹病毒诱导的d n a聚 合酶的抑制剂18 0 因此主链含麟酸酷的高分子抗癌药物可与主链或侧链所载药物 显示协同增效作用 有三篇文献 8 2 8 4 报道了主链含尿啼睫的聚磷酸酷的合成及其抗肿瘤活性研究 部分聚合物实验结果表明 既含氮芥又含 5 氟尿ft iq 的聚合物具有较高的抗癌活 性和较低的 毒性 当r f n 2 r n c h 2 c h 2 c 1 时 聚合 物对小鼠 艾氏 腹 1 5 南开大学博士学位论文 第一章 文献综述 水癌细胞的抑制率可达 ri h o c h 2 一 n 丫 n一 c h 2 n o h ci p cl ba s e 一 刁卜 吕 dmf ri o c h 2 n一 丫 n 一 c h 2 n o p 3 11 o b a s e n a h c 0 3 c s h s n r n c h 2 c h 2 c n 2 n 1 3 r c 珑c 0 2 玖n 1 3 r c 0 2 e t n 1 3 r h me f 赵儒林等 8 5 研究了 主链含氨基酸 5 氟尿喃健和麟甲酸乙醋 麟乙酸乙酷 的 聚磷酸醋的合成及其抗肿瘤活性 溶解性实验结果为这类聚磷酸酷均易溶于水 溶于氯仿和丙酮 体外抗肿瘤实验结果表明 在含磷甲酸 5 氟尿咯淀的聚合物中 引入苯丙氨酸 丝氨酸及酪氨酸 对艾氏腹水癌细胞的杀伤率为 9 5 在含麟乙 酸 5 氟尿哦咤的聚合物中引入撷氨酸和酪氨酸 对艾氏腹水癌细胞的杀伤率为 9 8 在这两类聚合物中引入相同的氨基酸 其活性相似 说明聚合物的药理活性 与氨基酸有关 0i ioi iri h o 辉 h c o c h 2 3 n 丫n 一 c h 2 一 畔卿h 十 n h 2 h c i n h 2 h c i 0 r cl p cl 吕 dmf 一 翎卜 oi 0 气 异ri 十 0 辉 h c o c h 2 一 nn 一 c h 2 一 o c c h r o p j nh 2 h c ln h z h c i o 丫 r 1 c o z e t c h 2 c 0 2 e t r c h z c h c h z七 c h3 有两篇文献18 2 8 6 1报道了主链含尿喀吮和侧链含磷甲 酸乙酷 麟乙酸乙酉 韵 的聚 磷酸酷共聚物及嵌段共聚物的合成及其抗肿瘤活性研究 所有聚合物均易溶于水 进行了部分聚合物抗动物肿瘤活性试验 含 5 氟尿啼吮和麟甲酸乙醋的聚磷酸酷 1 6 南开大学博士学位论文第一章文献综述 对小鼠艾氏腹水癌细胞的抑制率可达5 6 且毒性均较低 甲 c h 2 c h 2 c d 2 r 0 补r f o p 0 i x份 王 c h 2 一 n n 一 c h 2 l 0 什衬 卡 0 卜 n c h 2 c h 2 c d 2 n 2 3 r c h 2 c o 2 e t n 2 3 r c 0 2 城n 2 3 r h me f 嵌段共聚物 h o c h 2 n h c o c h 2 n ri n c h 2 c o n h c h 2 j o h ci p cl 吕 丫 斗o c h 2 l n h c o c h 2 n ri n c h 2 c o n h c h 2 n o p fx 0 丫 r n c h 2 c h 2 c n 2 n 1 3 r c h 2 c 0 2 e t n 1 3 r c 0 2 e t n 1 3 r h me f i i 聚磷酞胺型 罗毅等18 7 1研究了含 5 氟尿咕淀生物可降解聚磷酞胺的合成及其抗肿瘤活性 用微量细胞培养四氮哇实验方法 m t t法 对人肝癌细胞系b e l 7 4 0 2 进行体外实 验 结果表明这类聚合物没有明显的抑癌效果 0i c i p c l ih c i n h 2 c h 2 c h n h 2 h c i et n ri c o o wc h 2 5 f 功 十 n h c 呵h n h p i 11 o c 0 2 c h 2 5 f 切 r o e t c o 2 e c h z c o 2 e t n f 3 4 5 6 鱼 狂 鑫 尝 吐 兰 世 竺 兰 一 一 一 一 一一