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医用聚氨酯材料的研究进展学号：111102216班级：11110222姓名：王成摘 要: 综述了医用聚氨酯材料的研究进展, 重点介绍了改善医用聚氨酯材料生物相容性的方法,包括本体改性法、表面修饰法以及超分子化学和组织工程中的聚氨酯改性, 展望了其在医学中的发展前景。随着社会的发展和技术的进步, 新材料的应用越来越广泛。高分子材料在医疗领域的应用是其发展的方向之一。聚氨酯( PU )材料因为其特殊的化学结构、良好的物理机械性能、良好的生物相容性和血液相容性, 广泛应用于医学领域 1 。从20世纪50年代聚氨酯材料在修补骨骼裂缝的应用, 至今已经历了50 多年的历史, 其产品包括 2 人工心脏瓣膜、人工肺、骨粘合剂、人工皮肤、烧伤敷料、心脏起搏器绝缘线、缝线、各种夹板、导液管、人工血管、气管、插管、齿科材料、插入导管、计划生育用品等。一般来说, 对医用高分子材料的要求是 3: 稳定性好、耐生物老化、无毒、无害, 不会引起炎症、癌症或者其它疾病; 生物相容性好; 有一定的耐热性, 便于高温消毒, 易于高温成型; 对一些身体内的非永久性材料, 要求在一定的时间内被降解。对于特殊的应用场合, 对材料有特殊的要求。而聚氨酯材料则能满足这些要求, 在此基础上改性的聚氨酯材料性能更优。近年来, 医用聚氨酯材料的研究很活跃, 涌现了一大批的成果, 作者就目前的研究进展和发展前景进行综述。1 医用聚氨酯材料的制备医用聚氨酯材料是通过聚醚或聚酯二元醇与异氰酸酯得到预聚物, 再用二元胺或二元醇进一步扩链制得。医用聚氨酯材料是一种线性嵌段共聚物,由聚醚或者聚酯作为软段, 脲基或者氨基甲酸酯作为硬段组成。硬段之间的强静电作用促进硬段聚集形成微区, 产生微相分离 4 。聚氨酯的优良性能也就因此而得来。2 生物相容性与聚氨酯改性生物相容性 4, 5 是指当合成材料植入生物体内,细胞膜表面的受体会积极寻找与之接触的材料表面所提供的信号, 以区别所接触的材料是自体还是异体, 经过相互作用, 来确定生物体的忍受程度, 是生命组织对非活性材料产生合乎要求反应的一种性能。对于医用聚氨酯材料来说, 除本身具有良好的强度和弹性外, 为了达到医用的要求, 必须进行改性, 提高其生物稳定性和相容性。在聚氨酯的改性方面国内外的研究报道有许多, 现已采用的方法包括本体改性、表面化学接枝、等离子体接枝、光固定法、包覆等。此外, 我国沈家骢院士 6 提出在微观尺度上实现对生物材料的特异性生物活性的精确控制, 将超分子化学引入到生物材料的相容性领域, 认为此法将是从根本上解决生物材料的关键;再之, 生物医学领域组织工程 5 研究的兴起, 将也是解决相容性问题的关键。3 聚氨酯改性的一般方法3. 1 聚氨酯本体的改性本体改性是指通过调节软段或硬段的结构、长度及分布, 改变相对比例和相对分子质量, 或把几种软段或硬段组合起来应用及在软段和硬段上接枝其它分子链, 或者共混、互穿聚合物网络等方法, 以达到调节PU 性能的目的。李杰华, 等 7 研究了以聚乙二醇和左旋丙交酯合成不同比例的聚乳酸( PLLA )-聚乙二醇三嵌段共聚物为软段, 用溶液法以六亚甲基二异氰酸酯(HD I)和扩链剂( BDO)按不同的比例合成了一系列聚氨酯。对此聚氨酯在37的PBS缓冲溶液( pH = 714)中进行模拟体内环境进行测试, 实验表明, 此材料不会引起红细胞发生溶血。Chen K Y, 等 8 合成了2种基于4, 4c- 亚甲基双环乙基二异氰酸酯的脂肪族二异氰酸酯, 以此为原料合成的聚氨酯, 减少了血小板的黏附。PoussardaL, 等 9 通过硫化羟基乙酸在PU 软段中引入羧基, 与在硬段上用二羟基丙酸酯扩联剂引入羧基的传统方法相比, 提高了血液的相容性。聚硅氧烷( PDMS) 10 、聚甲基丙烯酸甲酯( PMMA ) 11 、聚苯乙烯 12 、聚二顺丁烯二酰亚胺 13 以及聚乳酸( PLLA ) 14 等与PU 形成的互穿聚合物网络可以改善PU 的力学性能及其它物理性能; 而PU 与N-乙烯吡咯烷酮( NVP) 15 、丙烯酰胺( Aam ) 16 等亲水性聚合物共混, 可以改善其表面亲水性, 提高生物相容性; 最近, Morimo to N, 等 17 尝试用磷酸胆碱基聚合物与链段型PU 合成出半互穿聚合物网络, 极大地提高了材料的血液相容性。3. 2 表面修饰3. 2. 1 等离子体技术表面修饰聚氨酯聚合物表面内皮化受到聚合物的化学性质、表面结构及表面处理方式的影响。而等离子体技术处理聚合物材料的表面可以使其表面富含活性基团,并使其表面的化学性质得以改善, 因而等离子体技术被广泛地用于材料表面改性。K awamoto Y, 等 18用离子注入、碳沉积和等离子体技术3种方法处理聚氨酯管状材料的内表面, 其后将牛的主动脉内皮细胞( BAEC)种植在50mm 长、内径分别为115mm、2 mm和3mm 的聚氨酯管材的内表面, 并比较了内皮细胞黏附和生长的情况。结果表明, 前两种方法适用于改进直径长度较大的管材的内表面, 而等离子体技术可以很好的改善较长的聚氨酯管材的内表面, 可以获得很好的内皮细胞的黏附和生长, 并在血流动力学条件下很稳定。用等离子体技术处理聚氨酯表面后, 使聚氨酯表面活化, 再表面接枝可生物降解的分子, 可以提高原聚氨酯表面的亲水性, 从而提高聚氨酯表面的皮细胞黏附性, 并可减少对血小板的激活。如H su SH, 等 19 利用氩气等离子体处理PU 膜, 随后将L型丙交酯( L-Lactide) 接枝到PU 表面, 改性后PU 的表面提高了3T3 型成纤维细胞( fibroblast)和脐静脉内皮细胞的黏附和生长, 同时减少了血小板的黏附。等离子体技术是一种很好的聚合物表面改性的方法, 但各种表面性质和传递细胞的表面化学过程的相互关系等问题值得进一步探讨, 并且其过程操作的复杂性也有待解决。3. 2. 2 表面接枝修饰为了改善内皮细胞在聚氨酯材料表面的粘附和生长, 人们设想使材料表面更生物化、更接近细胞生长的生理条件, 于是尝试在聚氨酯表面加附各种细胞黏附因子如胶原( co llagen) 20 、纤维粘连蛋白( f-ibronect in) 21 、白蛋白( a lbum in) 21 , 并取得满意的效果。P ierschbacher M D, 等 22 研究发现, 精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸( Arg-G ly-A sp, RGD ) 三肽是许多细胞膜和细胞外基质( ECM ) 中的黏附蛋白所共有的细胞间识别的最小序列, 而这一序列在介导细胞黏附和铺展方面起着非常重要的作用。因此在聚氨酯材料表面固定RGD三肽序列成为一种提高内皮细胞黏附和生长的重要途径, 这已在多种生物材料的有关研究中得到证实。3. 2. 3 光固定法修饰光固定法是指利用紫外或可见光将具有特定作用或功能的分子或组分偶联到材料表面的方法。它在改善材料表面性能的同时, 不影响基体的性能。VanderHe iden A P, 等 23 通过紫外光照射将带有磷酸胆碱基的芳香叠氮化合物接枝到聚醚型聚氨酯表面, 减少了血小板黏附, 提高了聚氨酯的血液相容性。Lee P C, 等 24 人分别用光固定法将胶原( co llagen)、纤维粘连蛋白( fibronectin ) 21 固定在多孔聚氨酯人工血管的表面, 经体外实验证实提高了内皮细胞生长和黏附, 同时也提高了人工血管的畅通率。高长有, 等 25 先利用紫外光氧化接枝技术将甲基丙烯酸接枝到聚酯型聚氨酯表面上, 然后使明胶与甲基丙烯酸上的羧基键合, 将明胶固定在聚氨酯表面,促进了内皮细胞的生长, 提高了相容性。3. 2. 4 包覆法修饰许燕海, 等 26 通过溶液共混的方法, 将纳米碳分散到聚氨酯体系中, 制备了聚氨酯/纳米碳复合薄膜。结果发现低温热解碳表面对所有血浆蛋白分子都有强烈的吸附作用, 但这种作用会导致纤维蛋白原分子变性钝化, 失去激活血小板的功能, 抑制血小板在碳表面的黏附和活化。聚氨酯体系同引入的纳米碳与纤维蛋白原分子间有类似的作用, 因而减小了血小板黏附和活化的活性, 降低了材料表面对血小板的吸附, 抑制了凝血。孔桦, 等 27 也对纳米碳改性聚氨酯材料的表面抗凝血性进行了研究, 认为纳米尺寸的碳微粒与聚氨酯体系中的微区之间存在着某种相互作用, 并对聚氨酯材料的微观相分离结构产生影响, 从而导致表面微观化学组成发生一定的变化, 该变化有利于降低材料表面对纤维蛋白原的吸附。4 超分子化学与聚氨酯改性超分子化学是基于分子间的非共价键相互作用而形成的分子聚集体的化学 28 。超分子组装过程是 7 生物体系中形成复合、功能结构的重要手段、它提供了一种通过设计分子和超分子实体, 利用形体互补原则获得预期结构的纳米设计和制备手段。和传统的表面修饰不同, 超分子表面修饰技术不单单地通过化学组分的共价键进行修饰, 而是在组成修饰的基础上, 通过对基于非共价键的作用控制, 实现对表面二维、甚至三维微观结构的设计, 实现对神武材料表面更精确的修饰。聚氨酯材料的表面修饰后, 进一步采用Langmuir-B lodgett( LB )组装、表面单分子组装和层层组装。LB组装是指 7 通过用LB 膜技术对两亲分子设计, 完成分子在空间次序上组合的技术手段。TuY C, 等 29 合成了模拟型胶原蛋白的一个十五肽序列, 在该多肽上接枝一个或者两个常链烷基后, 该两亲多肽可组装形成具有/ 类胶原0结构的三螺旋结构。采用LB膜技术 30 , 该三螺旋两亲多肽可规则的排列在固体基质( PU )的材料表面。Ahlum aliaA, 等 31 采用LB 膜技术在聚氨酯材料表面负载了抗体, 并采用戊二醛交联形成稳定的二维抗体网络,可促进内皮细胞的生长。5 组织工程与聚氨酯改性组织工程是将移植的或自体的细胞/ 种0到合适的位置, 促使其增值、分化形成新的组织、器官, 从而达到修复或替换损坏的组织、器官的治疗目的。组织工程的关键点是支架材料, 现有的支架材料以合成高分子为主, 可降解的聚氨酯也包括其中。MehrdadM, 等 32 对可生物降解聚氨酯材料作为药剂缓释材料进行了分析, 研究表明该类材料对药物的缓释具有较好的效果。目前可生物降解聚氨酯材料作为人工心脏瓣膜的研究也很多。利用其降解特性, 可使表面不断更新, 为组织提供不断变化的黏附和生长界面。这类材料都有一个共同的特点就是要求材料在体内能安全降解。以PLLA、聚谷氨酸( PGA )及聚乳酸-羟基乙酸共聚物( PL-GA )等聚酯作为软段的聚氨酯材料可以满足这些要求,可以通过调节软硬段间的比例来控制其降解速率。6 结束语聚氨酯( PU ) 材料的微相分离结构使其具有比其它高分子材料好的生物相容性( 包括血液相容性和组织相容性) , 同时它具有优异的耐疲劳性、耐磨性、高弹性和高强度, 因而被广泛用于生物医学材料领域, 如制作人工器官、介入导管及缓释高分子药物胶囊。虽然具植入人体内的历史已有30 年了, 但在长期使用过程中发现聚氨酯在体内会出现老化降解和钙化现象, 材料出现裂纹, 甚至全部破坏。1981年, Parins 等首先报道了聚醚聚氨酯的心脏起博器导线的体内降解现象, 材料降解破坏后, 体液进入材料内部, 导致起博器电路短路。许多研究者对聚氨酯的降解机理进行了研究, 认为聚醚聚氨酯降解机理主要为免疫反应细胞如巨噬细胞、异物巨细胞所引起的氧化降解。Williams 等认为没有哪一种材料在体内不引起炎性反应, 从而诱导自由基氧化降解过程。因而炎性反应是诱发降解的根本因素, 那么提高材料的生物相容性就是使材料不诱发或少诱发机体的炎性反应。目前生物材料生物相容性的研究已深入到了分子水平。1984 年, 我国学者林思聪提出了“维持正常( 天然) 构象”的假说, 指出作为生物相容性好的材料, 其表面分子结构应能维持生物大分子及其组合体的正常构象。这一假说对于生物材料表面改性的分子设计具有指导意义。目前对提高医用聚氨酯生物相容性的研究很多, 如在聚氨酯中引入磺酸基( -SO3H) 可以改善其血液相容性, 通过引入生物活性分子如肝素可以提高其抗凝血性,War d提出用具有表面活性的单官能团的化合物封端聚氨酯分子链, 可以达到改进其生物学性能( 包括抗凝血性、生物相容性、生物稳定性等) 的目的。但众多研究中最突出、最有效的主要有两种