冻干制剂技术指导原则.doc

冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则 为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认，符合要求后方可用于生产。2.2HVAC系统2.2.1洁净区的设计应在2013年12月31前符合药品生产质量管理规范（2010年修订）中相应洁净度的要求。应模拟实际生产时的运行状态，开展HVAC系统验证，以保证系统符合规定的要求。2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应每班全程监测微生物,监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。微生物的监测对象至少应包括：空气、设备和作业表面、室内的表面和人员。2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。项目及内容频次要求（至少）悬浮粒子静态测试1次/半年空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年流向/型测试（即气雾试验录像）1次/年环境和人员微生物监控每班全程备注：对环境表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。表面取样法必须经过回收率验证，考虑操作的可重复性，并关注培养基表面应与采样点接触时间（按说明书进行操作或不少于10s），施加压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。2.2.4应建立适当压差控制。在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。2.2.5生产时,洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。推荐设送风机组故障的报警系统。生产过程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次偏差不影响产品质量的，才能放行产品。一定时间的停机（如停机24小时以上）再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规定的洁净级别要求。2.2.6结合验证和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。对悬浮粒子和微生物监测情况进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。2.3水系统2.3.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统符合规定的要求。根据验证结果确定运行、监控等管理制度，保证注射用水系统按验证持续运行。2.3.2连续生产时，注射用水系统应70保温循环使用，循环水泵不得停止工作。注射用水循环使用时，应定期测定水的流速并记录。注射用水系统停用（循环水泵停止工作或并联管路单路关闭），恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并监测符合要求后才投入使用。2.3.3注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监控计划，应在线监控送、回水总管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。总送水口、总回水口应按法定标准全检，至少2次/周；其它各使用点轮流取样，每个使用点的关键项目（如微生物限度、细菌内毒素）检验至少1次/2周。2.3.4应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。2.3.5注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行完整性检查。2.3.6应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：清洗和消毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。2.4纯蒸汽2.4.1应制订企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期参照注射用水质量标准进行检验，内控质量至少应包括细菌内毒素。2.5过滤系统2.5.1过滤系统必须进行除菌性能试验或取得相关试验报告。除菌过滤器使用前、后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。2.5.3应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等情况，确定工艺参数，包括压力、时间、流速、温度，确定过滤器的清洗、安装、灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。2.5.4任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。2.6灭菌设备2.6.1所有灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。2.6.2灭菌柜的温度分布测试、灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作，至少1次/年。应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。同时灭菌时需真空操作和湿热灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。隧道烘箱上的高效过滤器完整性、温度分布、风速和压差及除热原情况的再确认和悬浮粒子数监测，至少1次/年委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对方法及数据进行确认。2.6.3实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指隧道烘箱）进行灭菌。2.7冻干设备2.7.1冻干机温度分布测试（热分布试验）、真空泄漏率检查，至少1次/年。在以下情况下应进行泄漏测试：真空状态恶化时；泄漏率超过警戒标准进行校准和纠偏后；根据历史记录和经验设定的确认频率已不满足实际情况的需要时；冻干机经检修后；在干燥程序运行中，冻干机出现故障。2.7.2采用CIP进行在线清洗或消毒的，应定期对计算机控制系统进行确认，以达到设定的要求。非CIP冻干机，每批生产冻干机清洁后的终淋水应进行检测，检测项目至少包括可见异物、TOC。对于带有SIP的冻干机，每年需对SIP效果进行生物指示剂挑战试验。如果调整灭菌程序，需重新进行验证试验。宜在蒸汽灭菌后，检查来自冻干设备自身潜在的污染和泄漏，包括液压液体蒸汽、泵的油类蒸汽以及搁板的热传送液体、冷凝器冷冻剂的泄漏。2.7.3采用人工方式进行清洗或消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清洗和消毒操作的一致性。其清洁/消毒方法应进行必要的验证，如清洁/消毒后对最难清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果1，并合理规定擦拭点位置、面积及擦拭要求。2.7.4应定期对冻干设备进行维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进行完整性检测。2.8与药品（含内包材，下同）直接接触的气体2.8.1应对与药品直接接触的（包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、冻干后恢复平衡等）气体系统进行验证和定期的再验证，以保证符合要求。并应定期进行日常监测，如压缩空气至少检查微生物、悬浮粒子、油份、水份等。2.8.2应根据验证情况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体如压缩空气、氮气的过滤器及呼吸器的完整性。2.8.3与药品直接接触的的氮气不得为普通工业级，其检验项目至少应包括微生物（无菌）、微粒、纯度等。3.生产管理3.1人员操作3.1.1无菌操作区的人员应严格控制（不得超过验证时的人数），并按经验证规程进行操作，不得直接用手或洁净服的任何部位接触产品、无菌包装材料、关键表面及无菌密封件。3.1.2无菌操作区的人员应避免快速走动或操作，并尽量避免身体进入仍处于敞口状态的产品或包材等上方的保护层流。并定期对人员的手部、口罩进行消毒。3.1.3无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无菌外衣不得重复使用。3.1.4灌装开始到冻干进箱前，应避免操作人员进、出灌装间。3.2容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌3.2.1所有直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照要求进行清洗、灭菌，并用适宜的方法除去热原。3.2.2对于采用塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、滤膜等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。3.2.3对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，推荐采用干热灭菌的方法除去热原、灭菌。3.2.4对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗（CIP）和在线消毒（灭菌）的方式进行清洗和消毒（灭菌），验证时应确认清洗水的内毒素符合要求。3.2.2应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法（特别是操作人员安装时的姿势、动作幅度及频率等要求）、安装顺序等，避免在储存、安装过程中被污染。3.3胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌3.3.1胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理过程，应严格监控每一步骤的质量情况，如灭菌和干燥的时间、温度、压力等应符合要求。应对胶塞清洗方法进行验证，特别是内毒素；应按验证方法清洗，应检测最终淋水的可见异物。3.3.2应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制洗瓶速度、注射用水压力、洁净压缩空气压力等，并监控隧道烘箱的温度、压差、履带传送速度等。灭菌后的瓶子宜在4小时内使用。3.3.3应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制定合适的控制微生物方法及规程。3.4厂房和环境清洁消毒3.4.1生产结束后，应立即按照操作规程对配制和无菌区及相关的设备、容器进行清洁、消毒（或灭菌），清洁方法、消毒（或灭菌）方法和效果应得到验证。3.4.2通过验证，应明确清洁剂和消毒剂的名称、浓度、配制方法、除菌过滤方法、储存要求、使用量和使用时限。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。3.4.3采用熏蒸方式进行消毒的，应验证熏蒸剂的残留。洁净区进行设备维修时，洁净度或无菌状态可能遭到破坏，应对该区域进行必要清洁、消毒或灭菌，方可重新生产。3.5无菌生产工艺验证3.5.1冻干粉针剂的生产，应定期验证无菌生产工艺的可靠性，不少于2次/年，无菌生产工艺验证应包括培养基模拟灌装试验。3.5.2每次无菌生产工艺验证应设计方案并记录，任何与方案不一致的事件应详细记录在执行报告或记录中。质量管理部门审核对此应进行审核，并出具意见。定期监测日常生产记录中可能出现的新异常情况，并将这些情况编入新修订或下次的无菌生产工艺模拟方案。3.5.3无菌生产工艺首次验证，应进行连续三次成功的试验。无菌生产工艺系统任何变更，都必须进行评估，确定是否影响到已验证的无菌可靠性。导致无菌生产工艺更改或设备重新定位等，经过评估，如果可能影响到气流方向或导致产品（/组分）的暴露/接触情况改变的，必须重新进行三次连续的无菌工艺验证。例如：厂房、设备的变更、容器或封闭系统的更改、操作班次的更改、生产间隔时间的长短更改、新设备或生产线的启用情况等。3.5.4模拟灌装试验应考虑最差条件，可考虑以下（不限于此）：生产操作结束后，人员达到最劳累的程度，易产生污染的风险；设计正常操作的干预、异常情况，例如：维修，设备调节，暂停生产；产品溢出的清除；模拟冻干过程，进行适当抽真空及补气动作；无菌装配（在生产开始前及中间过程）；操作人员达到最高负荷，活动量增大；班次的更换，人员进、出及更衣等；过滤器使用次数的极限；物料和各组分的有效期等。3.6灌装及冻干3.6.1灌装前药液的储罐或容器应保持密闭，并安装加呼吸器（应符合除菌过滤要求的，定期监测其完整性）。3.6.2应根据验证情况确定每个产品的冻干曲线，符合注册批准工艺要求。验证关键的参数至少包括搁板温度、升降温速度、冻干时间、真空度等，并按验证结果确定日常控制参数。在冻干生产过程中，尽可能选用自动控制模式，保证各关键控制点的数据应与冻干曲线相近。应密切关注真空、温度等参数变化，应尽量控制与验证后设定参数相近。除自动记录以处，还应人工记录上述参数的设定和变化情况，并定时观察产品的变化情况、冻干机的运行情况。3.6.3灌装过程，应定时监测装量或设有装量监测装置。应明确规定药液从配制、过滤和灌装、冻干时间，和直接接触药品的内包材、设备等物品清洗、干燥、灭菌后到使用时间间隔。实际生产时，应严格控制并记录。3.7其他3.7.1应对产品的容器密封性进行考察或验证，保证除菌后的产品得到保障。4.物料管理4.1原辅料和直接接触药品的包装材料4.1.1在对原辅料和内包材的供应商审计基础上，应对供应商实行动态管理，关注供应商内部变更可能对产品质量的影响，包括对供应商资质的变更情况、所供物料质量情况的动态变化等的跟踪。主要物料（特别是内包材）供应,应要求供应商尽量按批次发货。在新供应商考察期间，尽可能对每个包装的样品进行鉴别试验。4.1.2质量保证部门应根据产品工艺情况（如药液配制、过滤、贮存过程中可能的药物降解）、质量标准、稳定考察结果，制定适宜的原辅料内控质量标准。原辅料内控质量标准制订时，应尽可能考虑控制或减少微生物污染程度。原料药内控质量标准至少包括细菌内毒素（热原）、微生物限度等项目，辅料内控质量标准至少包括微生物限度等项目，否则，应提供该供应商物料回顾或验证数据支持。5质量管理5.1质量控制5.1.1用于无菌检查的样品，应从污染风险最大的那部分产品取样，如最初、最终灌装产品及灌装过程发生较大偏差的产品。5.1.2细菌内毒素(或热原)、无菌等安全性项目，经方法验证后，应制定严格的内控质量标准和取样方法。5.1.3细菌内毒素(或热原)等关键项目应设定警戒值。对检验超过警戒值的合格产品，质量管理部门应严格审核生产和检验全过程及记录，确实符合要求才能放行。5.1.4无菌生产环境检测或模拟灌装样品、产品发现阳性时，至少保留该菌的相关资料，以用于今后的生产、检验的评估工作。5.2稳定性研究5.2.1应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行稳定性研究评价研究。5.2.2给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。5.2.3建议对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。6偏差处理生产中出现较大的偏差或出现OOS、OOT等情况，质量管理部门应组织生产、质量、工程等部门在充分调查和风险评估的基础上决定处理办法，不应轻易放行产品。（常见偏差控制见附件1）出现偏差后确认不影响产品质量的，经质量受权人本人同意后，才能放行产品。7产品年度质量报告结合企业实际选择一个品种，以品种为单位，结合年度生产批次、批量情况，对注射用水、洁净空调系统监测数据，物料、中间体、成品检验数据进行回顾、趋势分析，对设备变更情况、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理等回顾、评估，对稳定性考察、不良反应监测等其他情况进行总结，形成产品评估建议及质量研究下一步计划，并完成产品年度质量报告。该品种年度质量报告的电子版，以2011年年度质量报告的附件形式，上传至省局药品安全监管信息系统。8不良反应评价企业应明确专人负责药品不良反应的收集（特别是定期查看浙江省不良反应中心网站已收集的不良反应数据）、统计、分析、处理和上报工作，对热原或疑是热原等与质量相关不良反应呈集中趋势的批次产品，应对生产开展调查、评价并处理。对已发生严重或群体不良反应的，专职人员应及时向公司及管理部门报告。附件1、冻干制剂生产中的常见偏差及控制本附件提供了灭菌和灭菌设备、瓶清洗和除热原、药液配制、无菌灌装、冻干、轧盖和包装等冻干生产过程六个方面易出现的偏差情况，提出了控制此类偏差的方向和思路。供各业参考。对偏差的处理原则，首先应强调控制和避免再次发生类似偏差，而非对此次偏差发生时的产品处理。1. 灭菌和灭菌设备1.1灭菌过程及设备易出现的偏差情况：灭菌设备灭菌时的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；灭菌烘箱的最冷点达不到灭菌温度；灭菌的仪表故障，关键灭菌参数无参考价值；灭菌后物品的二次污染；已灭菌物品和未灭菌物品混淆；灭菌物品的装载方式与验证不一致。 1.2 控制上述偏差情况的基本方法或思路：1.2.1每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证，灭菌过程F012、FH 1000。在每次灭菌前，操作人员必须确认灭菌设备相关参数，灭菌后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存。1.2.2灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下，最大限度地避免人员操作带来的风险。仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。1.2.3灭菌工序所在区域与外界联锁隔离，灭菌后的物品必须在已灭菌区卸载。在转运过程中无菌操作，必须存放于百级层流罩下，标识清楚，并规定存放有效期。1.2.4再验证时，装载方式利用照片（或图片）来记录，并将其满足验证要求的照片（或图片）附于相关SOP中。生产时严格按照SOP的装载方式进行。2. 瓶清洗和除热原过程2.1 瓶清洗和除热原过程及设备易出现的偏差：西林瓶本身具有缺陷；洗瓶机清洗西林瓶的注射用水和压缩空气的澄明度达不到要求；灭菌隧道烘箱除热原的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；灭菌隧道烘箱的仪器仪表不准确；最冷点达不到除热原温度；灭菌隧道烘箱的环境达不到百级要求。2.2控制上述偏差情况的基本方法或思路：2.2.1与药品接触的内包材按GMP要求对供应商进行严格的审计，其供应商应保持稳定。2.2.2在清洗前对西林瓶进行检查，将有缺陷的西林瓶剔除。2.2.3非连续生产前对注射用水管道进行纯蒸汽消毒。压缩空气和注射用水终端装有除菌过滤器，每次洗瓶时检查压缩空气和注射用水的可见异物，可见异物检查合格才可以生产。 2.2.4每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证。在每次生产前，操作人员必须确认设备相关参数，生产结束后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存，灭菌隧道烘箱的仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。2.2.5每年对灭菌隧道烘箱内的高效过滤器进行检漏测试试验和检测隧道烘箱内空气悬浮粒子数达到百级要求。3.药液配制过程3.1药液配制过程易出现的偏差：原辅料微生物、内毒素失控；注射用水的微生物、内毒素量失控；除菌过滤过程中除菌性不能完全保障；过滤器的长时间使用，会使产品的有关物质增加；配滤系统在清洗、灭菌过程存在不可接受的残留污染下一批产品。3.2控制上述偏差情况的基本方法或思路： 3.2.1原辅料的购进均按GMP要求进行严格把关，其供应商应保持稳定。按批检查微生物、内毒素负荷，并确保物料的储存条件、时间不会加大污染的风险。3.2.2规定药液配制到除菌过滤的时间间隔，除菌过滤到灌装的时间间隔。3.2.3对注射用水系统进行验证，日常管理中，注射用水70以上高速循环，按照SOP要求，对总送、回水口和使用点取样进行日常检验。推荐对关键使用点（配制），每批投料时进行同步取样注射用水检验微生物和内毒素。3.2.4生产前后对除菌过滤器进行完整性试验。滤芯应定期更换，按品种专用。3.2.5配滤系统清洗、灭菌过程已验证有效性，生产过程严格按照SOP要求对配滤系统进行清洗、灭菌，并加强操作人员的培训。4.无菌灌装过程4.1无菌灌装过程易出现的偏差：药液的浓度变化，影响装量准确度；灌装前环境对药液质量(无菌、澄明度、有关物质、无菌转移等)的影响；灌装前操作人员对环境和灌装过程的影响；无菌灌装过程中的悬浮粒子和微生物不符合规定,温湿度和压差发生偏移。 4.2控制上述偏差情况的基本方法或思路：4.2.1药液除菌过滤后进行中间体检测，由配制后药液浓度确定半成品的装量。为保障灌装过程药液澄明度和装量的精确度，生产过程定时抽检。无菌灌装用的连接管硅胶管应定期更换。4.2.2药液除菌过滤后密闭存放于带呼吸器的不锈钢桶内，同时严格规定药液在灌装间的存放时间，以保证药液质量。4.2.3对无菌操作岗位员工应从素质、教育和培训等方面较优秀的人员中进行挑选。在保持无菌操作岗位员工稳定和减少员工流动性的同时，加强员工在无菌操作和微生物等方面的培训，避免在无菌操作过程中产生不规范的操作。无菌灌装过程所用的工器具及灌装机可拆卸部件均需经过灭菌后才能进入灌装间进行使用，灌装机的其它部件在生产前必须进行消毒，灌装区的工作服需经湿热灭菌才可以使用。灌装区一律使用经过除菌过滤的消毒液和注射用水。灌装区的操作人员在无菌灌装操作过程中必须戴无菌手套进行无菌灌装操作，并对手部进行定时消毒。进箱过程中禁止操作人员进出灌装间。每年至少进行二次培养基无菌灌装试验，或有重大变更时进行培养基无菌灌装试验。4.2.4定时检查空调系统的初、中效过滤器的阻力是否发生偏移，若偏移，对初、中效过滤器按相应的标准操作规程进行清洗。空调高效过滤器每年进行一次检漏测试,定期用经验证的消毒方法对环境进行彻底消毒。明确规定对环境发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取调查、恢复的方法与措施。检查无菌灌装间的温湿度计，是否在校正有效期内；检查空调系统的温湿度控制系统是否发生偏移。（若偏移，对温湿度控制系统进行调