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新药的临床前研究与评价 Preclinicalresearchandevaluationofnewdrugs 新药 NewDrugs 指化学结构 药品组成或药理作用不同于现有药品的药物 我国 药品管理法 规定 新药指未曾在中国境内上市销售的药品 已生产的药品改变剂型 改变给药途径 增加新的适应症或制成新的复方制剂的 新药的分类ClassificationofNewDrugs 按国家 新药审批办法 规定分类 中药 传统药 天然药物 traditionalChinesemedicine 化学药品 西药 现代药 westerndrug chemicals 生物制品 biologicals 药品注册管理办法 局令第28号 附录1 新药注册分类 9类 1类 未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效成份及其制剂2类 新发现的药材及其制剂3类 新的中药材代用品4类 药材新的药用部位及其制剂5类 未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效部位及其制剂6类 未在国内上市销售的中药 天然药物复方制剂7类 改变国内已上市销售中药 天然药物给药途径的制剂8类 改变国内已上市销售中药 天然药物剂型的制剂9类 仿制药 1类 未在国内外上市销售的药品 1 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 2 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 3 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 4 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物 5 新的复方制剂 6 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症 2类 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 1 已在国外上市销售的制剂及其原料药 改变剂型 不改变给药途径制剂 2 已在国外上市销售的复方制剂 改变剂型 不改变给药途径的制剂 3 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 4 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 4类 改变已上市销售盐类药物的酸根 碱基 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5类 改变国内已上市销售药品的剂型 但不改变给药途径的制剂 6类 已有国家药品标准的原料药或者制剂 新药注册分类 6类 药品注册管理办法 局令第28号 附录2 药品注册管理办法 局令第28号 附录3 1类 未在国内外上市销售的生物制品2类 单克隆抗体3类 基因治疗 体细胞治疗及其制品4类 变态反应原制品5类 由人或动物组织或体液提取 或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品6类 由已上市销售生物制品组成新的复方制品7类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品8类 含未经批准菌种制备的微生态制品 新药注册分类 15类 药品注册管理办法 局令第28号 附录3 1类 未在国内外上市销售的疫苗2类 DNA疫苗3类 已上市销售疫苗变更新的佐剂 偶合疫苗变更新的载体4类 由非纯化或全细胞 细菌 病毒等 疫苗改为纯化或者组份疫苗5类 采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗6类 已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗7类 采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗8类 与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗 新药注册分类 15类 药物研制过程 天然化合物合成化合物生物产品 试验动物毒理学药效学药动学 剂型 处方研究 人体试验药效学药动学临床 期试验 临床 期试验药物不良反应药物再评价 临床试验 临床应用 药物上市 临床药理研究 药物制剂研究 药理学研究 临床前试验 活性物质 临床前试验 II期 I期 III期 治疗使用 临床前研究与发展 药学与临床前药理 动物药效学与药动学 动物毒理 急毒 长毒与特殊毒理 临床前审评 新药申请提出 新药批准 IV期临床 不良反应 药品检验 抽样检查 临床研究阶段 新药的申请审查 上市后监督 临床试验在新药研发过程中占70 费用和1 2时间 并且只有0 2 获得上市 6 5年 7年 1 5年 新药研究过程 年 花费10亿元美金 新药研发特点 投资高周期长风险高利润高竞争激烈 新药的临床前研究 药学研究主要药效学研究安全性研究药动学研究 药学研究 新药发现 DrugDiscovery经验积累偶然发现药物筛选 DrugDiscovery老药新用综合改造定向设计 药学研究 主要内容 研究新药的结构 理化性质 鉴别 检查和含测方法等原料研制出可控 稳定和使用方便的新药剂型研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线研究原料和制剂的稳定性制订原料药及其制剂的质量标准提供临床前评价和临床试验所需的药品 药学研究的意义 是新药评价的基础与新药的临床疗效和安全性密切相关贯穿新药评价的全过程 临床前 临床 生产前 药学研究 药学研究注意事项 进行下游工作以前应做到 化学结构或组份明确制备工艺相对稳定制剂处方固定质控方法可行具有一定的化学稳定性 这样才能为药效毒理 药代 临床评价提供保证 我是高血压老鼠 听说吃辣椒能降血压 我来试试 动物药理试验 有没有效 新药主要药效学研究 新药主要药效学研究 新药的有效性试验 评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理 体外细胞培养和酶系统离体动物组织试验整体动物试验 啮齿动物和非啮齿动物 1 受试药物 制备工艺稳定 同一批号 质量标准相同 标示含量和来源明确 动物等级 健康洁净 符合国家要求 洁净级 医学实验动物合格证书 实验设施合格证书 常用成年动物2 动物年龄幼年动物 发育 内分泌 衰老动物 果蝇 抗衰老 性别 雌雄不限 雌雄各半 单性别 热板法 体重 与年龄有关 体重相近种属 家兔和小鼠 不宜用于呼吸循环系统试验 阿片类 猴犬兔中枢抑制 猫小鼠中枢兴奋 品系 肿瘤试验 肝癌DBA 2 肺癌C57 3 给药途径 宜与推荐临床用药途径一致 4 病理模型 成熟 规范反映临床病理生理过程 反映药理作用本质 尽可能用自发性遗传性模型动物 如自发性高血压大鼠 SHR 自发性糖尿病大鼠 BB 和小鼠 KK 避免用尚未被公认的技术或模型 同一指标用二种以上模型或方法验证 以整体动物 包括正常或模型动物 实验为主 辅以体外试验 5 观察指标 与疾病密切相关的客观指标 记录准确 指标特异性和灵敏性高 重现性好 尽量用定量或半定量指标 剂量范围 6 剂量 文献资料查询试验摸索按体表面积剂量呼应 成人剂量 动物剂量离体试验浓度参考药动学有效浓度由分布容积估算最大浓度最大浓度 成人剂量 最小分布容积 15L 动物剂量 体重 4 10 10 3 10 10 10 9 3 10 9 10 8 3 10 8 10 7 3 10 7 10 6 剂量间隔 体内 一般3个剂量组 比值2 5 3 5 1 3 10 体外 5个剂量尽量反映量效和 或时效关系 大动物 猴 狗等 试验或在特殊情况下 可适当减少剂量组 包括 正常动物空白对照组 模型动物对照组 阳性药物对照组应选用正式批准生产的药品 根据需要设一个或多个剂量组 必要时增设溶媒或赋形剂对照组 7 对照 新药临床前安全性评价 新药临床前安全性评价 听说 辣椒吃多了也会死人 到底吃多少会死呢 我来试试吧 不过别忘了追认我为烈士呦 你们两个小家伙怎么能代表我的主人 我先吃上6个月吧 我不下地狱 谁下地狱 新药安全性评价的重要性 反应停 1956年上市 治疗妊娠呕吐 引起海豹畸形儿12000多人药物性耳聋 药物致耳聋者占60 我国约100万人 每年2 4万递增 各省 自治区 直辖市食品药品监督管理局 药品监督管理局 总后卫生部药品监督管理局 为贯彻实施 药品管理法 国家食品药品监督管理局发布了 药物非临床研究质量管理规范 简称GLP 药物非临床研究质量管理规范检查办法 试行 等有关规定 并于2003年开始对药物非临床安全性评价研究机构进行GLP认证 目前已有部分药物非临床安全性评价的研究机构通过GLP认证 为进一步推进药物非临床研究实施GLP 从源头上提高药物研究水平 保证药物研究质量 经研究决定 自2007年1月1日起 未在国内上市销售的化学原料药及其制剂 生物制品 未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效成份 有效部位及其制剂和从中药 天然药物中提取的有效成份及其制剂 中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证 符合GLP要求的实验室进行 否则 其药品注册申请将不予受理 2007年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究 其药品注册申请资料可予以受理 请各省 自治区 直辖市食品药品监督管理局 药品监督管理局 加强对辖区内药物非临床安全性评价研究的监督管理 并通知本辖区内药物非临床安全性评价研究机构和相应药品研发机构按照以上要求 严格执行GLP 国家食品药品监督管理局二 六年十一月二十日 药品临床前试验管理规范 goodlaboratorypractice GLP GLP是对从事实验研究的规划设计 执行实施 管理监督和记录报告等实验室组织管理 工作方法和有关条件所提出的法规性文件 它主要是针对有关药品 食品添加剂 农药 化学试剂 化妆品及其他医用物品的动物试验 也称药物非临床研究质量管理规范 药品临床前试验管理规范 GLP 为毒性评价而制定的法规 目的在于严格控制药品安全性评价的各个环节 包括严格控制可能影响实验结果准确性的各种主 客观因素 如保证实验研究人员具备一定素质 实验设计慎密合理 各种实验条件合格 数据完整准确以及总结资料科学真实等 药物剂量与毒性作用的相关性毒性作用的性质和选择性安全剂量范围 新药非临床安全性评价 目的与意义 为预测药物临床应用安全性评价提供科学依据 全身性毒性试验局部毒性试验药物特殊毒性试验药物依赖性试验 一般药理学试验急性毒性试验长期毒性试验 刺激试验过敏试验溶血试验 致畸 致癌 致突变试验免疫毒性试验生殖毒性试验 精神药理学试验躯体依赖性试验精神依赖性试验 新药临床前安全性评价 广义上是指主要药效学以外所进行的广泛的药理学研究 包括 安全药理学 SafetyPharmacology 研究次要药效学 SecondaryPharmacodynamic 研究 检测药物对正常清醒动物以下三个系统的影响中枢神经系统心血管系统呼吸系统的影响 新药临床前安全性评价 一般药理学研究 狭义上主要是安全药理学 SafetyPharmacology 研究 单剂量和 或24小时内多剂量给药 给药剂量向一定范围增加 以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量 发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平 新药临床前安全性评价 急性毒性试验 单次或多次给药连续观察14天LD50 最大耐受量 最大给药量 一般先于药效学试验 为药效学试验提供剂量依据 最大耐受量 Maximaltolerancedose MTD 不引起受试对象死亡的最高剂量 最小致死剂量 Minimallethaldose MLD 引起个别受试动物出现死亡的剂量 半数致死量 Medianlethaldose LD50 在一定试验条件下引起50 动物死亡的剂量 该值是经统计学处理所得的结果 未见反应剂量 Noobservedeffectlevel NOEL 或未见不良反应剂量 Noobservedadverseeffectlevel NOAEL 近似致死量 Approximatelethaldose ALD 基本原则 执行GLP随机 对照 重复动物 获得尽量多信息前提下 使用尽量少动物啮齿类 小鼠或大鼠非啮齿类 犬或猴二种动物 啮齿类及非啮齿类 小鼠18 22g 大鼠120 150g 犬用成年犬初始体重不应超过或低于平均体重的20 各半 受试物 工艺稳定 符合临床用质量标准标明名称 来源 批号 含量 或规格 保存条件及配制方法等 附质检报告辅料 溶剂 试剂等应标明批号 规格和生产厂家 符合试验要求例如 原料药临床拟用剂型复方制剂 复方 拆方 增毒 新毒 易降解 含降解产物量最高的受试物进行急毒试验 并与临床样品的急毒试验结果比较 给药途径 临床拟用途径 原型药物较完全进入循环途径 如静脉注射 啮齿类ig给药前应禁食12h 不禁水剂量和分组给药剂量 未见毒性量 严重毒性量设空白和 或溶媒 辅料 对照小动物4 6个剂量组 组距0 65 0 85 求LD50大动物可用50 等量递升法 近似致死剂量法 求出ALD和MTD 不必达到致死量 给药容积 不等浓度等容量给药 静脉注射 iv 腹腔注射 ip 口服 po 皮下注射 sc 灌胃 ig 观察指标及时间药后4h内详观 后每天上下午各一 观察14d记录毒性反应 死亡情况 中毒症状 发生时间 持续时间 严重程度 恢复期及动物最短 最长死亡时间其它指标 一般指标 体重变化等 结果处理 实验资料计算LD50 必要时求不同性别LD50剂量 反应 时间 反应关系反应可能涉及组织 器官或系统肉眼病变和组织病检 初步判断毒性靶器官病检报告应附 病检者签名 单位盖章 病理照片确定NOAEL MTD ALDetc 初步判断受试物的安全范围 新药临床前安全性评价 长期毒性试验 用于人体一周或以上的药物 必须要有90 180天的动物试验表明其安全性 若是用于慢性疾病治疗 必须进行一年或更长的动物试验 指反复多次给药于动物 观察药物对动物的毒性反应 一般是指连续给药14天以上 给药期限 实验周期为临床给药周期的3 4倍给药期限为2周的长期毒性研究通常可支持临床疗程1 3天的药物进行临床试验和生产 给药期限为1个月的长期毒性研究通常可支持临床疗程 2周的药物 给药期限为3个月的长期毒性研究通常可支持临床疗程4周的药物 给药期限为6个月的长期毒性研究通常可支持临床疗程1月以上的药物 给药频率 原则上长期毒性研究中动物应每天给药 但给药周期为3个月或3个月以上 可采取一周6天给药 基本原则执行GLP整体性研究结果与其它药理毒理试验互为印证 说明和补充随机 对照 重复 动物理想动物对受试物生物转化与人体相近对受试物敏感已有大量历史对照数据二种动物 啮齿类首选大鼠 非啮齿类用Beagle犬 必要时用猴 猪等来源 品系 遗传背景清楚 符合等级要求 有动物质量合格证大鼠6 9w Beagle犬6 12m 体重CV 20 各半 大鼠为 各10 30只 Beagle犬或猴为 各3 6只 必要时 可用疾病模型动物进行试验Duration 6m naturaldeath rat 1y 15 1 5y 50 2y 70 80 给药途径与临床用药途径一致临床iv 大鼠给药 1月 ip代替im或sc应变换注射部位必要时改变给药途径但应说明原因 分组三个给药组 单位 mg ml IU kg或 m2不等浓度等容量给药低剂量组 高于有效剂量 不出现毒性中剂量组 轻微或中等度毒性高剂量组 明显 严重毒性 或个别动物死亡空白对照 溶媒或赋形剂溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组阳性对照 测试次数 能反映动态变化一般行为 食量每天观察记录大鼠体重每周一次大动物生理指标每半月一次大动物ECG 导联 给药前 给药期间 停药及恢复期均要检测发现有阳性指标应加大观察密度 综合评价长毒结果结合药学 药理学 PK TK和其它毒理学研究 临床研究 综合评价找到 不良反应 T D R 毒性靶器官 O 安全范围 S 临床需重点检测指标 及临床监护或解救措施 A 检测指标 常规指标 一般症状 体重 摄食量血液学指标 10项 红 白细胞计数 凝血时间等 血液生化学指标 12项 非啮齿类16项 AST ALT等尿液分析指标 9项 非啮齿类 pH值 尿糖 尿蛋白等体温 血压 呼吸 心电图及眼科检查 非啮齿类 组织病理学检查脏器系数 12项 心 肝 脾 肺 肾 肾上腺 甲状腺 胸腺 睾丸 子宫 脑和前列腺 组织学检查 一般要求提供重要脏器 心 肝 脾 肺 肾 脑 和靶器官及有病理损伤的照片 长期毒性试验 恢复期观察方法 最后一次给受试物后24h每组活杀2 3 1 2动物检测各项指标 留下l 3 1 2动物继续观察2 4周 再活杀检查 在此时间 除不给受试物外 其他观察内容与给受试物期间相同 引起不可逆损伤者要慎重考虑临床试验问题 恢复期观察意义 了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应 应根据受试物的代谢动力学特点 靶器官或靶组织的毒性反应和恢复情况确定恢复期的长短 检测指标的时间大鼠3个月以内 一般在最后一次给药后24h和恢复期结束各进行一次 必要时中间可插一次 大鼠3个月以上 可在试验中间活杀少量动物 高剂量组和对照组 检测指标 犬的长期毒性试验则应有正常值2次 即未给药时 给药后1 1 5月测一次 停药一次 恢复期结束一次 一 刺激性试验刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应 若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性 刺激性试验是观察动物的血管 肌肉 皮肤 粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿 充血 渗出 变性或坏死等局部反应 二 过敏性试验过敏性又称超敏反应 指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应 是异常或病理性免疫反应 三 溶血性试验溶血性是指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应 溶血性反应包括免疫性溶血与非免疫性溶血 新药临床前安全性评价 局部毒性试验 新药临床前安全性评价 特殊毒性试验 致癌试验包括长期动物和体外细胞转化试验 致畸型试验指有害因素施于亲体 观察子代胎儿畸型或死亡 致突变试验指遗传物质的损伤和改变 致畸 致癌 致突变试验 新药临床前安全性评价 药物依赖性试验 新药临床前安全性评价局限性 种属差异