替加环素治疗多重耐药菌感染PPT课件.ppt

替加环素 海正力星能有效治疗多重耐药菌感染吗 内容 流行病学资料替加环素的特点及疗效海正力星与原研的比较小结 流行病学资料 MDR XDR PDR细菌已成为全球关注的焦点 在全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致治疗困难及死亡的重要原因1 ESKAPE 耐药现象日益严重 但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓 未来可能面临无药可用的局面3 新药数量 1983 1987 1988 1992 1993 1997 1998 2002 2003 2007 1 RiceLBetal TheJournalofInfectiousDiseases2008 197 1079 812 http www who int world health day zh 3 BoucherHWetal ClinicalInfectiousDiseases2009 48 1 12 抗生素应用带来的耐药问题 未来抗微生物感染治疗的关键在于控制致病原的进化而不是只针对病原体的治疗药物本身 HobanDJ Clinicalcornerstone2003 19thCentury Noantibiotics 21stCentury Theendofantibiotics 20thCentury Antibioticsas miracledrugs 2011CHINET耐药监测前6位革兰阴性菌菌种分布 2011年CHINET15家医院6981株克雷伯菌属耐药率 对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升 浙江省人民医院2012年1072株肺炎克雷伯菌对常用药物的药敏试验检测结果 2011年CHINET15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率 2011年CHINET15家医院6723株不动杆菌属 鲍曼不动88 6 细菌的耐药率 对多黏菌素的耐药率低对亚胺培南 美罗培南的耐药率 60 对两种舒巴坦合剂的耐药率 40 60 对多数抗菌药的耐药率 60 2011年CHINET各医院泛耐药株数 替加环素的特点及疗效 替加环素 甘氨酰环类的新型抗菌药物 在9位上增加甘氨酰胺基 增强了体外抗菌活性和抗菌谱 G G 非典型病原体 厌氧菌 耐药的G 耐药G 避免了四环素类的耐药机制 核糖体保护 外排泵机制 通过与核糖体30S亚单位结合 阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成 1 产品说明书 2 Zhaneletal ExpertRev AntiInfect Ther 2006 4 1 9 25 替加环素的作用机制 替加环素通过与核糖体30S亚单位结合 阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成 替加环素 替加环素药代动力学特性 分布 海正力星的稳定状态分布容积约为500 700升 7至9L kg 且其分布范围要超过血浆的分布容积 可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察 0 1至1 0 g mL 替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71 至89 1 海正力星 注射用替加环素 产品说明书3 PetersonLRetal IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 S215 222 患者手术前接受单剂100mg静脉滴注 多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注 随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 替加环素 药代动力学特性 抗生素后效应 PAE 替加环素为时间依赖性抗菌药物 并具有中至长时间的PAE 因此 其PK PD的评价参数为AUC MIC 4 DilipNathwanietal IntJofAntimicrobialAgents25 2005 185 192 对肺炎链球菌PAE为8 9h 1 体外试验显示 替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3 4 4h 对大肠埃希菌 包括带有特定抗药性决定因子的菌株 可持续1 8 2 9h2 一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示 替加环素体内的PAE持续时间极长 对肺炎链球菌为8 9h 1 1 2 替加环素 药代动力学特性 代谢和排泄 代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受14C 替加环素的男性健康志愿者中 替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质 但也可见葡萄糖醛酸苷 N 乙酰代谢产物和替加环素异构体 每种成分不超过给药剂量的10 排泄双通道排泄途径 约有59 通过胆汁 粪便排泄消除 33 经尿液排泄总剂量的22 以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性 1 海正力星 注射用替加环素 产品说明书 胆汁 粪便 尿 其它 尿 其它 替加环素的抗菌谱 6 GilbertDN etal 热病 40版 2011 9 杨青等 中华检验医学杂志 2003 26 6 342 345 10 HuF etal JMedMicrobiol 2011 x x x x x x x x x x x x x MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 超广谱 内酰胺酶 CR AB 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 CRE 耐碳青霉烯肠杆菌 不包含真菌 具有抗菌活性 临床敏感率 60 X 代表临床无效 无数据或敏感率 30 替加环素对G 菌中铜绿假单胞菌天然耐药 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感 11 StephenP Hawser etal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 288 294 12 MichaelJ Dowzickya etal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2011 37 562 566 13 Ting tingQuetal JournalofClinicalMicrobiology 2009 47 12 4194 4196 替加环素对G 菌的抗菌活性 14 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 替加环素对G 菌的抗菌活性 MRSA 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MSSA 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSCoN 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 MSSCoN 甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌 14 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 临床治愈率 ME人群 CE人群 m mITT人群 替加环素与亚胺培南 西司他丁的临床治愈率相当 594 685 607 697 441 512 442 513 506 631 514 631 替加环素治疗cIAI 95 CI 0 4 4 1 to3 3 15 BabinchakTetal ClinicalInfectiousDiseases2005 41 S354 67 95 CI 0 0 4 5 to4 4 95 CI 1 3 5 8 to3 2 P 0 0001非劣效比较 替加环素治疗不同疾病类型的cIAI 复杂性阑尾炎 复杂性胆囊炎 腹腔脓肿 肠穿孔 复杂性憩室炎 胃 十二指肠穿孔 腹膜炎 其他 234263262 706974 40355145 38295140 23303242 23232525 16181820 2335 n 治愈率 N 替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率 95 CI 1 1 6 8 to4 6 95 CI 2 5 6 4 to11 4 95 CI 0 7 17 0 to18 8 95 CI 2 0 17 0 to21 8 95 CI 0 4 22 1 to21 7 95 CI 0 0 20 6 to20 6 95 CI 1 1 27 4 to23 8 95 CI 6 7 56 6 to60 0 15 BabinchakTetal ClinicalInfectiousDiseases2005 41 S354 67 替加环素治疗cIAI的细菌清除率 微生物结果 替加环素与亚胺培南 西司他丁的细菌学清除率相当 441 512 442 513 60 512 11 512 3 513 68 513 清除 持续感染 二重感染 95 CI 0 0 4 5 to4 4 P 0 0001非劣效比较 15 BabinchakTetal ClinicalInfectiousDiseases2005 41 S354 67 替加环素治疗重症cIAI 临床疗效 治疗成功率 成功率包括治愈和改善 治愈指感染症状完全缓解 改善指感染症状有所改善但未达到完全缓解 替加环素有效治疗重症腹腔内感染 治疗成功率达75 201 267 n 71 n 129 164 215 16 EckmannCetal Chemotherapy 2011 57 275 284 替加环素治疗CAP临床治愈率与左氧氟沙星相当 替加环素治疗CAP的临床治愈率均在80 以上 TanaseanuCetal DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease 2008 61 329 338 ME人群 m mITT人群 ME 微生物可评估 m mITT 微生物修正意向治疗 替加环素治疗伴随其它基础疾病CAP患者疗效 替加环素治疗伴随充血性心力衰竭 糖尿病 COPD等其它基础疾病的CAP患者同样有效 临床治愈率 22 22 14 21 34 35 28 37 26 32 23 30 TanaseanuCetal DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease 2008 61 329 338 227 263 226 259 101 116 106 116 24 30 19 23 9 9 4 4 替加环素 万古霉素 氨曲南 替加环素治疗cSSSI疗效 9 9 4 4 临床治愈率 227 263 226 259 101 116 106 116 24 30 19 23 9 9 4 4 软组织感染 脓肿 感染性溃疡 烧烫伤 其他 9 9 4 4 Ellis GrosseEJetal ClinInfectDis 2005 41 Suppl5 S341 353 95 CI 0 9 7 1 to5 2 95 CI 4 3 13 2 to4 5 95 CI 2 6 25 0 to22 4 95 CI 0 0 37 1 to37 1 95 CI 0 0 60 4 to60 4 不同疾病类型的cSSSI的临床治愈率 替加环素 万古霉素 氨曲南 替加环素治疗伴有合并症的cSSSI临床疗效 60 83 65 85 22 29 21 28 19 23 伴发糖尿病 伴发周边血管疾病 伴发基线菌血症 21 24 Ellis GrosseEJetal ClinInfectDis 2005 41 Suppl5 S341 353 临床治愈率 95 CI 4 2 18 0 to9 8 95 CI 0 9 23 1 to25 0 95 CI 4 9 28 9 to19 1 细菌清除率 25 32 25 33 25 27 8 8 4 5 24 29 大肠埃希菌 MRSA 脆弱拟杆菌 化脓性链球菌 30 32 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 粪肠球菌 非万古霉素耐药 22 24 14 16 6 7 21 Ellis GrosseEJetal ClinInfectDis 2005 41 Suppl5 S341 353 无乳链球菌 7 8 11 13 咽峡炎链球菌 14 16 27 30 替加环素治疗cSSSI不同致病菌的细菌清除率 替加环素不良反应发生率低 a 万古霉素 氨曲南 亚胺培南 西司他丁 左氧氟沙星和利奈唑胺 b 替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后 而对照组患者更常见于治疗中 常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐 1 海正力星注射用替加环素 产品说明书 收集对碳青霉烯类抗生素敏感性下降肺炎克雷伯菌25株 Etest法测定10种抗菌药物的MIC值 未发现对多粘菌素E和替加环素耐药的菌株 中国卫生检验杂志2012年第22卷第6期P1420 1422 2000 2005年在北美 拉丁美洲和欧洲的医学中心共收集104株产碳青霉烯酶 丝氨酸和金属 内酰胺酶 的肠杆菌科细菌 采用微量稀释法测定替加环素和其他25种抗菌药物的抗菌活性 产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌对多数抗菌药物耐药率高 替加环素的抑菌率达到100 2008年 亚太HAP治疗共识 指南推荐 海正力星与原研的比较 SFDA正式批准海正力星 上市 2012年12月11日海正力星正式获批 获得首仿资质SFDA批准的适应症 cSSSIComplicatedSkinAndSkinStructureInfectionsCAPCommunityAcquiredPneumoniacIAIComplicatedIntraAbdominalInfections 1 海正力星 注射用替加环素 产品说明书 海正力星与原研品