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第二章药物效应动力学pharmacodynamics 药物 药物效应动力学 Pharmacodynamics 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 机体 第一节药物作用的基本规律 药理作用与效应 1 治疗作用与不良反应 2 量效关系 3 构效关系 4 一 药物的作用与效应 药理作用 action 初始作用药理效应 effect 生理生化功能改变 一 药物效应的基本类型兴奋 stimulation 抑制 inhibition 药物在一定的剂量首先对某一组织或器官产生作用 而对其他组织或器官无作用 二 药物作用的选择性 selectivity M受体阻断药 GlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNS 一 治疗作用 therapeuticeffect 指药物所引起的与用药目的一致的作用 是有利于防病 治病的作用 对因治疗 etiologicaltreatment 对症治疗 symptomatictreatment 补充疗法 supplementtherapy 用药目的在于消除原发致病因素 用药目的在于改善疾病症状 又称替代疗法 replacementtherapy 体内营养或代谢物质不足给予补充 二 药物的治疗作用与不良反应 二 不良反应 adversedrugreaction ADR 上市药品在常规用法 用量情况下出现的与用药目的无关并给病人带来不适或危害的反应 副反应 sidereaction 毒性反应 toxicreaction 后遗效应 aftereffect 变态反应 allergicreaction 继发反应 secondaryreaction 停药反应 withdrawalreaction 特异质反应 idiosyncrasyreaction 依赖性 dependence 二 不良反应 adversedrugreaction ADR 副反应 sidereaction 在治疗剂量引起的与用药目的无关的作用 毒性反应 toxicreaction 由于用药量过大或用药时间过长引起的严重不良反应 急性毒性 acutetoxicity 慢性毒性 chronictoxicity 特殊毒性 致癌 carcinogenesis 致畸 teratogenesis 致突变 mutagenesis 后遗效应 aftereffect 停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应 变态反应 allergicreaction 是药物引起的免疫反应 反应性质与药物原有效应无关 其临床表现包括免疫反应的各种类型 继发反应 secondaryreaction 是继发于药物治疗作用之后的不良反应 停药反应 withdrawalreaction 病人长期应用某种药物 突然停药后发生病情恶化的现象 反跳现象 reboundphenomenon 撤药症状 drugwithdrawalsymptoms 特异质反应 idiosyncrasyreaction 少数病人由于遗传因素对某些药物的反应发生改变 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G 6 PD 缺乏 用伯氨喹易发生急性溶血性贫血 依赖性 dependence 生理依赖性 physicaldependence 精神依赖性 psychicdependence 三 量效关系 量 效关系 dose effectrelationship 指药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系 三 量效关系 药理效应按性质分为量反应和质反应 1 量反应与量反应曲线量反应 gradedresponse 效应的强弱呈连续增减的变化 可用具体数量或最大反应的百分率表示 量 效曲线 dose effectcurve 以药理效应的强度为纵座标 药物剂量或浓度为横座标作图表示量效关系的曲线 logC 2 质反应及其量效曲线 质反应在一群体中 某一效应的出现是以阳性 或阴性 反应出现的频数或百分率表示 半数有效量 50 effectivedose ED50 能使群体中有半数个体可以出现某一效应的剂量 半数致死量 50 lethaldose LD50 能使实验动物死亡一半的剂量 质反应与质反应曲线 22 该曲线有两种状态 若横坐标采用对数剂量 纵坐标采用反应频数时为频数分布曲线 常态分布曲线 表明大多数个体是在某个合适剂量时发生效应 仅少数个体在较小剂量或很大剂量时才发生效应 如改用累加阳性频数 发生阳性反应的个数相加 为纵坐标时 则为S形量效曲线 见图1 药物安全性评价指标 1 半数有效量 50 effectivedosage ED50 2 半数致死量 50 lethaldosage LD50 3 治疗指数 therapeauticindex TI TI LD50 ED50 4 安全范围 marginofsafety ED95 LD5 25 四 构效关系 药理作用的特异性取决于药物的化学结构 即构效关系 structureactivityrelationship SAR 计算机辅助设计药物 药物作用的靶点1 受体2 酶3 离子通道4 转运体5 免疫系统6 基因 第二节药物作用机制 mechanismofaction 一 受体与配体 受体 receptor 是介导细胞信号转导的功能蛋白质 能识别周围环境中微量的化学物质 并可与之选择性结合通过中介的信息放大系统 触发后续的生理反应或药理效应 配体 ligand 是与受体特异性结合的生物活性物质 受体均有相应的内源性配体 内源性活性物质和外源性活性物质 第三节受体receptor 药物和特异性受体结合方式 1 离子键 2 氢键 3 范德华引力 4 共价键 受体的特性 灵敏性 饱和性 多样性 竞争性 特异性 可逆性 亲和性 效应蛋白 G蛋白 一 G蛋白耦联受体 二 药物与受体相互作用的细胞反应及细胞内信号转导途径 M受体M1M2M3M4M5 N受体NNNM 乙酰胆碱受体 多巴胺受体 阿片受体 组胺受体 AT1AT2AT3 GABAAGABABGABAC 5 HT15 HT25 HT35 HT45 HT55 HT65 HT7 其他 氨基丁酸受体 Ang 受体 5 HT受体 Gs Gi AC cAMP PKA 磷酸化 Gq PLC DAG PIP2 IP3 PKC Ca2 钙调素 生理反应 二 配体门控离子通道受体Ligand gatedionchannelreceptor 三 酶活性受体酪氨酸激酶受体TyrosineKinaseReceptors 胰岛素 甾体激素 四 转录因子Transcriptionfactors 三 受体的调节 向上调节up regulation 受体数量 反应性 增敏hypersensitization 受体数量 反应性 脱敏desensitization 向下调节Down regulation 耐受性tolerance 反跳现象reboundphenomenon 四 受体与药物相互作用的学说 占领学说 Occupationtheory 速率学说 Ratetheory 二态模型理论 Twomodeltheory 占领学说 1 内在活性 intrinsicactivity 反应效能 以 表示 1 0无内在活性0 12 亲和力 Affinity 与受体结合的能力 激动药 agonist 既有亲和力又有内在活性的药物 它们能与受体结合并激动受体而产生效应 内在活性 1 五 激动药与拮抗药 部分激动药 partialagonist 有较强的亲和力 但内在活性不强 0 1 即表现部分阻断作用 反向激动药 inverseagonist 0 E 100 100 激动药 部分激动药 拮抗药 反向激动药 拮抗药 antagonist 有较强的亲和力 而无内在活性 0 的药物 拮抗药与受体结合但不激活受体 根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为 非竞争性拮抗药 noncompetitiveantagonists 竞争性拮抗药 competitiveantagonists 剂量比 Doseratio 增加后的激动药剂量 C 原激动药剂量 C 剂量比为2时 C C 2 竞争性拮抗药浓度的负对数pA2 log A 2 拮抗参数 antagonistparameter pA2 X Y Z三药的内在活性 Emax 相等与受体的亲和力不等 X Y Z 50 logC 100 E x y z KDx KDy KDz 10 3 10 2 10 1 C 激动药 递增剂量的竞争性拮抗药 激动药 剂量比 对数浓度 激动药 最大效应 DR D R E K1 KD E Emax D D KD DR RT 100 时 达Emax D KD DR RT DR 50 D KD 1 受体与药物相互的作用 RT 2 亲和力 1 KD3 亲和力指数 pD2 解离常数的负对数 即pD2 logKDpD2值越大 药物的亲和力越大 a b c三药与受体的亲和力相等 内在活性不等a b c 竞争性拮抗药 A 非竞争性拮抗药 B 对激动药量效曲线的影响 虚线为激动药量效曲线 E logC A logC E B 大纲要求 掌握药物剂量和效应关系掌握药物不良反应的种类及临床表现掌握作用于受体的药物分类 A型题 1 下列药物的作用中那项属于兴奋作用A 扑热息痛的退热作用B 地西泮的催眠作用C 呋塞咪的利尿作用D 驱虫药的驱虫作用E 吗啡的镇痛作用 2 药物的作用是指A 药物改变器官的功能B 药物改变器官的代谢C 药物引起机体的兴奋效应D 药物引起机体的抑制效应E 药物导致效应的初始反应 答案 答案 3 药物的基本作用是A 兴奋与抑制作用B 治疗与不良反应C 局部与吸收作用D 治疗与预防作用E 对因治疗和对症治疗 4 药物作用的两重性通常是指药物的作用同时具有A 兴奋作用和抑制作用B 治疗作用和不良反应C 副作用和毒性反应D 选择性和专一性E 药物作用和药理效应 答案 答案 5 药物的副反应是A 一种过敏反应B 因用量过大所致C 在治疗范围内所产生的与治疗目的无关 但无多大危害的作用D 指毒剧药所产生的毒性E 由于病人高度敏感所致 6 不良反应不包括A 副反应B 变态反应C 戒断效应D 后遗效应E 继发反应 答案 答案 7 关于药物过敏反应的描述 错误的是A 过敏体质的易发生B 是一种病理性免疫反应C 是由于药量过大所致D 又称变态反应E 与用药量无关 8 药物的毒性反应是A 一种过敏反应B 在使用治疗用量时所产生的与治疗目的无关的反应C 因用量过大或机体对该药特别敏感所发生的对机体有损害的反应D 一种遗传性生化机制异常所产生的特异反应E 指毒剧药所产生的毒性作用 答案 答案 9 关于副作用的描述 错误的是A 每种药物的副作用都是固定不变的B 是治疗量是出现的C 可由治疗目的的不同而转化D 副反应可以预料E 症状较轻 可恢复 10 药量过大 疗程过长时所产生的不良反应称A 副反应B 毒性反应C 后遗作用D 过敏反应E 特异质反应 答案 答案 11 治疗指数是指LD50 ED5LD5 ED50LD95 ED50LD95 ED5LD50 ED50 12 下述那种量效曲线呈对称S形A 反应数量与剂量作用B 反应数量的对数与对数剂量作图C 反应数量的对数与剂量作图D 反应累加阳性率与对数剂量作图E 反应累加阳性率与剂量作图 答案 答案 13 从一条已知量效曲线看不出哪一项内容A 最小有效浓度B 最大有效浓度C 最小中毒浓度D 半数有效浓度E 最大效能 14 A B C三药的LD50分别为40 40 60mg kg ED50分别为10 20 20mg kg 比较三药的安全性大小的顺序为A A B CB A B CC A B CD AC B 答案 答案 15 LD50是A 极量的1 2B 引起半数实验动物治疗有效的剂量C 最大治疗量的1 2D 最小治疗量的1 2E 引起半数实验动物死亡的剂量 16 治疗量是指A 介于最小有效量与极量之间B 大于极量C 等于极量D 大于最小有效量E 等于最小有效量 答案 答案 17 A药和B药作用机制相同 达同一效应A药剂量是5mg B药是500mg 下述那种说法正确A B药疗效比A药差B A药强度是B药的100倍C A药毒性比B药小D 需要达最大效能时A药优于B药E A药作用持续时间比B药短 18 药物能引起等效反应的相对剂量或浓度称为A 阈剂量B 最小有效剂量C 极量D 效应强度E 效能 答案 答案 19 药物的最大效能主要反映药物的 较大A 内在活性B 亲和力C 个体差异D 药效变化E 阈剂量 20 五种药物的LD50和ED50如下表 最有临床意义的药物为A LD50为100mg Kg ED50为50mg KgB LD50为50mg Kg ED50为20mg KgC LD50为50mg Kg ED50为30mg KgD LD50为50mg Kg ED50为10mg KgE LD50为50mg Kg ED50为40mg Kg 答案 答案 21 安全范围是A 最小中毒量与最小有效量间范围B 极量与最小有效量间范围C 治疗量与中毒量间范围D 极量与中毒量间范围E 95 有效量与5 中毒量间范围 22 某药的量效曲线平行后移 说明A 作用受体改变B 作用机制改变C 有阻断药存在D 有激动药存在E 效价增加 答案 答案 23 药物对动物急性毒性的关系是A LD50越大 毒性越大B LD50越大 毒性越小C LD50越小 毒性越小D LD50越大 越容易发生毒性反应E LD50越小 越容易发生过敏反应 24 有关受体的描述错误的是A 是蛋白质B 有饱和性C 有特异性D 只能与药物结合E 与药物结合是可逆的 答案 答案 B型题 A 患者服治疗量的伯氨喹所致的溶血反应B 强心苷所致的心律失常C 四环素和氯霉素所致的二重感染D 阿托品在治疗量解除胃肠痉挛时所致的口干 心悸E 巴比妥类药物所致的次晨宿醉现象 25 毒性反应是26 后遗效应是27 继发反应是28 特异质反应是29 副反应是 答案 答案 X型题 30 属于对因治疗