细胞凋亡信号通路详细资料与总结ppt课件.pptVIP

生物信号转导细胞凋亡信号通路 1 生物信号转导主要教学内容 2 1 Caspase蛋白 2 线粒体凋亡通路 3 死亡受体介导的凋亡通路 4 p53蛋白 5 Bcl 2家族蛋白 3 4 细胞凋亡的途径主要有两条 一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase 一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase 5 Caspase家族与凋亡 1 Caspase家族Caspase属于半胱氨酸蛋白酶 相当于线虫中的ced 3 这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶 一旦被信号途径激活 能将细胞内的蛋白质降解 使细胞不可逆的走向死亡 它们均有以下特点 酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性 裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键 所以命名为caspase Cysteineasparticacidspecificprotease 方便起见称之为凋亡酶 都是由两大 两小亚基组成的异四聚体 大 小亚基由同一基因编码 前体被切割后产生两个活性亚基 6 caspase超家族成员及其相应底物 7 启动者 initiator 如caspase 8 9 受到信号后 能通过自剪接而激活 然后引起caspase级联反应 如caspase 8可依次激活caspase 3 6 7 执行者 executioner或effector 如caspase 3 6 7 它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白 引起凋亡 但不能通过自催化或自剪接的方式激活 细胞中还具有caspase的抑制因子 称为IAPs inhibitorsofapoptosisproteins 属于一个庞大的蛋白家族 它们能通过BIR结构域 baculovirusIAPrepeatsdomain 与caspase结合 抑制其活性 如XIAP Bcl 2家族 结合抑制 8 Caspase自身以非活化的Procaspase存在 其激活依赖于其他的Caspase在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化 Caspase 8自剪切活化 激活Caspase 3 Caspase 7成为凋亡的执行者 Caspase 3激活Caspase 6 Caspase可降解结构蛋白 信号蛋白 转录调控蛋白 周期蛋白等等 Caspase还可降解CAD的调节蛋白 释放出CAD CAD进入细胞核降解DNA CAD为caspase activatedDnase 脱氧核苷酸酶 存在于胞质中 9 细胞色素释放引起的凋亡 线粒体凋亡通路 10 死亡受体凋亡通路 fas又称作APO 1 TNFR 肿瘤坏死因子受体 和NGF受体家族 1993年人白细胞分型国际会议统一命名为CD95 Fas蛋白 受体 与Fas配体组成Fas系统 二者的结合导致靶细胞走向凋亡 11 Fas具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域 Deathdomain DD 的胞内区 Fas的配体FasL Fasligand 与Fas结合后 Fas三聚化使胞内的DD区构象改变 然后与接头蛋白FADD Fas associateddeathdomain 的DD区结合 而后FADD的N端DED区 deatheffectordomain 就能与Caspase 8 或 10 前体蛋白结合 形成DISC death inducingsignalingcomplex 引起caspase 8 10通过自身剪激活 它们启动caspase的级联反应 使caspase 3 6 7激活 这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白 最终导致细胞凋亡 TNF fas又称作APO 1 属TNF肿瘤坏死因子受体和NGF受体家族 1993年人白细胞分型国际会议统一命名为CD95 Fas蛋白 受体 与Fas配体组成Fas系统 二者的结合导致靶细胞走向凋亡 12 13 14 Bcl 2家族 Bcl 2是一种原癌基因 名称来源于B细胞淋巴瘤 白血病 2 B celllymphoma Leukemia 2 bcl 2 bcl 2蛋白 是膜的整合蛋白 主要存在于线粒体外膜 核膜及部分内质网中 Bcl 2家族成员都含有1 4个Bcl 2同源结构域 BH1 4 并且通常羧基末端有一穿膜的结构域 transmembraneregion TM 其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域 BH3是与促进凋亡有关的结构域 根据功能和结构可将Bcl 2基因家族分为两类 抗凋亡的 anti apoptotic 如 Bcl 2 Bcl xl Bcl w Mcl 1 促进凋亡的 pro apoptotic 如 Bax Bak Bad Bid Bim 在促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构 如Bid Bad PUMA 15 BCL 2家族成员 16 Bcl 2家族引自KatjaC Zimmermann等2001 17 当Caspase8活化后 它一方面作用Procaspase3 另一方面使Bid裂解成2个片段 其中含BH3结构域的C 端片段被运送到线粒体 与Bcl 2 Bax的BH3结构域形成复合物 导致Cytc释放 Cytc与胞质中Ced4同源物Apaf 1 凋亡蛋白酶活化因子apoptosisproteaseactivatingfactor 结合并活Apaf 1 活化的Apaf 1再活化Procaspase9 最后引起细胞凋亡 18 p53 p53是一种抑癌基因 其生物学功能是在G期监视DNA的完整性 如有损伤 则抑制细胞增殖 直到DNA修复完成 如果DNA不能被修复 则诱导其调亡 在依赖P53蛋白的细胞凋亡中 P53蛋白能特异地抑制Bcl 2的表达 但对Bax的表达则有明显的促进作用 在这些细胞中 P53蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡 19 20 本章完 21 学习报告 以细胞凋亡通路为主要内容 内容不要求深度广度 只要说明某个问题 专题即可 建议内容来源于科研文献 学习笔记请标清楚日期 主题 关键词和参考文献 讲述自然精炼 能提出问题 也能回答问题 每人10min叙述 回答问题 学习报告内容及提问与答问记录 学习笔记作