老年高尿酸特点及治疗ppt课件.ppt

高尿酸血症及痛风的诊断治疗 1 2 前言 HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压 高脂血症 2型糖尿病 肥胖 胰岛素抵抗等伴发 因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记 近20年来10多个前瞻性大规模临床研究 约10万例以上的观察对象 采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素 3 高尿酸血症 HUA 诊断标准 正常血尿酸浓度男性150 350umol L 2 5 5 83mg dl 女性100 300umol L 1 66 5 0mg dl 高尿酸血症男性血尿酸浓度 420umol L 7 0mg dl 女性血尿酸浓度 357umol L 6 0mg dl 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度 超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中 造成痛风组织学改变 4 痛风的诊断标准目前多采用1977年美国风湿病学会 ACR 分类标准进行诊断 关节液中有尿酸盐结晶或痛风石或如下12条中的6条 1次急性关节炎发作1天内关节炎症达高峰单关节炎发作关节发红MTPJ1肿胀或疼痛单侧MTPJ1发作 可疑痛风石单侧跗骨关节炎发作高尿酸血症 HUA X线上有不对称性关节内肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性 WallaceSletal ArthritisRheuma 1977 20 895 900 JclinRheumatol 2009 15 22 24 金标准 确诊项 5 流行病学资料 据估算 目前我国约有高尿酸血症患者1 2亿 约占人口10 高发年龄为男性50 59岁 女性绝经后 5 10 的高尿酸血症患者会发展为痛风 6 7 流行病学资料 前瞻性研究发现在美国有6千1百万人有痛风 男性高于女性 3 4 1 随着年龄升高发病人数递增 只有22 血尿酸大于535Umol L的患者在5年内会发生痛风 2 3患者在反复发生痛风之前1年有至少有1关节痛风发作 在老年人群中 男女差异缩小 原因人口分布特征 饮食结构改变 女性绝经后雌激素下降导致尿酸排泄水平降低 此外胰岛素抵抗 代谢综合征 肥胖 肾功不全 高血压 心血管疾病 脏器移植 肿瘤患者在老年人群中增多也是高尿酸血症及痛风老年人增多原因 发病机制中基因变异占少数 主要诱因与酒精摄入 利尿剂使用 外科手术 不适当医疗措施有关 8 尿酸的来源 尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径一是内源性的 由体内核蛋白分解代谢产生 约占总量2 3二是外源性的 由摄入的富含嘌呤食物分解代谢产生1 3尿酸主要经肠道 1 3 肾脏 2 3 排泄 9 凡是影响血尿酸生成和 或 排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加 尿酸的代谢 10 尿酸的生物学作用 抗氧化成份血浆中重要的抗氧化剂 与多种氧化物作用通过清除过氧化物阴离子 阻断过氧化物与NO的反应 并防止peroxynitrite 细胞毒性物质 的生成毒性作用内分泌功能紊乱损害乙酰胆碱介导的血管舒张 以及NO的释放血管平滑肌细胞的增殖促进生长因子 血管收缩和促炎症分子的产生 AdelE Berbari ESH2010 UpdateonHypertensionManagement 11 尿酸直接的病理作用 尿酸 OAT MAP激酶Erk1 2 p38 核转录因子 NF KB AP 1 COX2 TXA2 细胞增殖 炎症 PDGF MCP 1 血管平滑肌细胞 阴离子交换体 运载体 JohnsonetalHypertension41 1183 1190 2003 12 M T Leetal NDT 2008 肾对尿酸的转运 转运子的发现 负责尿酸50 重吸收 1 尿酸的肾脏排泄 尿酸的肾脏排泄 肾小球 排泄 近端小管 100 重吸收 50 分泌 40 重吸收 0 50 10 14 肾对尿酸的转运 100 经肾小球滤过近端肾小管的复杂处理过程S1段98 主动重吸收S2段主动重吸收减少 分泌量增多 达50 S3段被动弥散入血 分泌后重吸收40 44 最终随尿排出占6 10 GFR不是唯一影响血尿酸的因素 1 JAMA 1993 270 354 359 高尿酸血症和肾脏对钠的重吸收增加有关 16 高尿酸血症的危害 血尿酸升高 沉积于关节 沉积于肾脏 刺激血管壁 痛风性关节炎 痛风性肾病尿酸结石 动脉粥样硬化 关节变形 尿毒症 加重冠心病高血压 17 危险因素包括 高血压 糖耐量异常或糖尿病 高脂血症 代谢综合征 心血管疾病包括 冠心病 脑卒中 心力衰竭 肾功能异常 高尿酸血症治疗流程 引自 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治中国专家共识 18 HUA分型诊断 根据尿尿酸水平进行分型 尿酸清除率 尿尿酸x每分钟尿量 血尿酸 19 特点 排出减少混合合成增加 成年人的高尿酸血症 排出减少占90 1 肾对尿酸的排泄的特点 代谢综合征DM 高血压 CKD 男性高龄长期用利尿剂环孢霉素啤酒红肉海鲜 21 高胰岛素血症和尿酸排泄分数下降有关 AmJPhysiologyEndocrinolMetab 1995 HyperinsulinemiaNormalpSUA mM 303 13304 12 0 05UAER mumol min 1 66 0 212 12 0 230 03UACR ml min 5 6 0 87 3 0 80 03UAFE 4 48 0 806 06 0 64 0 03 1 青春期前青春期后老年期 男 男 男 女 女 女 肾对尿酸的清除率雌激素 23 Familialjuvenilehyperuricemicnephropathy 一组常染色体显性遗传疾病高尿酸血症尿酸的排泄分数下降进展性的慢性肾脏病 无肾髓质内的痛风结节也可称为髓质囊肿性肾脏病 MCKD MCKD1 1q21 17MCKD2 UromodulinMCKD3 1q41 18 24 慢性高尿酸血症肾病Gouty ChronicUrateNephropathy 病理改变尸解痛风病有肾病变者100 慢性肾小管间质病 病变隋质部位最严重远端集合管和间质内形成痛风结节肾小管萎缩 官腔扩张间质纤维化肾小球硬化细动脉硬化动脉壁内膜纤维化及增厚 肾及关节的痛风结节 25 痛风性肾病 尿酸盐肾病 26 Iseki等对48177例日本成人随访7年 根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率 发现 血尿酸水平男 7 0mg dl 420umol l 女 6 0mg dl 357umol l 终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍 AmJKidneyDis 2004 44 642 650 27 慢性尿酸性肾病的病理改变 典型的尿酸性肾病 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积 这些结晶体形成核心 周围白细胞 巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹 长期患者 肾脏不仅有痛风石形成 伴有一些非特异的病变 如肾间质纤维化 肾小球硬化 动脉硬化及动脉壁增厚 28 肾脏损害 急性梗阻性肾病尿酸性肾结石 29 慢性尿酸性肾病的病理改变 典型的尿酸性肾病 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积 这些结晶体形成核心 周围白细胞 巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹 长期患者 肾脏不仅有痛风石形成 伴有一些非特异的病变 如肾间质纤维化 肾小球硬化 动脉硬化及动脉壁增厚 30 肾动脉硬化 痛风石沉积 肾间质纤维化 尿酸盐结晶 31 慢性尿酸性肾病的病理改变 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积 尿酸结晶形成核心 周围白细胞 巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹 呈 戒指 样 32 好发部位足跟踝关节膝关节肘关节腕关节指关节 痛风好发部位 33 尿酸结石 1 35 36 37 38 39 40 尿酸 最近被认为是高血压 CVD CKD的危险因素 并作为代谢综合症与其新诊断的相关肾病发病率升高之间的联系降低高血尿酸水平可能逆转青少年的新发高血压 并延迟CKD患者肾脏功能不全的进展 尿酸作为多种CV疾病的危险因素现已得到了越来越多的关注 AdelE Berbari ESH2010 UpdateonHypertensionManagement 41 NHANES研究 血尿酸水平每升高59 48 mol L对全因 心血管和缺血性心脏病死亡的危险度的影响 CurrMedResOpin 2004Mar 20 3 369 79 42 HUA是心衰病人死亡的独立危险因素 0 12 24 36 48 60 72 时间 月 3个危险因素n 13 alldeadafter16months 6 18 30 42 54 66 78 2个危险因素n 36 27deaths 1个危险因素n 57 29deaths 没有危险因素n 44 7deaths 94 60 28 危险因素 1 低射血分数 LVEF 565 mol l 9 50mg Kaplan MeierSurvivalPlotfortheEffectofMultipleRiskFactorsinPatientswithCHF 43 HUA是冠心病预后独立危险因素 芝加哥心脏研究共入选患者24997例 随访11 5年结果提示 血尿酸是女性全因死亡的独立预测因子男性血尿酸与全因死亡相关联 但不独立相关 JClinEpidemiol 1989 42 257 267 44 高尿酸诱发高血压发病的机制 动物实验提示 高尿酸血症时 肾单位近段小管重吸收钠增加高尿酸水平可增强肾素 血管紧张素系统活性高尿酸水平降低NO系统的表达 MazzaliM etal Hypertension2001 45 HUA与糖尿病 II型糖尿病合并HUA 发生率约占25 国内外研究显示 HUA可损伤胰腺细胞功能 加重胰岛素抵抗状态 导致糖耐量异常和糖尿病发病 韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者 随访6 7年发现基线血尿酸水平 398umo l者远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险比 280umo l者增加78 EuorJEpidem2003 18 523 530 临床内科杂志 2005 22 797 799 46 HUA与糖尿病前期 国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者 对照性研究显示 血尿酸水平与空腹血糖FPG 空腹胰岛素FNS HOMA IR正相关血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关 中国全科医学 2009 1 20 21 47 从指南更新看GOUT治疗发展 48 EULAR关于痛风的诊断建议 ZhangW etal AnnRheumDis 2006 65 1301 1311 关节炎急性发作时 表现为快速发生的严重疼痛 肿胀和压痛 6 12小时达高峰 尤其是皮肤表面发红 虽对痛风诊断无特异性 但高度提示晶体性炎症 有典型痛风 如复发性痛风足 单纯诊断应是准确的 但未正式证实晶体的存在不能确诊痛风滑液或痛风石吸取物中证实有尿酸盐结晶可确诊痛风对不能确诊的炎性关节炎 均推荐在其滑液中常规找尿酸盐结晶无症状性关节内证实有尿酸盐结晶可确诊痛风间歇期痛风与败血症可同时存在 故怀疑化脓性关节炎时 即使证实有尿酸盐晶体存在 也应行革兰染色和滑液培养作为痛风最重要的危险因素 血尿酸的高低不能证实或排除痛风 因不少的高尿酸血症者不发展为痛风 而在痛风急性发作期 血尿酸水平可正常某些痛风患者 尤其是有家族史的年轻痛风患者 年龄小于25岁的发作者 或有肾结石者 应行肾脏尿酸分泌测定虽然放射线有助于鉴别诊断 且可显示慢性痛风的典型特征 但对早期或急性痛风的确诊无帮助应评估痛风和相关并发症包括代谢综合症 肥胖 高脂血症 高血糖 高血压 的危险因素 49 目的减轻急性痛风导致关节功能障碍和疼痛降低痛风发作次数降低心脑血管疾病和慢性肾功不全发生或延缓终末期肾病出现 治疗目的 50 痛风的治疗 遗传因素 家族易感性 不可控 环境因素 生活方式相关 可控 最佳治疗方案非药物治疗 药物治疗 51 预防及治疗建议 改善生活方式积极治疗与尿酸升高有关的心血管和代谢危险因素避免长期应用使血尿酸升高药物应用降尿酸药物 52 降尿酸治疗应使症状体征得到有效而持续的改善 所有痛风患者降尿酸目标 血尿酸 360 mol L血尿酸控制 300 mol L更佳 痛风石能逐渐被吸收 可预防关节破坏及肾损害 美国ACR2012年痛风治疗指南血尿酸控制目标 ArthritisCareRes Hoboken 2012 64 10 1447 1461 53 人群因素 随年龄增加 男性 肥胖 一级亲属中有HUA史 受教育程度高 静坐的生活方式和经济状况好的人群易发生HUA 饮食因素 进食高嘌呤食物如肉类 海鲜 动物内脏 浓的肉汤等 饮酒 尤其是啤酒 以及体育锻炼均可使血尿酸增加 疾病因素 HUA多与高血压 高血脂 动脉硬化 冠心病 糖尿病伴发药物因素 某些药物长时间应用可导致血尿酸增高 如小剂量阿司匹林 袢利尿剂和噻嗪类利尿剂 胰岛素 糖皮质激素 钙离子拮抗剂和 受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄 控制高尿酸危险因素 54 饮食控制 低嘌呤饮食 海鲜 动物内脏 控制蛋白摄入1 0克 公斤 天少食豆制品多吃蔬菜水果避免酒精饮料 啤酒葡萄酒 多饮水1 5升 2升 55 碱化尿液 碳酸氢钠 口服尿PH维持在6 2 6 9范围碱化尿液有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出 56 治疗建议 NSAIDs和秋水仙碱是急性痛风一线用药 两者疗效差异目前不明 无法耐受上述药物者 可选用糖皮质激素 57 治疗建议 非甾类抗炎药 是控制痛风急性发作症状的首选药 其药物发挥作用的速度不及秋水仙碱 但抗炎镇痛作用显着 药物常见不良反应相对较少 主要通过抑制环氧合酶活性而发挥抗炎作用 作为治疗痛风发作的经典非甾类抗炎药吲哚美辛在临床上应用已久 疗效早已得到肯定 但应注意 阿司匹林因小剂量使用即能增高血尿酸水平 所以应选择水杨酸类以外的其他非甾类抗炎药 除此以外 治疗痛风有效的药物还包括双氯芬酸 洛索洛芬 美洛昔康 萘普生等 58 非甾类抗炎药 有研究表明 非甾类抗炎药对严重单关节炎发作的疗效比中度多关节炎发作的疗效好非甾类抗炎药通常对胃肠道有不良反应 需使用COX一2抑制剂减少胃肠道的不良反应 本药对心血管疾病的影响与他其他非甾类抗炎药相比 是否具有优势尚无结论 相比非甾类抗炎药物 选择性COX一2抑制剂对肾功能亦有不良反应 因此 对正在服用降压药和利尿剂的老年高血压合并痛风肾病的患者应及时监测肾功能 联合用药时注意 2种的非甾类抗炎药不能同时合用 除药物过敏 外周血白细胞和血小板计数明显降低 消化道活动性溃疡 长期服用抗凝药及肝 肾功能不全者 绝大多数患者应首选非甾类抗炎药 使用非甾类药物时 应在发作的1 2天给予最大量 症状缓解后迅速减至常规量 5 7天后停用 59 治疗建议 秋水仙碱 对已存在肝肾功能减退的患者 以及老年患者应慎重使用 除非病情急需而其他药物又不能奏效时 可减量或短期应用 目前有研究表明开始1 2mg负荷剂量 继之1小时后服0 6mg 有50 患者疼痛可以缓解 继之传统方法疗效相当 副作用小 我国患者的用法及用量 第1天1 5 3 0mg 分2或3次服用 以后每日0 5 1 5rag 分2或3次服用 连续7 14天为1个疗程 当痛风急性发作时 可每1小时服用0 5rag或每2小时服用1mg 直到症状解除或患者产生恶心 呕吐 腹泻等胃肠症状 每日最大量6mg为极限 一般均可在当天见效 以后应减少至每日0 5 lmg 直至关节肿痛完全消退即可停药或再维持几天 以免反跳现象的出现 该疗程在3天内不得重复进行 60 治疗建议 糖皮质激素激素 包括强的松 促皮质激素和去炎松等 能迅速缓解急性发作 但停药后往往出现 反跳 现象 只限于对秋水仙碱及非甾体抗炎药有禁忌者 痛风急性发作时 多表现为脚踝关节或脚指 手臂 手指关节处疼痛 肿胀 发红 常累及l 2个关节 治疗以关节腔内或局部注射长效激素如曲安奈德或复方倍他米松 注射糖皮质激素前应排除关节内感染 并注意药物不良反应 糖皮质激素不宜长期使用 未长期使用过激素的患者可选用促肾上腺皮质激素 一般为40IU 肌肉注射 8小时后重复1次 疗效与每日3次的50mg吲哚美辛相似 61 治疗建议 生物制剂 尿酸结晶可以激活NLRP3炎症因子 如抗肿瘤坏死因子 TNF 或抗白细胞介素一1 当少数痛风患者经上述药物治疗后仍不能控制痛风的急性发作时可考虑用生物制剂 研究显示 应用IL一1受体阻滞剂阿那白滞素 100mg 日 皮下注射 治疗3天后 患者的关节症状很快缓解 且不良反应少 但其疗效和安全性尚需要进一步的对照研究 注意使用前需排除感染 尤其是结核 肿瘤和充血性心力衰竭等 62 治疗建议 缓解期治疗减少尿酸合成 别嘌醇片 100mg 亦作别嘌呤醇 普遍用于治疗减低血中尿酸浓度 这种可以与 嘌呤 衍生物复合的药品 可以引发原来积蓄在软组织的尿酸结晶重新溶解 这时可诱发并加重关节炎 故在发炎时 应该停