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药品生产质量管理 第一部分 现代质量管理 一 质量 Quality 产品 过程或服务满足规定要求 或需要 的特征和特征总和 需要 包括适用性 安全性 可用性 可靠性和经济性等方面 产品质量 工作质量 和工序质量 现代质量管理 二 质量管理 QMQualitymanagement 是对产品质量和影响产品质量的各项工作进行科学管理的总称 包括质量体系 质量控制和质量保证 方针1 质量体系 QSQualitySystem 为使整个质量管理领域中的质量职能活动能够有效运转起来而建立的有机整体 组织结构 现代质量管理 QS的主要内容 一是对具体作业技术和活动进行控制即QC 二是使领导层信任而开展的内部质量保证活动即内部的QA 2 质量控制 QCQualitycontrol 作业技术和活动 微生物学 物理学和化学检定等 现代质量管理 3 质量保证 QAQualityAssurance 是质量管理的精髓 企业为用户在产品质量方面提供的担保 保证用户购得的产品在寿命期内质量可靠 主要工作 文件的制订 审查 监督和成品的签发内部质量保证 取得企业领导的的信任外部质量保证 取得买方信任 现代质量管理 QM方针 QS组织结构 QC作业技术和活动 QA质量保证 它们之间有着相互依托 相互渗透的关系 QM除了制订质量方针外 还需建立QS 而QS除了建立组织机构外 还包括QA QC两方面的内容 这些总起来才组成QM的一个整体 4 QM QS QC QA之间的关系 三 全面质量管理 TQCTotalQualityControl 企业以质量为中心 有领导层负责 全员参与的生产 经营全过程的管理 即把专业技术 经营管理 数理统计和思想教育结合起来 建立贯穿于产品质量形成的全过程的质量保证体系 1 核心 加强企业素质 提高质量 降低消耗 全面提高企业和社会经济效益 现代质量管理 2 特点 三全一多样 全员 全过程 全面的质量管理 多样的管理技术和方法 从过去的事后检验 把关 为主 预防 改进为主从管 结果 为管 因素 找出影响产品质量的各种因素 抓住主要因素 发动全员各部门参加 运用科学管理程序方法使生产经营所有活动均处于受控状态 使企业联系成为一个紧密的整体 现代质量管理 3 基本工作方法 PDCA循环计划 plan 执行 do 检查 check 处理 action 四个阶段的顺序不断循环 1 特点 a 各级都有PDCA循环 b 不断循环 不断上升 四个阶段周而复始的转动 每转动一次都有新的内容和目标 不断前进 c 关键在于计划阶段 现代质量管理 2 分为8个步骤 P 分析现状 找出问题 分析产生问题原因 找出主要原因 制订对策计划D 实施对策计划C 检查工作 调查效果A 巩固措施 修订标准 提出存在问题 遗留问题转到下一轮循环 现代质量管理 全面质量管理使企业以最适质量 最优生产 最低消耗 最佳服务 获取最佳利益的管理方法 一切为用户服务 一切以预防为主 一切用数据说话 一切按PDCA循环办事 现代质量管理 四 质量保证体系是运用系统的概念和方法 围绕提高产品质量的共同目标 从企业整体出发 那企业各部门 各环节严密的组织起来 规定它们在质量管理方面的职责 要求和权限 并建立为组织和协调这些活动以及相互关系的组织结构 在企业内形成一个完整的有机的质量管理系统 基本组成 设计制造 生产制造 辅助过程以及使用过程的质量管理 现代质量管理 第二部分 药品质量管理 一 药品质量1 能满足规定要求和需要的特征总和有效性 安全性 稳定性 均一性 经济性 为了保证药品质量还必须保证从药品研制到使用全过程的质量管理 新药研制 药品生产 药品检验 药品销售 药品使用质量确定 质量形成 质量测得 质量保持 质量实现 药品质量管理 2 影响药品质量的主要因素外部因素 社会政治 经济 文化 法律 科技内部因素 人 机器设备 原材料 方法 环境3 进行药品质量管理 必须以系统 整体的观念为指导 应用统计的方法 系统分析问题 结合企业产品和品种实际 建立质量保证和监督体系 抓主要环节 综合治理 即实行全面质量管理 药品质量管理 4 药品全面质量管理的重要内核 建立健全质量保证体系有了完善高效的质量保证体系 就能把全体职工发动起来 把企业各个部门 各环节的质量活动纳入统一的系统中 把质量管理工作制度化 标准化 程序化 从而有效的保证药品质量 药品质量管理 第三部分 药品生产质量管理 一 GMP简介 GMP GoodManufacturingPractice 药品生产质量管理规范 使药品生产质量管理的基本准则 它是在药品生产的全过程中 运用科学合理的条件和方法来保证生产优良药品的系统科学的管理规范 是否实现GMP成为药品有无保证的先决条件 药品生产质量管理 一 产生和发展 1 产生 GMP是人类长期从事药品生产的实践经验教训中形成影响其成为法定性规范 1 磺胺酏剂事件 1937 美一家药厂上市磺胺口服液 上市前未做临床试验 107人死亡 1938年美国国会修改 食品 药品 化妆品法 要求上市药品必需证明其安全性 药品生产质量管理 2 反应停事件 1961 63 西德 日本 英国 孕妇服用安眠药反应停 畸形胎儿 1962年美国国会通过 食品 药品 化妆品法 修订案 其中包括要求制药企业实施GMP 1963 美国FDA颁布了世界上第一部GMP 2 发展 1 1967 世界卫生组织将美国的GMP收载于 国际药典 附录中 向会员国推荐 药品生产质量管理 2 1970年左右 一些发达国家和地区建立了自己的GMP 德国 瑞典 加拿大 英国等 3 目前已有包括第三世界国家在内的100多个国家制定 国际间开始实施认证美 1972声明 不按GMP生产 不得进入WHO 出口药品的生产厂必须按GMP规定进行生产 GMP已经成为药品进入国际市场的 通行证 药品生产质量管理 二 GMP分类1 适用范围 1 国际组织 WHOEC 欧洲自由贸易联盟 2 国家权力机构 FDASDA 3 工业组织 中国医药工业公司2 性质 1 具有法律效应 必须执行 2 不具有法律效应 指导建议性 药品生产质量管理 三 GMP内容1 从专业性角度 1 质量管理 对原材料 中间品 产品的系统质量控制 质量监督系统 2 生产管理 对影响药品质量 生产全过程中易产生的人为差错和污物异物引入等问题进行系统严格管理 质量保证系统 药品生产质量管理 2 从硬件软件系统 1 硬件系统 人员 厂房 设备 标准化管理 经济实力 2 软件系统 组织机构 组织工作 生产工艺 记录 卫生 制度 方法 标准化文件和教育管理制度 即以智力为主的投入产出 管理水平 药品生产质量管理 四 GMP主导思想任何药品的质量形成是生产出来的 而不是检验出来的 药品生产质量管理 五 GMP特点1 时效性 依据该国 该地区现有一般水平 2 灵活性 规定目标 具体实施办法自定 3 强调药品生产和质量管理法律责任 履行审批手续 接受监督 4 强调生产全过程的全面质量管理 建立全面质量管理档案 药品生产质量管理 5 对凡能影响药品质量的因素严格要求 6 强调生产流程的检查与防范紧密结合 防范为主要手段7 重视用户服务 建立销售档案 重视用户信息的反馈 药品生产质量管理 六 几种GMP简介 1 美国CGMP Current 制订原则 通用性 灵活性 明确性2 WHO GMP可以认为其实国际承认的最低标准3 英国GMP 橙色指南 影响面大 采取一步完成方式 约70多个国家采用 药品生产质量管理 二 我国GMP的制定1 我国第一部GMP 82年中国医药工业公司制定GMP 85年作为行业GMP颁布 2 第一部法定GMP 始于84年 于88年3月卫生部颁布3 现行GMP SDA于98年修订 8月正式实施 99年6月印发附录 药品生产质量管理 三 GMP认证管理 95年 GMP认证 是国家依法对药品生产企业 车间 的GMP实施状况进行监督检查并对合格者给予认可的的过程 一 意义 确保质量 有利于国民健康1 调动生产企业积极性 加速GMP在我国规范化实施 降低低水平重复2 与国际惯例接轨 提高企业国际竞争力3 调整药品生产企业总体结构 药品生产质量管理 二 认证机构1 SDA a 全国GMP认证工作b 对GMP检查员培训 考核 聘任c 国际贸易中GMP互认工作d 局认证中心承办认证具体工作2 DA a 本辖区内认证资料的初审b 日常监督管理 药品生产质量管理 三 认证程序1 认证申请与资料审查申请单位 申请书 资料 DA初审 资料及意见 SDA安全监管司受理审查 局认证中心技术审查 意见书面通知 申请企业2 制定现场检查方案 初审通过的企业 3 现场检查 局认证中心负责 检查组SDA检查员检查 结果 局认证中心检查员回避本辖区内认证检查工作 药品生产质量管理 4 检查报告审核局认证中心技术审查报告 意见 安全监管司5 认证批准安全监管司审核上报 SDA局领导审批 合格颁发 药品GMP证书 予以公告有效期5年 新开办1年 期满前3个月认证不合格的企业 再次认证申请与上次申请间隔一年以上 药品生产质量管理 四 认证政策与规定1 粉针剂 含冻干粉针剂 大容量注射剂和基因工程产品生产 2000年底前小容量注射剂 2002年底前2 新药在获得新药证书后 必须取得GMP证书 才可办理生产批准文号 申请仿制药品的企业必须取得GMP证书3 对按GMP规划提前通过认证的企业 在申请新药研究和生产时按加快程序予以审批的优惠政策 药品生产质量管理 4 GMP认证工作和 生产企业许可证 换证工作结合进行 在规定期限内未取得GMP证书 不予换证5 通过认证企业可接受药品异地生产和委托加工6 取得证书药品在参与国际贸易时 可申请办理药品出口销售证明 可按国家有关药品价格规定 向物价部门重新申请核定该药价格7 各医疗机构和经营单位优先采购使用取证药品 药品生产质量管理 四 GMP ISO9000系列标准与TQC 一 ISO9000系列标准ISO InternationalStandardizationOrganization国际标准化组织47年成立1 ISO为适应国际贸易发展的需要 于87年颁布90年修订ISO9000质量管理和质量保证标准系列 2 适用于各行各业 a 为企业建立质保体系为开展质量管理提供依据 b 规范国际间的经济交往 药品生产质量管理 ISO8402 质量术语ISO9000 质量管理和质量保证标准 选择和使用指南ISO9001 开发设计 生产 安装和服务质量保证模式ISO9002 生产和安装的质量保证模式ISO9003 最终检验和试验的质量保证模式ISO9004 质量管理和质量体系要素指南 药品生产质量管理 3 我国88年等效采用 92年等同采用并修订GB T19000标准系列 现在执行94年修订版 适用于产品开发 制造和使用单位 等效 技术内容小差异 编写相同等同 技术内容相同 不做稍做编辑性修改 药品生产质量管理 二 GMP与ISO9000的比较1 相同点 1 都是为了保证产品质量 确保达到一定要求 2 通过控制对产品的影响因素 确保质量 3 强调以预防为主 实施工序控制 4 都是对生产和质量管理的基本要求2 不同点 1 适用范围 GMP 药品生产企业ISO9000 各行各业 药品生产质量管理 药品生产质量管理 2 性质 GMP具有法律法规条例性ISO9000是推荐性技术标准 3 手段 GMP由政府监督发证ISO9000企业自愿申请认证 4 作用 GMP保证药品安全性 防止交叉污染ISO9000公司之间商务活动的证明书GMP的制定与实施参照ISO9000标准 ISO9000对各行各业有普遍性适用性的指导标准 GMP具有较强针对性和操作性的专用标准 三 GMP ISO9000与TQC的关系1 相同点 三者均强调全过程 全员参与质量管理 以预防为主 变事后把关为各工序过程控制 指导思想和基本原理一致 药品生产质量管理 2 不同点 1 性质上 TQC属于理论范畴 讲的是产品的适用性GMP与ISO9000属标准范畴 产品的符合性 2 TQC与ISO9000强调质量成本 市场调查等质量体系要素要求 GMP未做要求 3 对质量体系的表征 ISO9000较TQC完善 药品生产质量管理 第四部分 我国现行GMP 药品生产质量管理规范 国家药品监督管理局令第9号 1998年修订 药品生产质量管理规范 总则 机构和人员 厂房与设施 设备 物料 卫生 生产管理 文件 验证 质量管理 产品销售与收回 投诉与不良反应报告 自检 附则 药品生产质量管理规范 总则 GMP 总则 1 2 一 制定该规范的依据 1 中华人民共和国药品管理法 二 适用范围 2 是药品生产和质量管理的基本准则 适用于药品制剂生产全过程 原料药生产中影响成品质量的关键工序 药品生产质量管理规范 机构和人员 GMP 机构和人员 3 7 一 机构企业应建立生产和质量管理机构 各机构和人员应明确职责 并配备一定数量与药品生产相适应的具有专业知识 生产经验及组织能力的管理和技术人员 3 GMP 机构和人员 3 7 一 质量职责1 企业经理部制定质量政策和参与领导质量管理 企业经理部必须对药品质量直接负责 必须干预所有与药品质量有重大关系的活动 2 质量保证部制药企业必须有一个独立的 强有力的质量保证部门 GMP 机构和人员 3 7 质量保证 QA 的主要工作是文件的制定 审查 监督和成品的签发 即不仅负责原料 辅料 包装材料和成品的检验 还负责批记录的审查 做出合格与否的决定 并协调所有与产品质量有关的事宜 QC属于QA 主要工作是微生物学 物理学和化学检定 企业经理部和质量保证部担负企业主要质量职责 GMP 机构和人员 3 7 3 研究开发部 负责质量设计a 制定原料的质量规格与检验方法 b 设计剂型 c 通过临床试验确定与药品的适应性 d 确定中间控制项目 方法和标准 e 确定生产过程 f 选择合适的包装形式并制订包装材料的质量规格 GMP 机构和人员 3 7 g 制定成品的质量规格与检验方法 h 确定药品稳定性4 计划部投产之前 做出生产和质量管理的计划 安排提供事宜的厂房 设施 设备和仪器 制定必要的标准记录与检验方法和指令 进行人员培训 GMP 机构和人员 3 7 5 供应部 保证物料的质量通过好的审计选择好的供应商 建立良好的关系6 生产部 产品质量对产品的数量 质量以及成品入库时间安排负责生产的全过程应体现出高质量的的产品 严格工艺操作和标准化管理 7 销售部 市场开发 质量实现向用户介绍药品特性 销售人员的素质及其工作质量可以使用户直接感受到企业质量 可以是用户对药品质量产生间接信赖 与用户常接触 及时反馈用户信息 GMP 机构和人员 3 7 二 组织机构定编定岗1 企业应根据实际工作需要和法规有关要求确定内设机构和人员岗位 2 组织机构及编制一般由经理办公会议研究审定 贯彻精简 高效原则 3 各部门应严格按编制选聘人员 不得超编 4 每一岗位都要制定岗位责任制 并认真实施 GMP 机构和人员 3 7 二 人员 生产要素的主动因素 一 人员配备的重要性人员是药品生产的首要条件 产品质量取决于全体人员的共同努力 一切管理工作均应以调动人员积极性和创造性 以人为本 药品生产企业需要造就一支高水平的药学技术人员以及管理人员队伍 它是衡量制药水平和潜在力量的重要指标 二 人员素质 GMP 机构和人员 3 7 GMP 机构和人员 3 7 药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任 5 从事高生物活性 高毒性 强污染性 高致敏性及有特殊要求的 应经相应专业的技术培训 6 三 人员培训对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训考核 7 1 培训内容 1 职业培训 2 法规 规定 制度培训 GMP 机构和人员 3 7 2 培训要求 1 各级负责人进行药品法规学习 GMP 实施指南及企业规章制度的教育和培训a 认识药品生产 经营 使用等各个环节都已进入到法制化管理阶段 b 确立质量第一的原则c 具有管理知识 掌握规范的知识 方法和评价的基本原则 掌握企业规章制度 2 技术 管理人员应进行专业知识和管理知识的培训 时期在各自的工作岗位上认真实施规范所规定的本岗位的职责和活动内容 GMP 机构和人员 3 7 3 检验和操作人员全面进行规范学习以及药品检验专业知识的培训和本岗位的操作规程 工艺流程 岗位责任制度的学习 了解本岗位的质量责任 4 对全体职工进行清洁卫生教育 养成良好的卫生习惯对从事无菌生产和清洁卫生人员 掌握清洁卫生的基本知识和无菌生产的概念 操作程序 操作方法 5 着重对从事洁净区净化设施管理人员 设备维修保养人员进行培训 明确岗位职责3 培训考核职工培训教育应建立考核制度 并对各级人员进行定期考核 合格上岗 GMP 机构和人员 3 7 4 培训管理 1 企业主管培训部门会同主管规范部门 对企业全体职工的规范普及教育制定年度计划 由企业主管培训部门纳入企业年度教育计划 负责组织实施和考核 2 企业各部门人员的深化教育 由部门负责人提出年度计划 经主管培训部门确认 由各部门自行组织培训考核 主管培训部门定期检查实施情况 3 受训人员培训 需填写个人培训记录 主管培训部门设立个人技术档案留存 药品生产质量管理规范 物料 GMP 物料 38 47 原料 辅料是药品生产的基础物质 是药品生产过程的第一关 其质量状况直接影响药品的质量 实施规范 必须从生产药品的基础物质抓起 通过严格 科学系统的管理 原料 辅料 包装材料从采购 验收 入库 发放等环节的管理有章可循 使用有标准可依 由记录可查 从而保证合格 优质的物料用于生产 GMP 物料 38 47 一 物料管理制度及质量标准 一 物料管理制度药品生产所用的物料的购入 储存 发放 使用等应制定管理制度 38 1 药品生产所用物料 应符合药品标准 包装材料标准 生物制品规程或其他有关标准 不得对药品的质量产生不良影响 进口原料药应有口岸药检所的检验报告 39 2 药品所用中药材 应按质量标准购入 其产地保持相对稳定 40 3 药品生产所用物料应从符合规定单位购进 按规定入库 41 GMP 物料 38 47 4 待验 合格 不合格物料要严格管理不合格物料要专区存放 有易于识别的明显标志 并按规定及时处理 42 1 对湿度 温度或其他条件有特殊要求的物料 中间产品和成品 应按规定条件储存 固体 液体原料应分开 挥发性物料应避免污染其他物料 炮制 整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装 并与未加工 炮制药材分开 2 特殊药品及易燃易爆的其他危险品的验收 储存 保管严格执行国家规定 菌毒种的验收 储存 保管 使用 销毁应执行国家有关医学微生物菌种报关的规定 43 44 GMP 物料 38 47 3 物料应按规定的使用期限储存 无规定期限的 起初存一般不超过二年 期满后复验 储存期内如有特殊情况应及时复验 45 4 药品的标签和说明书必须与药品监督管理部门批准的内容 式样和文字相一致 经企业质量管理部门校对无误后印制 发放和使用 46 5 药品的标签 说明书应有专人保管 领用 其要求 a 标签和说明书均应按品种 规格有专柜或专库存放 凭批包装指令发放 b 标签要计数发放 领用人核对 签名 使用数 残损书 及剩余数之和与领用数相符 印有批号的残损数或剩余标签由专人计数销毁 发用销有记录 GMP 物料 38 47 二 物料的质量标准1 法定标准 1 中华人民共和国药典 2 生物制品规程 3 进口药品标准 4 SDA颁布的药品标准 5 其他 医用输液橡胶瓶塞 GB9890 88大输液瓶 GB2639 90安培 GB2637 90铝盖 GB5197 85 GMP 物料 38 47 2 行业标准药品生产系统内部制定的 一般情况下高于法定标准 多用于开展同品种评比 考核或考察各企业间的质量 生产水平等 3 企业标准企业依据法定标准 行业标准和企业生产水平 用户要求等制定的高于法定标准 行业标准的内控标准 目的是保证药品出厂后 确保其在规定期限内的质量 并队伍法定标准的物料进行质量控制 GMP 物料 38 47 二 原辅料的管理药品生产过程中使用的所有投入物 原料包含主药 生产过程中的挥发性液体 过滤用助剂以及其他不作为最后产品成分的的中间控制用原料药 辅料药品生产和调配处方时所用的赋形剂和添加剂 一 采购1 厂家的选择与定点 选择市场信誉好的供货单位 定点采购 同一种物料 一般要选择两个供货单位 对供货单位生产能力 产品质量及其它相关因素定期调查 2 索证及签订合同 产品检验合格证 检验结果 并填写经济合同等书面根据 注意质量标准要求和卫生要求 GMP 物料 38 47 二 验收 待验1 验收 原辅料进厂 专人验收 验收应注意 1 审查书面凭证 合同 订单 发票 产品合格证等 2 进行外观目检 品名 批号 商标 标签 破损等 3 填写进货记录 一般情况 收料情况 供货方 外观2 编号 同一编号 避免混药 1 原则 名称类似 代号差异大 编号后可加控制号 2 方法 原料药代号 进库日期 进库次数的流水号如 4 99 2 13代号为4的原料于99年2月 第13次进库3 待验 编号后 填写原料总帐 清洁 除尘 放置待验区 黄色待验标志 填写请验单 质检科 GMP 物料 38 47 三 检验1 质控部门专人抽样 封好 贴取样证 填写取样记录 送检验报告 按货物件数发证 留样2 取样室或取样区 洁净级别与配料室相同 四 入库与储存1 仓库保管员根据检验结果 取待验 贴合格与不合格 合格填写库存货位卡和分类帐 记录收发结存情况2 储存保持清洁 设置温湿度调节设施 1 货物按批次堆垛 存放有序 便于通风和先进先出 垛与垛 垛与墙 垛与地 垛与照明设施适当距离 GMP 物料 38 47 2 待验 合格 不合格严格分开 3 分类分开储存 避免交叉污染 固 液 挥发性原料 4 加工炮制后的净药材应用清洁容器包装与未加工药材分开存放 5 特殊管理药品 易燃 易爆物品 菌毒种严格执行有关规定 6 应制定贮存期限 一般不超过三年 期满后复验 特殊情况及时复验 不合格或超过有效期的药品按规定处理 记录 GMP 物料 38 47 四 发放1 发料原则 先进先出 按生产指令和领料单计量发放 2 车间按生产需要填领料单送仓库备料 仓库所发原料包装完好 附合格证 检验报告单 盛放容器易于清洗和一次性使用 加盖密封 运输过程中加保护罩 容器贴有配料标志 发料按规定称重计量 填写称重记录 发料 送料 领料人在领发料单上签字 3 配料在备料时 洁净级别与生产车间要求一致 GMP 物料 38 47 三 包装材料的管理 一 内包装材料要求 必须符合药用要求 符合保障人体健康 安全的标准 由药监管部门在审批药品时一并审批 1 无毒 与药品不发生化学反应 不发生组分脱落或迁移到药品当中 保证安全用药 2 不得重复使用 抗生素原料药的周转包装容器除外3 定购时必须在定购合同中明确包装材料的卫生要求4 内包装材料无菌化和洁净化要求不断提高 积极开展测定内包装材料上附有微生物菌数的工作5 适合药品的质量要求 方便贮存 运输 使用 GMP 物料 38 47 二 印刷性包装材料 标签和说明书药品的包装必须按规定印有或贴有标签并附有说明书 设计 印刷 接收 取样 检查 批准 发放1 内容要求 标签和说明书必须注明药品的通用名 成分 规格 生产企业 批准文号 产品批号 生产日期 有效期 适应症或者功能主治 用法 用量 禁忌 不良反应 和注意事项 特殊管理药品 外用药品和OTC药品的标签 专有标识 2 经SDA审核批准的说明书是法定文件 不得自行修改3 OTC每一个销售单元包装中附有标签和说明书 药品生产质量管理规范 卫生 GMP 卫生 48 56 药品管理法 第五条 开办生产企业的条件之二 具有与所生产药品相适应的厂房 设施和卫生环境 第九条 药品生产企业必须按照规范的要求制定执行保证药品质量的规章制度和卫生要求 卫生 主要包括 环境卫生 工艺卫生 厂房卫生 人员卫生一 生产卫生管理监督1 药品生产企业应有防止污染的卫生措施 制定各项卫生管理制度 并由专人负责 48 GMP 卫生 48 56 2 药品生产车间 工序 岗位均应按照生产和空气洁净等级的要求制定厂房 设备 容器等清洁规程 内容包括 清洁方法 程序 间隔时间 使用清洁剂消毒剂 清洁工具的清洁方法和存放地点 49 3 卫生监督应包括微生物检测以及可能影响生产工艺的各种因素的监测 1 洁净区进气的过滤 2 空气分布和空气交换频率 3 相邻洁净区的压差 4 厂房布局和物流 5 物料人员的缓冲 6 人员防护和人员的卫生规程 7 厂房和设备的清洁 消毒规程 二 环境卫生 GMP 卫生 48 56 1 与药品生产相关的空气 水源地面 生产车间 设备 空气 处理系统 生产介质和人等 2 厂址 厂房环境要求 1 药品生产企业所处环境的空气 地场 水质应符合要求 厂房周围无污染源 2 厂区环境绿化 路面硬化 50 70 3 废料及垃圾中转站远离生产区 生产区不得存放非生产物品和个人杂物 生产中的废弃物应及时处理 50 更衣室 浴室及厕所的设置不应对洁净时产生不良影响 51 GMP 卫生 48 56 三 人员卫生人是药品生产过程中最大的污染源 一 个人健康档案的建立药品生产人员应有健康档案 直接接触药品的生产人员每年至少体检一次 传染病 皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产 56 新入厂工人应全面体检 二 个体卫生1 手的卫生 主要因素 1 进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物 不得裸收直接接触药品 54 GMP 卫生 48 56 2 生产操作前要进行手的清洗和消毒工作 生产过程中保持手的清洁 3 无菌生产区 必须戴上无菌手套2 口腔 鼻腔 头发的卫生生产过程中必须戴口罩或防静电的口罩 3 经常洗澡 理发 刮胡须 修剪指甲 换洗衣服保持个人清洁 三 工作服和防护服1 作用 1 防止生产人员对药品污染 2 保护操作人员不受药物影响 GMP 卫生 48 56 2 工作服的选材 式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应 并不能混用 1 洁净工作服的质地应光滑 不产生经典 不脱落纤维和颗粒物质 无菌工作服必须包盖全部头发 胡须及脚部 并能阻留人体脱落物 2 不同空气洁净级别使用的工作服应分别清洗 整理 必要时消毒灭菌 工作服洗涤 灭菌时不应带入附加的颗粒物质 工作服应制定清洗周期 52 3 洗涤 干燥和包装工作服的房间原则上要与使用工作服的洁净室洁净度相一致 GMP 卫生 48 56 GMP 卫生 48 56 四 人员在洁净区内的自我约束在洁净区工作人员严格遵守洁净区的规则 操作和行动要有自我约束洁净区仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入 53 固定人数 进出次数尽量少 操作小幅度动作 尽量避免不必要的走动和移动四 生产工艺卫生生产工艺卫生包括原辅料 设备 容器 工艺流程等的卫生 一 原辅料卫生从定购开始到进厂检验 使用全过程卫生要求严格 GMP 卫生 48 56 二 设备卫生1 产尘少 脱落粒子少 易清洗 消毒 灭菌 表面光滑 平整 耐腐蚀 2 安装管道定期清洗 易消毒 3 设立单独或专用的设备清洁室 定期清洁保养 三 生产介质卫生生产过程中使用较多 大部分介质都有一个产生输送和使用过程 每个过程都隐藏着介质本身受污染的机会 介质本身卫生量情况不稳定 药品质量波动 例如 蒸馏水 GMP 卫生 48 56 四 洁净室管理1 洁净室使用 1 人员进入洁净室必须保持个人清洁卫生 应穿戴本区域工作服 净化服经过吹淋室或气闸室进入洁净室 2 洁净区使用物料 器具 工艺用水等必须按规定程序净化 进入无菌室的物品 要在室外做清洁处理或灭菌后经传递窗或气闸室进入无菌室 3 洁净度一百级 一万级区域的空调宜连续运行 非连续运行的洁净室 可根据工艺要求 在非生产班次时 空调系统做值班运行 使室内保持正压并防止室内结露 GMP 卫生 48 56 2 洁净室监测 1 为确保洁净室净化环境和洁净度 需定期监测温湿度 风量和风速 空气压力 尘埃粒子 尘降菌 浮游菌等 2 发现下列情况 高效过滤器应予更换 a 气流速度降到最低限度 即使更换初效和中效过滤气后 气流速度仍不增大 b 高效过滤器风量为原风量的70 c 高效过滤器出现无法弥补的渗漏 GMP 卫生 48 56 3 洁净室维护 1 应建立洁净室的安全措施综合系统设置火灾报警 排烟 消防 事故照明等设施 对生产中使用化学药品 气体洁净室 还应根据腐蚀 爆炸 可燃 自燃 有毒等物品的性质采取相应安全措施 2 洁净室维护管理包括对洁净室的空气净化设备 生产中使用物料 设备和洁净室的操作人员等管理 建立相应管理制度 明确管理内容 方法和责任者 记录 3 建立检修制度 定期维修 保养 4 洁净区定期消毒 使用消毒剂不得对设备 物料和成品产生污染 消毒剂定期更换 防止产生耐药菌株 55 药品生产质量管理规范 验证 GMP 验证 57 60 一 验证与GVP概述验证 证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 GVP GoodValidationPractice验证管理规范 对验证进行管理的规范 是GMP的重要组成部分 一 GVP的原则和目的药厂应采取措施以验证其生产所用原辅料 方法 工艺过程 规程和设备能够达到预期结果 以达到均一的的生产和无缺陷的管理 保证药品在开发 制造和管理每项主要操作都是可靠的 且具有重现性 能保证最后得到符合质量标准的药品 GMP 验证 57 60 二 验证的适用范围1 新药研究开发方面对任何新处方 新工艺 新产品投产前 1 验证确能适合常规生产 2 验证使用其规定的原辅料 设备 工艺 质量控制方法的等能始终如一的生产符合要求的产品 2 药品生产方面 1 药品生产验证应包括厂房 设施及设备安装确认 运行确认 性能确认和产品验证 57 即所有设备 设施和仪器的操作参数 保证适用于指定生产产品 保证工艺安全和效力 对已生产 销售产品 积累生产 检验控制资料作为依据 始终如一符合要求 GMP 验证 57 60 2 产品的生产工艺及关键设施 设备应按验证方案进行验证 58 3 复验证或再验证 1 当影响药品质量的主要因素 如工艺 质量控制方法 主要原辅料 主要生产设备或生产介质等发生改变时 2 生产一定周期时 3 政府法规要求时 58 4 在药品检验方面再验证之前应先验证药品检验仪器和分析方法 特别是在其它验证之前 首先完成计量部门和指控部门的验证 GMP 验证 57 60 二 验证的基本内容包括厂房 设备与设施的鉴定 检验及计量验证 生产过程验证 产品验证1 厂房 设备与设施的鉴定 1 厂房按GMP的要求 从施工开始 主体结构验收后 应特别注意室内装修工程 门窗安装 缝隙密封和各种管线 照明灯具 净化空调设施 工艺设备与建筑结合部位缝隙的密封作业 2 设备及安装鉴定主要是对选型 安装位置 设备的基本功能 装置的介质供应及管道敷设的正确与否 有无死角 测试仪表是否齐全 正确做出评价 记录 GMP 验证 57 60 2 质控部门和计量部门质控部门验证重点 无军事 无菌设施 分析测试方法 取样方法 热源测试 无菌检验 检定菌 标准品 滴定液 实验动物以及仪器等 计量部门的验证按国家计量部门法规进行 3 生产过程对生产线所在生产环境及装备的局部或整体功能 质量控制方法及工艺条件的验证 生产工序有效 具重现性4 产品验证全过程的投料验证 每个品种进行 预先合格标准检验方法 有效期的稳定性 成品 贮存期的稳定性 GMP 验证 57 60 二 验证的实施与程序 一 验证实施阶段预验证 工艺验证 验证后的维持期 二 验证程序应根据验证对象提出验证项目 制定验证方案 并组织实施 验证工作完成后写出验证报告 由验证工作负责人审核批准 59 GMP 验证 57 60 程序 各部门或项目小组提出验证要求 建立验证组织 提出验证项目 制定验证方案 验证方案的审批 组织实施 验证报告 验证报告的审批 发验证证书 验证文件归档 再验证 强制 改变 定期 三 验证的文件管理验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存 验证文件应包括验证方案 验证报告 评价及建议 批准人等 药品生产质量管理规范 文件 GMP 文件 61 65 一 概述 一 概念1 文件 Documentation 一切涉及药品生产 管理的书面标准和实施中的记录结果 2 文件系统 DocumentationSystem 贯穿于药品生产全过程 连贯有序的系统文件 是制药企业GMP管理软件的基础 3 文件管理 DocumentationManagement 指文件的设计 制定 审核 批准 分发 执行 归档以及文件变更等一系列过程管理活动 是制药企业质量保证体系的重要部分 GMP 文件 61 65 二 实施文件管理的目的1 明确规定保证高质量产品的质量管理体系 保证企业生产经营活动全过程按书面文件的规定进行运转 促进企业实施规范化 科学化 法制化的管理 企业向管理要效益 2 如实反映执行情况 减少纯口头方式产生错误危险性 3 明确管理责任和行动标准 保证有关人员收到指令并切实可行 规范操作者的行为 4 任何行动后均有文字记录可查 可保证对不良产品进行调查和跟踪 为追究责任 改进工作提供依据 5 书面文件系统有助于企业成员进行GMP培训 保持企业内部良好的联系 有助于GMP认证工作的进行 GMP 文件 61 65 二 制药企业文件的类型药品生产企业应有生产质量 管理质量的各项制度和记录 61 一 制度 标准 标准化是质量管理的基础 质量管理是贯彻执行标准的基础 标准化的实质和核心是统一 只有达到统一 才能保证所生产的每批成品的质量均能和其设计一致 作为标准化成果的标准是药品GMP重生产管理和质量管理文件的重要组成部分 标准化文件包括 技术标准文件 管理标准文件 工作标准文件 GMP 文件 61 65 1 技术标准文件是由国家与地方 行业与企业所颁布和制定的技术性规范 准则 规定 办法 标准 规程和程序等书面要求 1 产品工艺规程 2 产品检验操作规程 3 物料质量标准 4 验证规程2 管理标准文件是企业为了行使生产计划 指挥 控制等管理职能使之标准化 规范化而制定的制度 规定 标准 办法等生产管理 质量管理 卫生管理 验证管理等 1 生产管理文件 62 生产工艺规程 岗位操作法 标准操作规程 批生产记录 GMP 文件 61 65 a 生产工艺规程包括 品名 剂型 处方 生产工艺的操作要求 物料 中间产品 成品的质量标准和技术参数及储存注意事项 物料平衡的计算方法 成品容器 包装材料的要求等b 岗位操作法包括 生产操作方法和要点 重点操作的复核 复查 中间产品质量标准及控制 安全和劳动保护 设备维修 清洗 异常情况处理和报告 工艺卫生和环境卫生c 标准操作规程 题目 编号 制定人及制定日期 审核人及审核日期 批准人及批准日期 颁发部门 生效日期 分发部门 标题及正文 GMP 文件 61 65 d 批生产记录 产品名称 生产批号 日期 操作者 复核者的签名 有关操作与设备 相关生产阶段产品数量 物料平衡的计算 生产过程控制记录及特殊问题记录 2 质量管理文件 63 a 药品的申请和审批文件 b 物料 中间产品和成品的质量标准及其检验操作规程 c 产品质量稳定性考察 d 批检验记录 3 卫生管理 人的卫生 物的卫生 环境的卫生 4 验证管理 厂房 设备 工艺等 5 其它 人员培训 文件管理 辅助部门管理 紧急情况处理 GMP 文件 61 65 3 工作标准文件是指以人或人群的工作为对象 对工作范围 职责 权限以及工作内容考核等提出的规定 标准 程序等书面要求包括岗位职责指令 岗位责任制 岗位操作法 标准操作规程 和其它 人员更衣 环境监测 设备校验 清洗等标准操作规程 二 记录和凭证反映实际生产活动执行标准情况的实施结果 61 1 厂房 设施和设备的使用 维护 保养 检修等2 物料验收 生产操作 检验 发放 成品销售和用户投诉等 GMP 文件 61 65 3 不合格品管理 物料退库和报废 紧急情况处理等 4 环境 厂房 设备 人员卫生管理等5 GMP培训和专业技术培训等三 制定文件的程序和要求 一 程序 起草 审查 批准 生效 修正 废除 二 制定文件要求 65 1 文件的标题应清楚的说明文件的性质2 各类文件应有便于识别其文本 类别的系统编码和日期3 文件使用的语言要确切 易懂4 填写数据是应有足够的空格5 文件的制定 审查和批准的责任应明确 负责人签名 GMP 文件 61 65 四 文件的管理1 药品生产企业应建立文件的起草 修订 审查 批准 撤销 印制及保管制度 分发 使用的文件应为批准的现行本 已撤销和过时的文件除留档备查外 不得在工作现场出现 64 2 文件应定期审阅 及时修订 并制定文件修改 撤销程序 文件修改 撤销的审阅 批准程序应与制订时的相同 3 文件的保管和归档符合国家 地方有关法规规定 制订企业各类文件的档案管理制度 各种生产记录应保存三年或产品有效期后一年 药品生产质量管理规范 产品的销售与收回 GMP 产品的销售与收回 77 79 一 药品的销售与广告监督管理 一 药品生产企业销售监督管理 药品流通监督管理办法 暂行 规定 1 药品生产企业只能销售本企业生产的产品 2 药品生产企业设立的办事机构不得进行药品现货销售活动 接受所在地药品监督管理部门的监督管理 3 药品生产企业不得从事下列销售活动 1 将本企业生产药品销售给无证的单位或个人以及乡村中的个体行医人员 诊所和城镇中的个体行医人员 个体诊所 GMP 产品的销售与收回 77 79 2 在非法药品市场或其它集贸市场销售本企业药品 3 将处方药销售给非处方经营单位 4 销售更改生产批号的药品 5 销售说明书 标签不符合规定的药品 6 销售违反药品批准文号管理规定的药品 7 法律法规禁止的其它情况3 禁止药品生产企业向无证的单位或个人以偿还债务 贷款的方式为其无证经营提供药品 二 药品广告管理1 药品广告必须经所在地省级药监管理部门的批准 发药品广告的批准文号 批准文号应作为广告内容同时发布 GMP 产品的销售与收回 77 79 2 药品广告的内容必须真实 合法 以国务院药品监督管理部门批准的说明书为准 不得含有虚假内容 1 不得含有不科学的表示功效的断言或者保证 疗效最佳 药到病除 根治 安全无副作用 2 不得利用国家机关 医药科研单位 学术机构或者专家 学者 医师 患者的名义和形象做证明 3 不得与其它药品功效和安全性对比 不得进行药品使用前后的比较 4 不得含有治愈率 有效率及获奖内容 GMP 产品的销售与收回 77 79 3 处方药可以在国务院卫生行政部门和药品监督管理部门共同指定的医药学专业刊物上宣传 但不得在大众传播媒介发布广告或以其它方式进行以公众为对象的广告宣传 4 广告的禁止发布 1 特殊管理的药品 2 治疗肿瘤 艾滋病 改善和治疗性功能障碍的药品 计划生育用药 防疫制品 3 法定的假劣药 4 戒毒药品及SDA认定的特殊药品 5 未经批准生产和试生产药品 GMP 产品的销售与收回 77 79 6 药品监督管理部门明令禁止销售 使用的药品和医院制剂 7 除中药饮片外 未取得注册商标的药品二 销售记录1 每批成品均应有销售记录 根据销售记录能追查每批药品的售出情况 必要时应能及时全部追回 销售记录的内容应包括 品名 剂型 批号 规格 数量 收货单位和地址 发货日期 77 2 销售记录应保存至药品有效期后一年 未规定有效期的药品 其销售记录应保存三年 78 GMP 产品的销售与收回 77 79 三 售后服务1 用户访问 药品质量方面 工作质量 建议和要求明确访问目的 拟定访问提纲 做访问记录 建立用户访问工作档案 对顾客意见和问题跟踪了解 研究整改措施 件件有交代 桩桩有答复 2 退货处理 79 药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序 并有记录 药品退货和收回记录内容包括 品名 批号 规格 数量 退货和收回单位及地址 退货和收回原因 日期 处理意见 因质量原因退货和收回的药品制剂 应在质量管理部门的监督下销毁 涉及其它批号时应同时处理 GMP 产品的销售与收回 77 79 3 企业对售后药品的质量抽查通过对售后药品质量抽查以监督药品的质量 得到数据以支持企业产品在有效期内具有的预期稳定性 可以在尚没有明显用户意见时采取适当措施 良好的质量声誉生产企业应制订书面的售后成品检查规程 包括企业所有产品和每一类的药品包装系统 4 售后药物安全性评价发现尚未认识的药品安全性问题及一些潜在的药品安全性问题 药品生产质量管理规范 投诉与不良反应报告 GMP 投诉与不良反应报告 80 82 一 药品不良反应及其监测药品不良反应监测是药品质量监督管理的重要工作医疗实践表明 即使按照质量标准以检验合格的药品 在正常用法用量情况下也会在一部分人身上出现不良反应或药源性疾病 严重的会致残 致畸 致癌或死亡 据国家药品不良反应检测中心报告 我国各级医院住院患者中 每年约有19 2万人死于药品不良反应 据调查测算 我国每年有5000万人住院 其中至少5 与药品不良反应有关WHO在1963年建议在世界范围内建立药品不良反应监测系统 1968年建立国际药品监测合作中心 咨询机构 发挥信息中心作用 GMP 投诉与不良反应报告 80 82 一 药品不良反应概念1 药品不良反应 ADR AdverseDrugReaction 合格药品在正常用法 用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 包括药品的副作用 毒性作用 后遗反应 过敏反应 特异质反应 三致 二重感染 有害的相互作用和药物依赖性 2 可疑不良反应 怀疑而未确定的不良反应 3 新的药品不良反应 药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不良反应 GMP 投诉与不良反应报告 80 82 二 开展药品不良反应监测目的药品不良反应监测是药品质量管理一项内容 建立药品不良反应监测报告制度 其目的为 1 保障人民用药安全 防止历史上药害时间的重演2 为评价 整顿 药品提供服务和依据 为临床提供用药信息3 可促进新药研制 促进临床合理用药 有利于国际药品信息的交流 提高药物治疗水平和医疗质量 药品不良反应监测不包括由于药品质量问题和用药不当引起的有害反应 GMP 投诉与不良反应报告 80 82 三 药品不良反应分类1 A类药品不良反应 量变异常型 由于药品本身药理作用增强而发生的 与剂量或合成用药有关 多数能检测 发生率较高死亡率较低 副作用 毒性作用 二重感染 后遗反应 药物依赖性2 B类药品不良反应 质变异常型 与药品正常药理作用完全无关的异常反应 难预测 发生率低 死亡率高 过敏反应 特异质反应3 药物相互作用引起的不良反应4 迟现型不良反应三致 GMP 投诉与不良反应报告 80 82 四 药品不良反应监测范围1 WHO检测中心 1 未知的 严重的 罕见的 异乎寻常的 不可预测的药品不良反应 2 属于已知的不良反应 期程度和频率有较大改变的 医生认为值得报告的 3 新药要求全面监测报告 不论该反应是否说明书注明 2 我国药品不良反应监测报告范围 1 对上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品 其引起的所有