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第四章药品注册管理 1 2012年8月31日德国西部城市施托尔贝格竖起了一尊铜像 铜像底座写着 纪念那些死去的和幸存的沙利度胺受害者 这一年 是反应停 沙利度胺 事件50周年 上世纪50年代 德国一家制药商推出镇静剂反应停 该药品对减轻妇女怀孕早期出现的恶心 呕吐等反应有效 于是迅速在多个国家推广 而此时 美国FDA一位叫弗兰西斯 凯尔西的审评员也在案头审查该产品的资料 他发现资料中有许多不确定的数据和其它问题 该药未被准许在美国上市 后来 使用该药品的欧洲 澳大利亚 加拿大和日本等先后发现了新生儿先天四肢残缺 即海豹婴儿 经科学证实 其罪魁祸首就是反应停 至此 全球已有近一万名左右因反应停引发的海豹儿出生 问题 1 是什么原因导致悲剧的发生 美国为什么会幸免于难 2 该药害事件使你得到哪些关于药品注册管理的启发 案例 2 药品注册概述 1 2 3 4 5 新药注册管理 进口药品 仿制药品 非处方药的注册管理 补充申请与药品再注册 药品注册有关规定与法律责任 3 第一节药品注册概述 4 一 药物研发及其特点 药物研发是指药物从发现到临床使用的整个过程 是一项动态系统的巨大工程 需要经历以下几个阶段 研发筛选 包括市场凋查与专利调查 临床前研究 临床阶段 新药报批 药物研发 5 周期长 高科技 高风险 高成本 药物研发的特点 6 药品注册是指国家药品监督管理部门依照法定程序 对拟上市销售的药品的安全性 有效性 质量可控性等进行系统评价 并作出是否同意进行药物临床研究 生产药品或进口药品决定的审批过程 包括对申请变更药品批准证明文件及附件中载明内容的审批 一 药品注册 药品注册申请人是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构 境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构 境外申请人应当是境外合法制药厂商 境外申请人办理进口药品注册 应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理 二 药品注册申请人 二 药品注册及有关术语 7 二 药品注册及有关术语 1 新药申请 3 仿制药的申请 2 进口药品申请 4 补充申请 三 药品注册申请 5 药品再注册 8 三 药品注册管理的目的意义 一 保证药品的安全 有效和质量可控 规范药品注册行为 二 鼓励创新 促进开发新药 三 提高审批效率 促进科学发展 9 1 药品注册是国家药品监督管理部门根据药品注册申请人的申请 依照法定程序 对拟上市销售的药品的安全性 有效性 质量可控性等进行系统评价 并作出是否同意进行药物临床研究 生产药品或者进口药品决定的审批过程 2 药品注册申请包括新药申请 仿制药品的申请和进口药品申请及其补充申请及再注册申请 点滴积累 10 第二节新药注册管理 11 一 新药的定义和药品注册分类 1 新药的定义 药品管理法实施条例 规定 新药是指未曾在中国境内上市销售的药品 一 新药的定义 2 新药管理的范畴包括 国内外均未曾上市的创新药 国外已上市但未曾在我国境内上市的药品 新的复方制剂和已上市药品改变剂型的 改变给药途径的 12 中药 天然药物注册 化学药品注册 生物制品注册 一 新药的定义和药品注册分类 9类 6类 15类 二 药品注册的分类 13 1 中药 天然药物注册分类 1 中药 天然药物注册分类 1 未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效成分及其制剂 2 新发现的药材及其制剂 3 新的中药材代用品 4 药材新的药用部位及其制剂 5 未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 6 未在国内上市销售的中药 天然药物复方制剂 7 改变国内已上市销售中药 天然药物给药途径的制剂 8 改变国内已上市销售中药 天然药物剂型的制剂 9 已有国家标准的中药 天然药物 14 2 化学药品注册分类 1 未在国内外上市销售的药品 通过合成或半合成的方法制得的原料药及其制剂 天然物质中提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 由已上市销售的多组分 药物制备为较少组分的药物 新的复方制剂 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应证 2 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 已在国外上市销售的原料药及其制剂 和 或 改变该制剂的剂型 但不改变给药途径的制剂 已在国外上市销售的复方制剂 和 或 改变该制剂的剂型 但不改变给药途径的制剂 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应证 4 改变已上市销售盐类药物的酸根 碱基 或者金属元素 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5 改变国内已上市销售药品的剂型 但不改变给药途径的制剂 6 已有国家药品标准的原料药或者制剂 15 3 药理毒理研究 1 文献研究 2 药学研究 原料药工艺研究 制剂处方及工艺研究 确证化学结构或组份的试验 药品质量试验 药品标准起草及说明 样品检验 辅料 稳定性试验 包装材料和容器有关试验等 包括药品名称和命名依据 证明性文件 立题目的与依据 对主要研究成果的总结和评价 二 药物的临床前研究 药理试验 主要一般药效学试验 急性毒性试验 长期毒性试验 过敏性 溶血性和局部刺激性试验 致突变试验 生殖毒性试验 致癌毒性试验 依赖性试验 动物药代动力学试验等 一 临床前研究的内容 16 研究用原料药的规定 临床前药物安全性评价 药物研究开发机构的要求 有与试验研究项目相适应的人员 场地 设备 仪器和管理制度 所用试验动物 试剂和原材料符合国家 有关规定保证所有试验数据和资料的真实性 药物的安全性评价研究必须执行 药物非临床研究质量管理规范 GLP 必须具有药品批准文号 进口药品注册证 或者 医药产品注册证 必须通过合法的途径获得 若不具有 须SFDA批准 二 药物的临床前研究 二 临床前研究的要求 17 二 药物的临床前研究 1 药品名称 药品注册管理办法 规定 化学药品的名称包括通用名 化学名 英文名 汉语拼音 中药材的名称包括中文名 汉语拼音 拉丁名 中药制剂的名称包括中文名 汉语拼音 英文名 生物制品的名称包括通用名 汉语拼音 英文名 三 药品的命名 18 二 药物的临床前研究 2 WHO专家委员会提出的药品命名原则 药品名称读音应清晰易辨 全词不宜过长 且应避免与目前已经使用的药品名称混淆 属于同一药效类别的药物 其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系 凡是易令病人从解剖学 生理学 病理学和治疗学角度猜测药效的名称 一般不应采用 WHO还审定出版了单一药物通用名 国际非专利名 手册 三 药品的命名 19 二 药物的临床前研究 3 药品命名方式药品命名的基本方式大致有下列数种 以学名或来源命名 以简化的化学名命名 以译音命名 以译音 译意混合命名 也有将药品与疗效相联系的商品名 三 药品的命名 20 药物的临床研究 必须经SFDA批准后实施 必须执行 药物临床试验质量管理规范 GCP 包括临床试验和生物等效性试验 三 药物的临床研究 21 期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 IV期临床试验 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段2000例 治疗作用初步评价阶段 初步评价治疗作用和安全性100例 治疗作用确证阶段300例 三 药物的临床研究 初步的临床药理学及人体安全性评价试验20至30例 一 临床试验的分期及最低病例数要求 22 三 药物的临床研究 一 临床试验的分期及最低病例数要求 生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法 以药代动力学参数为指标 比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂 在相同的试验条件下 其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验 生物利用度试验的病例数为18 24例 23 三 药物的临床研究 二 临床试验的质量管理 1 药物临床试验场所临床试验机构需要依法进行资格认定 临床试验的质量管理 2 临床研究用药制备和使用管理应当严格按照GMP要求制备 3 药物临床试验方案应按规定在临床研究实施前向药品监督管理部门报送临床研究方案及相关资料 5 保障受试者安全临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施 保障受试者安全 4 临床研究的实施应当在3年内实施 逾期作废 应当重新申请 24 申报资料项目及其说明 第一部分综述资料 第三部分药理毒理研究资料 第四部分临床试验资料 第二部分药学研究资料 四 新药申报资料项目 25 五 新药的申报与审批 新药临床研究申报与审批 一 新药申报与审批程序 26 五 新药的申报与审批 新药生产申报与审批 一 新药申报与审批程序 27 五 新药的申报与审批 1 实行特殊审批 未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效成分及其制剂 新发现的药材及其制剂 未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂 生物制品 治疗艾滋病 恶性肿瘤 罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药 治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药 二 新药审批有关规定 28 五 新药的申报与审批 二 新药审批有关规定 2 对报送材料的要求申请新药注册所报送的资料应当完整 规范 数据必须真实 可靠 引用文献资料应当注明著作名称 刊物名称及卷 期 页等 未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件 外文资料应当按照要求提供中文译本 29 五 新药的申报与审批 二 新药审批有关规定 3 联合研制的新药申报多个单位联合研制的新药 可以由其中的一个单位申请注册 其他的单位不得重复申请 需要联合申请注册的 应当共同署名作为该新药的申请人 新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产 同一品种的不同规格不得分由不同单位生产 30 五 新药的申报与审批 二 新药审批有关规定 4 新药的药品说明书药品说明书由国家食品药品监督管理局根据申请人申报的资料核准 药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责 并应当跟踪药品上市后的安全性 有效性情况 必要时应当及时提出修改药品说明书的申请 药品说明书必须按照国家食品药品监督管理局颁布的 药品说明书和标签管理规定 简称24号令 印制 31 六 新药监测期的管理 国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求 可以对批准生产的新药设立监测期 对该新药的安全性继续进行监测 监测期内的新药 国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产和进口 新药的监测期自批准该新药生产之日起计算 不超过5年 对于不同新药 根据其现有的安全性研究资料 境内外研究状况 确定不同的监测期限 一 新药的监测期 32 六 新药监测期的管理 监测期内的新药 药品生产企业应当经常考察生产工艺 质量 稳定性 疗效及不良反应等情况 每年向所在地省 自治区 直辖市药品监督管理局报告 有关药品生产 经营 使用或者检验 监督的单位发现新药有严重质量问题 严重的或者非预期的不良反应 必须及时向省 自治区 直辖市药品监督管理局报告 省 自治区 直辖市药品监督管理局对此组织调查 并报告国家食品药品监督管理局 二 监测期新药的管理 33 六 新药监测期的管理 设立监测期的新药从批准之日起2年内没有组织生产的 国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请 并重新对该新药进行监测 新药进入监测期之日起 国家食品药品监督管理局已经批准其他申请人进行药物临床研究的 该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理 新药进入监测期时 国家食品药品监督管理局已经受理但尚未批准其他申请人药物临床研究的 该项申请应当予以退审 该新药监测期满后 申请人可以提出仿制药申请或者进口药品注册申请 三 涉及监测期新药其他药物的申请审批 34 七 新药的技术转让 1 转让方要求新药技术转让应当一次性转让给一个药品生产企业 由于特殊原因该药品生产企业不能生产的 新药证书持有者可以持原受让方放弃生产该药品的合同等有关证明文件 将新药技术再转让一次 国家食品药品监督管理局应当按照规定注销原受让方该品种的药品批准文号 2 一次性转让规定受让方企业不得对该技术进行再次转让 监测期内的药品 不得进行新药技术转让 3 新药技术的受让方要求接受新药技术转让的药品生产企业必须取得 药品生产许可证 和 药品生产质量管理规范 认证证书 受转让的新药应当与受让方 药品生产许可证 和 药品生产质量管理规范 认证证书中载明的生产范围一致 一 新药技术转让有关规定 35 七 新药的技术转让 二 新药技术转让的申请与审批 提出申请新药证书持有者转让新药生产技术时 应当与受让方签订转让合同 并将技术及资料全部转让给受让方 指导受让方试制出质量合格的连续3批产品 初审新药技术转让应当由新药证书持有者与受让方共同向受让方所在地省级药品监督管理局提出申请 国家食品药品监督管理局应当对新药技术转让的补充申请进行全面审评 需要进行临床研究的 发给 药物临床研究批件 36 1 药品注册的分类 中药 天然药物注册分为9类 化学药品注册分为6类 生物制品注册分为15类 2 根据药品注册申报资料要求 临床前研究包括 1 文献研究 2 药学研究 3 药理毒理研究 3 药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验 临床试验分为 期 4 新药注册的申报与审批 分为临床研究申报审批和生产上市申报审批两大程序 点滴积累 37 第三节进口药品 仿制药品 非处方药的注册管理 38 一 进口药品注册管理 一 申请进口药品的要求 申请进口的药品必须获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可 未在生产国家或者地区获得上市许可 经国家食品药品监督管理局确认该药品安全 有效而且临床需要的 可以批准进口 申请进口的药品 其生产应当符合所在国家或者地区 药品生产质量管理规范 及中国 药品生产质量管理规范 的要求 申请进口的药品制剂必须提供直接接触药品包装材料和容器合法来源的证明文件 提供用于生产该制剂的原料药和辅料合法来源的证明文件 原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局的批准 则应当报送有关的生产工艺 质量标准和检验方法等研究资料 39 一 进口药品注册管理 二 进口药品再注册 进口药品注册证 医药产品注册证 有效期5年 有效期届满前6个月提出再注册申请 40 一 进口药品注册管理 1 申请分包装的药品已经取得 进口药品注册证 或 医药产品注册证 1 申请进口药品分包装要求 2 该药品应当是中国境内尚未生产的品种 或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种 3 同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装 分包装期限一般不超过5年 5 除片剂 胶囊剂外 分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装 4 分包装的药品应与受托方所持有的许可证和药品GMP证书上载明的生产范围一致 三 进口药品分包装的申报与审批 41 一 进口药品注册管理 由国家食品药品监督管理局对资料进行审查 符合规定的发给药品批准文号 省级药监局在规定时限内完成审核 并报送国家食品药品监督管理局 境外制药厂商应当与境内的药品生产企业签订合同后 向境内药厂所在地省级药监局提出分包装申请 2 进口药品分包装的申请与审批程序 四 进口药品分包装的申报与审批 42 一 进口药品注册管理 1 进口分包装的药品执行进口药品注册标准 2 进口分包装的药品说明书 包装标签必须与进口药品的说明书和标签一致 并应当标明分包装的批准文号和进口药品注册证号 3 境外大包装制剂的进口检验按照国家食品药品监督管理局的有关规定执行 包装后产品的检验与进口检验执行同一药品标准 3 对分包装药品的有关规定 4 提供药品的境外制药厂商应当对分包装后药品的质量负责 分包装后的药品出现质量问题的 国家食品药品监督管理局可以撤销分包装药品的批准文号 必要时可以依照 药品管理法 第四十二条的规定 撤销该药品的 进口药品注册证 或者 医药产品注册证 43 一 进口药品注册管理 4 分包装药品不在境内销售使用的 由受托药品生产企业所在地省级药品监督管理局审批 批准后向国家食品药品监督管理局备案 不发给药品批准文号 四 进口药品分包装的申报与审批 44 申请仿制药品 申请人应当是持有 药品生产许可证 药品生产质量管理规范 认证证书的药品生产企业 所申请的药品应当与 药品生产许可证 和 药品生产质量管理规范 认证证书中载明的生产范围一致 一 申请人条件 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分 给药途径 剂型 规格和相同的治疗作用 已有多家企业生产的品种 应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究 二 仿制药品的条件 二 仿制药品的申报与审批 45 申请仿制药品注册 一般不需要进行临床试验 需要进行临床试验的 化学药品可仅进行生物等效性试验 需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品 应当进行临床试验 在补充申请中 已上市药品增加新适应证或者生产工艺等有重大变化的 需要进行临床试验 三 仿制药品的临床试验 二 仿制药品的申报与审批 46 四 申报与审批程序 二 仿制药品的申报与审批 仿制药品的申报与审批流程 申请人 47 三 非处方药的申报与审批 申请仿制的药品属于按非处方药管理的 申请人应当在 药品注册申请表 的 附加申请事项 中标注非处方药项 申请仿制的药品属于同时按处方药和非处方药管理的 申请人可以选择按照处方药或者非处方药的要求提出申请 一 非处方药的申报规定 48 申请人可以在 药品注册申请表 的 附加申请事项 中标注非处方药项 符合非处方药有关规定的 按照非处方药审批和管理 不符合非处方药有关规定的 按照处方药审批和管理 三 非处方药的申报与审批 二 非处方药的申报与审批 1 经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型 但不改变适应证或者功能主治 给药剂量以及给药途径的药品 2 使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成分组成的新的复方制剂 49 三 非处方药的申报与审批 三 非处方药的其他规定 1 非处方药的注册申请 其药品说明书和包装标签应当符合非处方药的有关规定 2 进口的药品属于非处方药的 适用进口药品的申报和审批程序 其技术要求与境内生产的非处方药相同 50 1 进口药品申请批准后所发证明文件是 进口药品注册证 中国香港 澳门和台湾地区制药厂商申请注册的药品发给 医药产品注册证 2 仿制药品的申请人应当是持有 药品生产许可证 药品生产质量管理规范 认证证书的药品生产企业 点滴积累 51 第四节补充申请与药品再注册 52 申报 申请人应向所在地省级药品监督管理部门申报 提交 药品补充申请表 报送有关资料和说明 省 自治区 直辖市药品监督管理部门对申报资料进行形式审查 符合要求的 出具药品注册申请受理通知书 不符合要求的 出具药品注册申请不予受理通知书 并说明理由 一 药品补充申请的申报与审批 一 申报 53 一 药品补充申请的申报与审批 修改药品注册标准 变更药品处方中已有药用要求的辅料 改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请 由省级药品监督管理部门受理并审批 符合规定的 发给 药品补充申请批件 并报送国家食品药品监督管理局备案 二 审批 54 一 药品补充申请的申报与审批 改变国内药品生产企业名称 改变国内生产药品的有效期 国内药品生产企业内部改变药品生产场地等的补充申请 由省级药品监督管理部门提出审核意见后 报送国家食品药品监督管理局审批 同时通知申请人 修改药品注册标准的补充申请 必要时由药品检验所进行标准复核 二 审批 55 一 药品补充申请的申报与审批 按规定变更药品包装标签 根据国家局的要求修改说明书的补充申请 报省级药品监督管理部门备案 进口药品的补充申请 由SFDA审批 其中改变进口药品制剂所用原料药的产地 变更进口药品外观但不改变药品标准 根据国家药品标准或SFDA的要求修改说明书 补充完善说明书的安全性内容 按规定变更包装标签 改变注册代理机构的补充申请 由SFDA备案 二 审批 56 二 药品再注册 SFDA核发的药品批准文号 进口药品注册证 或者 医药产品注证 的有效期为5年 有效期届满 需要继续生产或者进口的 申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册 57 经SFDA审查不符合药品再注册规定的 发出不予再注册的通知 并说明理由 省级FDA6个月内审查 符合规定的 予以再注册 不符合规定的 报SFDA 省级FDA审查申报资料 符合要求的 受理 由申请人向省级药品监督管理部门提出 按照规定申报资料 二 药品再注册 一 药品再注册的申请和审批程序 58 二 药品再注册 有效期届满前未提出再注册申请的 未按照要求完成IV期临床试验的 经SFDA再评价属于疗效不确 不良反应大或其他原因危害人体健康的 不具备 药品管理法 规定的生产条件的 未达到SFDA批准上市时提出的有关要求的 未按照规定进行药品不良反应监测的 按照 药品管理法 的规定应当撤销药品批准证明文件的 未按规定履行监测期责任的 二 不予再注册的情形和规定 其他不符合有关规定的情形 59 一 药品补充申请的申报与审批 为使仿制药标准和质量大幅提高 淘汰内在质量达不到要求的品种 促进我国仿制药整体水平提升 2012年国务院发布的 国家药品安全 十二五 规划 中已经将全面提高仿制药质量作为一项重要任务 并提出具体要求 对2007年修订的 药品注册管理办法 施行前批准的仿制药 分期分批与被仿制药进行质量一致性评价 其中纳入国家基本药物目录 临床常用的仿制药在2015年前完成 未通过质量一致性评价的不予再注册 注销其药品批准证明文件 三 仿制药质量一致性评价 60 1 变更研制新药 生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的 应当按规定向药品监督管理部门提出补充申请 2 药品批准文号 进口药品注册证 或者 医药产品注册证 有效期届满后 需要继续生产或者进口的 申请人应当在规定时间内申请再注册 3 药品再注册 是指对药品批准证明文件有效期满后继续生产 进口的药品实施的审批程序 点滴积累 61 第五节药品注册有关规定与法律责任 62 一 药品注册检验 1 样品检验是指药品检验所按照申请人申报或者国家食品药品监督管理局核定的药品标准对样品进行的检验 注册检验 2 药品标准复核是指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性 科学性 设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作 63 一 药品注册检验 药品注册检验由中国食品药品检定研究院或者省级药品检验所承担 进口药品的注册检验由中国食品药品检定研究院组织实施 中国食品药品检定研究院或SFDA指定的药品检验所承担的注册检验 1 未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效成分及其制剂 新发现的药材及其制剂 2 未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂 生物制品 3 生物制品 放射性药品 4 国家食品药品监督管理局规定的其他药品 药品注册检验机构 64 1 国家药品标准是指SFDA颁布的 中华人民共和国药典 药品注册标准和其他药品标准 其内容包括质量指标 检验方法以及生产工艺等技术要求 2 药品注册标准是指SFDA批准给申请人特定药品的标准 生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准 3 药品注册标准的要求药品