毕业论文：海洋吡咯生物碱——片螺素结构简化物的合成

I Marine Alkaloids Synthesis of the simplified analogues of Lamellarins A Thesis Submitted in Partial Fulfillment of the Requirement For the Master Degree in Applied Chemical 摘要摘要 以廉价易得的醛 酮 氨基酸等化合物为起始原料 经多步反应高效合成 了一系列海洋吡咯生物碱 片螺素结构简化物 合成方法进行了改进 工艺 过程进行了优化 合成反应物通过重结晶分离纯化后 用 TLC IR 1HNMR 熔点仪 显微镜等仪器检测和鉴定结构 结果表明 采用的合成方法能够高效 合成原料中间体以及片螺素结构简化物 具有操作简单 易于放大和工业化生 产 研究工作的意义在于探索吡咯生物碱的有效合成方法以及为药物筛选提供 新的化学实体 论文主要内容有 第一章第一章 文献综述 系统介绍了海洋吡咯生物碱生物活性 以及海洋吡咯 生物碱的发展 研究现状与合成情况 在此基础之上 提出了本课题研究的目 标与科学依据 设计了获得目标产物合成路线 第二章第二章 制作了简易微管连续流反应器 在 40KHz 的超声波作用下 反应 温度在 26 38 C 之间 使用该反应器合成 12 种 不饱和酮 且产率分别达 80 90 与传统的烧瓶反应相比较 反应时间由原来的 1 6h 缩短到 10min 左 右 该法不但具有反应产率高 反应时间短等优点 而且可以连续 大规模地 合成 不饱和酮 查尔酮 化合物 第三章第三章 由实验制备的 不饱和酮为原料 与对甲苯磺酰甲基异氰 TosMIC 反应 合成了芳香酮类片螺素结构简化物 采用传统 van Leusen 方 法对芳香酮类片螺素结构简化物进行合成 研究过程中发现 以 NaH 为催化剂 在乙醚中进行反应 由于 NaH 一般需要在无水无氧溶剂中进行 存在 NaH 价 格昂贵和乙醚闪点低 极易着火等缺点 很难放大合成以及工业化生产 为克 服上述诸多缺点 探讨了用 NaCH2SOCH3作为催化剂和 DMSO 为溶剂来取代 NaH 和乙醚 通过金属 Na 和 DMSO 进行反应生成强碱 NaCH2SOCH3 同时过 II 量的 DMSO 做溶剂 以 不饱和酮类化合物为原料 能够方便地合成芳香 酮类片螺素结构简化物 这种改进的 van Leusen 法较传统的 van Leusen 法明显 优点 操作简单 产率高 催化剂价格低廉 可工业化生产等 第四章第四章 以 氨基酸和二乙酰琥珀酸二乙酯为原料 采用 Knorr Paal 合成 方法 通过路线设计和实验论证 合成得到 N 羧基类吡咯生物碱 并对其合成 机理进行了探讨 结果表明 传统的回流反应需要 24 小时以上完成 采用超声 波和微波方法 可使反应在 3h 之内完成 产率可达到 64 91 与传统的回流 反应相比 具有时间短 产率高等优点 关键词 吡咯生物碱 片螺素 简化物 不饱和酮 合成 Abstract A series of the marine pyrrole alkaloids simplified analogue of the lamellarins were synthesised by an optimized and efficient synthetic approach using the common chemicals aldehydes ketones and amino acids etc as the starting material in multi steps All the compounds were purified by recrystallization and characterized by TLC IR 1HNMR and melting point meter The results showed that the intermediates and simplified analogues of lamellarins can be efficiently synthesized by means of the improved synthetic method which can help to Scale up synthesis and to product industrialization The significance of this work is to probe an effective method of synthesis for pyrrole alkaloids and to afford new chemical entities for drug screen This paper was summarized as follows The first chapter described the biological activity of the marine pyrrole alkaloids the development situation of the marine pyrrole alkaloids and the synthesis development as reported in the literature Furthermore we proposed the scientific basis and purpose of the study and designed a series of routes to get to our target product The second chapter according to the route designed a simple continuous flow capillary microreactor Twelve chalcones have been synthesized by the continuous flow microreactor and the yields of chalcones are up to 80 90 under the role of ultrasonic irradiation at 40KHz and 26 38 C in this continuous flow microreactor Compared with the 1 6 hours reaction time of traditional synthesis in flasks the reaction reduced to 10min Experiments indicated that this synthetic approach not only carry out the high yields within shorter time but also can synthesize chalcones continuously and on a large scale III The third chapter simplified analogues of lamellarins were synthesizted by unsaturated ketone chalcone and tosyl methyl iso cyanide TosMIC Fristly we used the traditional van leusen method The traditional Van Leusen method used NaH as catalyst and carried out in ether Generally NaH must be used in anhydrous oxygen free solvents coupled with ether s high price low flash point So it is difficult to Scale up synthesis in industrial scale Therefore we studied and improved the traditional method of Van Leusen using NaCH2SOCH3 alkali as the catalyst instead of NaH So that we could make Na and the solvent DMSO react to obtain the alkali the solvent DMSO is required in experiments moreover DMSO as solvent unsaturated ketone compounds as raw materials can be very convenient to synthesize simplified analogues of lamellarins Studies showed that the method is simple high yield with low price catalyst It is reasonable for industrial production The fourth chapter N carboxy class pyrrole lamellarin simplified things was synthesized by amino acid and diethyl succinate Diacetyl which use Knorr paal synthesis reaction At the same time Study its synthesis mechanism The results showed that using ultrasonic and microwave can yield up to 64 91 within 3h Its time is short and high yields compared to the traditional reflux reaction Keywords Alkaloids lamellarin simplified analogues unsaturated ketone synthesis IV 目目 录录 摘要摘要 I ABSTRACT II 第一章第一章 前言前言 1 1 1 海洋生物活性的吡咯类生物碱 1 1 2 海洋吡咯生物碱以及相关化合物的发展和研究现状 1 1 3 选题的依据 3 1 4 合成路线的设计 4 1 5 研究内容和目的 5 第二章第二章 不饱和酮类化合物 查尔酮不饱和酮类化合物 查尔酮 的合成 的合成 9 2 1 研究目标 9 2 2 研究内容以及技术路线 9 2 2 1合成原理 9 2 3 试验部分 9 2 3 1 查尔酮 化合物的合成 10 2 4 1 NaOH 浓度的影响 14 2 4 2 超声波的影响 14 2 4 3 温度的影响 15 2 4 4 物流速度的影响 15 2 5 结论 16 第三章第三章 芳香酮类吡咯片螺素结构简化物的合成芳香酮类吡咯片螺素结构简化物的合成 17 3 1 研究目标 17 3 2 技术路线以及实验内容 17 3 2 1 对甲苯磺酰甲基异氰 TosMIC 的合成 17 3 2 2 芳香酮类吡咯片螺素结构简化物的合成 18 3 3 结果与讨论 25 3 3 1 试验原理 26 3 3 2 改进 van Leusen 法合成原理 27 3 3 3 两种合成方法对比 27 3 3 4 溶剂的影响 27 3 3 5 金属 Na 用量的影响 28 3 3 6 温度的影响 28 3 3 7 苯环上取代基团的影响 28 3 5 结论 28 第四章第四章 N 羧基类吡咯片螺素结构简化物化的合成羧基类吡咯片螺素结构简化物化的合成 29 4 1 研究的目标 29 4 2 研究的内容和技术路线 29 4 2 1 原料的制备 29 4 2 2 实验原理 29 4 3 试验部分 30 4 3 1N 羧基类吡咯片螺素简化物 15 17 的合成 30 4 4 结果与讨论 33 4 4 1 HAc 的影响 33 4 4 2 溶剂的影响 33 4 4 3 温度的影响 33 4 4 3 基团的影响 33 4 4 结论 34 第五第五章章 总结总结 35 附录附录 36 参考文献参考文献 51 致谢致谢 55 作者读研期间科研情况作者读研期间科研情况 56 1 第一章 前言 海洋生物碱是含氮化合物中的一大类化合物 属于具有生物活性的天然产 物 也是研究的最早的一类化合物之一 科研工作者对其进行了分离纯化 结 构鉴定 有机全合成等大量工作 研究了海洋生物碱的多种结构 阐述了它的 化学结构以及相关的构效关系 进行了大量的活性基团的结构改造以达到更好 的医药应用效果 例如 吡咯生物碱片螺素可应用在抗肿瘤和抗人类免疫缺陷 病毒 HIV 1 等方面 1 人们对吗啡的研究导致异喹啉类生物碱的发现和发 展 并促使了镇痛药独郎丁的发明 大环超分子化合物酞菁也已经在药物中应 用 可卡因的研究促使了局部麻醉药普鲁卡因的生产和临床上的良好应用等 研究人员对生物碱的研究促进了天然产物化学和药物化学的发展 取得了一系 列的应用成果 发现了它在关于抗炎 抗菌 抗病毒 抗癌症 中枢神经系统 以及心脑血管系统等很多方面的药理活性和作用机制 2 1 1 海洋生物活性的吡咯类生物碱海洋生物活性的吡咯类生物碱 海洋是一个丰富的天然产物宝库 生长在海洋这一特殊环境 高盐份 高 压 缺氧无氧 少光照等 中的海洋生物生长和代谢过程中 会积累大量特殊 化学结构 造成了它特殊的生理活性和特别的功能结构 3 经研究 海洋生物 碱主要来源于海绵动物 藻类 被囊动物 腔肠动物等海洋生物 发现它具有 特殊结构 含有胺型氮功能 具有重要生物活性的碱性有机化合物 加强对海 洋吡咯生物碱深入研究有望开发出多种不同的治疗药剂 发挥其抗肿瘤 抗菌 抗病毒 抗心脑血管 抗老年性痴呆和中枢神经系统等 3 活性优势 并广泛应 用于医疗和保健品的研究 海洋吡咯生物碱是海洋生物碱研究的热点 遍布多个方面 充分显示出其 广阔前景 但由于海洋动植物珍贵与稀少 且天然产物的化学提取和分离涉及 工艺复杂 产率低浪费大 造成提取物成本过高 难以大批量生产 因此寻找 经济 对资源 环境无破坏的药源是海洋药物开发的发展方向 从传统的天然 动植物提取的方法转向化学合成是适应这一发展方向的必然选择 1 2 海洋吡咯生物碱以及相关化合物的发展和研究现状海洋吡咯生物碱以及相关化合物的发展和研究现状 2 早在上世纪初 很多研究者都是以天然产物提取分离为主要手段 主要从 前腮亚纲软体动物 海绵动物 藻类 被囊动物 腔肠动物等中提取 对海洋 吡咯生物碱进行了系统研究 研究结果为其全合成提供了依据和目标 关于吡咯化合物的合成方法如下 1 Knorr 合成法 1884 年 Knorr 提出了 通过 二羰基化合物与 氨基酮 合成 3 5 二甲基 2 4 二乙酯基吡咯 此后有大量吡咯二酯通过此方法大量的合成 2 Paal Knorr 合成法 4 得到 N 上有取代基的化合物 而且当吡咯环上有四个 取代基时 它具有抗菌 抗滤过性病源体 抗痉挛 抗氧化等很好药理效果 3 异 氰环化 5 在对甲苯磺酰甲基异氰 TosMIC 参与下很温和的合成吡咯环状化 合物 4 DBU 催化加成法 6 8 用醛与硝基烷烃在 DBU 催化下加成 再与不 同酸酐发生酰化反应 通过与异氰基丁酸乙酯 Michael 加成环化得到吡咯类化 合物 5 Feist 合成法 不对称的偶姻 酮酯类化合物 9 以及氨或者胺反应生成 吡咯化合物等等 很多文献有关于吡咯合成方面的报道 全合成得到了海洋生物碱相似物 简化物以及衍生物的具体合成现状如下 河豚毒素 Tetrodoxin 1 10 是豚毒素鱼类以及其他生物体内含有的一种毒 素 为毒素极其强大的氨基全氢喹啉生物碱 有着广泛的生理学和药学研究价 值 已经用于镇痛剂 麻醉剂以及镇痉剂等 1972 年通过了人工合成 得到外 消旋的 Tetrodoxin 但是过程复杂 限制了开发价值 2003 年 成功完成 Tetrodoxin 11 分子的不对称合成 通过 15 步得到目标化合物 Batzelladines 是从海绵中分离得到的一系列生物碱 具有明显的抗病毒活 性 能有效的阻止 HIV 进入 抑制它的复制 Overman 等 12 14 以酮酯 通过 Biginelli 缩合反应合成三环 再通过两步得到目标产物 Nagasawa 等 15 通过 1 3 偶极环加成反应 以及缩合环化等 得到生物碱 Batzelladines 随后 Elliot 16 和 Gin 等 17 19 人也合成了此结构 Crambescidins 是从地中海海绵动物中分离得到的具有氯代亚精胺单位的生 物碱 有很好的抗肿瘤和抗菌的药理活性 Overman 等 20 21 通过全合成再脱羧 以及 Murphy 等 22 23 通过两次麦克尔加成完成了其全合成 得到了目标产物以 及其相似物 3 含有溴吡咯结构的胍基生物碱也是从海绵中提取的含有溴吡咯结构的胍基 生物碱 17 Baran 等 24 25 通过合成得到了目标产物 Dictyodendrins 是从冲绳海域海绵中分离得到的一类结构新颖的吡咯生物碱 有很好的酶抑制活性 Furstner 等人对其全合成进行研究 先后合成了 3 种目标 产物 26 27 片螺素 28 Lamellarins 主要结构如下图 1 是从海螺 海绵等海洋软体 动物中分离得到的一类具有显著肿瘤细胞抑制与良好的免疫调节作用的吡咯生 物碱 由上世纪 80 年代 Faulkner 等 28 从前腮亚纲软体动物 Prosobranch Mollusc Lamellaria sp 中分离得到 4 种海洋生物 Lamellarins A D 被由业诚等人译为片 螺素 这种类型的吡咯生物碱有着特殊结构和奇妙生理功能 种类繁多 Iwao 等 29 对 Lamellarins 的全合成进行了系统的研究 利用 Hinsberg 反应和 Pa 催化的 Suzuki Miyaura 偶合反应得到 Lamellarins20 硫酸酯 30 如下图 1 然后 通过相关的化学方法合成得到了片螺素的类似物和衍生物 31 N TfOOTf MeO2CCO2Me OMe OMe N O PrO MeO MeO OBn MeO MeO O i N O HO MeO MeO OSO3Na MeO MeO O 7steps steps Lamellarins20 硫酸酯 图 1 Lamellarins20 硫酸酯示意图 Figure 1 the scheme of Lamellarins20 sulfate 除了以上合成研究外 由于海洋生物碱具有良好的生物活性和药理作用 因此有关海洋吡咯生物碱的合成将会成为研究热点 尽管对片螺素的合成研究已有许多报导 但是由于全合成工作的难度以及 原料的昂贵 对片螺素结构进行简化 获得其结构简化物和类似物来探讨其生 物活性 也不失为一种有用的方法 因此 本论文拟采用结构简化的办法 对 片螺素结构进行简化 合成一系列片螺素结构简化物供药物活性筛选 1 3 选题的依据选题的依据 我国有广阔的天然海洋资源 从海洋软体动物中提取 分离吡咯类生物碱 以及相类似结构在合成和活性研究空间广阔 1 吡咯类生物碱具有良好的生 物活性 但受到资源珍贵 提取分离过程浪费多 难度大等因素的制约 2 片 4 螺素全合成难度大 且原料昂贵 更多的依靠对简化物和相似物来研究它的活 性 3 有关成果报道在国内少见 存在研究空间 通过理论分析 分解海洋吡咯生物碱可得到芳香类片螺素结构简化物 A 和 N 羧基烷基类片螺素结构简化物 B 见图 2 因此海洋吡咯生物碱简化物可通 过 A 与 B 合成得到 N O HO MeO MeO OH MeO MeO O N HO MeO MeO OH N H A3 HO MeO N HO MeO MeO OH N A7A6 A B Lamellarins A5A4 A1A2 A5A4 A1A2 图 2 片螺素结构简化分解示意图 Figure 2 the scheme of lamellarin simplified structure of decomposition 论文选择了两条合成芳香酮类片螺素结构简化物和 N 羧基类片螺素结构简 化物路线作为课题研究内容 并探讨天然片螺素的结构与活性 1 4 合成路线的设计合成路线的设计 1 在实验室前期通过微管技术快速高效合成一系列查尔酮 32 不 饱和酮类化合物 基础上 设计合成路线见图 3 R4 O R4 O CHO R1R3 R2 R1R3 R2 NaOH C2H5OH 40KHz 图 3 查尔酮合成路线示意图 Figure 3 the scheme of synthetic route of chalcone 2 通过对甲苯亚磺酸经过三步合成得到对甲苯磺酰甲基异氰 TosMIC 合成路线见图 4 5 H3CSO2Cl H3CSO2CH2NC3 steps 图 4 对甲苯磺酰甲基异氰合成路线示意图 Figure 4 the scheme of synthetic route of TosMIC 3 通过乙酰乙酸乙酯合成二乙酰琥珀酸二乙酯 二酮类 化合物 作为 进一步合成 N 羧基类吡咯生物碱的原料 设计合成路线见图 5 CH3COCH2COOC2H5 Na I2 CH3COCHCOOC2H5 CH3COCHCOOC2H5 2 2 图 5 二乙酰琥珀酸二乙酯合成路线示意图 Figure 5 the scheme of synthetic route of diacetyl diethyl succinate 4 查尔酮类化合物通过异氰环化与对甲苯磺酰甲基异氰 TosMIC 得 到芳香酮类吡咯片螺素化合物 设计合成路线见图6 R1 R4 O R2 R3 H3CSO2CH2NC DMSONa 25 50 R3 R2 R1 N H R4 O 图 6 芳香二酮类吡咯的合成路线示意图 Figure 6 the scheme of synthetic route of aromatic ketones pyrrole 5 氨基酸与二乙酰基琥珀酸二乙酯通过 Paal Knorr 合成法 合成得到 N 羧基烷基类吡咯片螺素结构简化物 设计合成路线见图 7 CH3COCHCOOC2H5 CH3COCHCOOC2H5 HAc EtOH 40KHz R OH O NH2 N EtOOCCOOEt H3CCH3 HOOC R 图 7 N 羧基类吡咯的合成路线示意图 Figure 7 the scheme of synthetic route of N carboxy type pyrrole 1 5 研究内容和目的研究内容和目的 在课题组共同研究的基础上 本人完成的主要研究工作包括 1 通过参考文献 合成了原料化合物 对甲苯磺酰甲基异氰 TosMIC 33 35 4 甲氧基 4 甲氧基查尔酮 4 甲氧基查尔酮 4 氯 4 甲氧 基查尔酮 2 4 二氯 4 甲氧基查尔酮 4 甲氧基 4 氯查尔酮 4 氯查尔酮 查 尔酮 间硝基查尔酮 2 羟基 4 氯查尔酮 2 羟基查尔酮 1 5 二 4 甲氧苯基 1 4 戊二烯 3 酮 4 4 甲氧苯基 3 烯丁基 2 酮 28 以及二乙酰琥珀酸二乙酯 6 化合物结构式见图 8 O CH3O OCH3 O OCH3 O OCH3Cl O OCH3Cl Cl O CH3O Cl O Cl O O O2N O ClOH O OH CH3O OCH3 O CH3O O 图 8 查尔酮化合物结构式示意图 Figure 8 the scheme of structure of chalcone 2 芳香酮类吡咯片螺素结构简化物的合成 通过前期合成的一系列不同取代基团的查尔酮与对甲苯磺酰甲基异氰合成 得到了 12 种具有不同活性基团的芳香酮类吡咯片螺素简化物 化合物结构见图 9 7 OCH3 H3CO N H O OCH3 N H O 1 2 N H O Cl OCH3 3 Cl Cl OCH3 N H O 4 Cl H3CO N H O 5 Cl N H O 6 N H O 7 NO2 N H O 8 Cl N H OH O 9 N H OH O 10 H3COOCH3 O N H N H H3CO N H O 11 12 图 9 芳香二酮类吡咯化合物结构示意图 Figure 9 the scheme of structure of aromatic ketones pyrrole 3 N 羧基吡咯类片螺素结构简化物的合成 以二乙酰基琥珀酸二乙酯 36 37 和 氨基酸为原料 通过 Knorr paal 合成 38 得到 N 羧基类吡咯化合物 据相关文献报道 某些含有 N 羧基的空间障碍吡 8 咯有明显的生理活性和可贵药理性质 39 化合物结构见图 10 N EtOOCCOOEt H3CCH3 HOOC N EtOOCCOOEt H3CCH3 HOOC 13 14 N EtOOCCOOEt H3CCH3 C2H5OOC 15 N EtOOCCOOEt H3CCH3 16 HOOC N EtOOCCOOEt H3CCH3 HOOC N NH 17 图 10 N 羧基吡咯化合物结构示意图 Figure 10 the scheme of structure of N carboxy type pyrrole 本课题目的是通过全合成和分子修饰 得到芳香酮类片螺素相似的分子骨 架和 N 羧基吡咯类片螺素简化物 开发良好生物活性药物 40 通过查尔酮和对 甲苯磺酰甲基异氰 TosMIC 以传统 van Leusen 法 41 和改进 van Leusen 法合成 得到了 3 芳基 4 芳酰基吡咯类化合物 42 见图 9 考虑到蛋白质水解后 得到的 氨基酸与核酸中的遗传密码相对应性 其中有 19 种是 氨基酸 自然界中氨基 酸普遍以 氨基酸形式存在 并具有生理活性和药理功能 论文第四部分通过二乙酰基琥珀酸二乙酯和 20 种氨基酸中的 氨基酸得到 系列 N 羧基类吡咯化合物见图 10 推断具有优良的生物活性 这些片螺素简化 物和相似物具有众多活性基团 具有良好的反应活性 易于进一步合成和分子 修饰 得到种类多样的片螺素的相似结构 可供进行药物筛选 进而寻找到药 物治疗效果更好 应用范围更广的药物原料 9 第二章第二章 不饱和酮类化合物 查尔酮不饱和酮类化合物 查尔酮 的合成 的合成 2 1 研究目标研究目标 以乙醇作溶剂 NaOH 为催化剂 不同的芳香醛和 活性氢的酮在微反应 器 43 中通过羟醛缩合反应 得到具有不同取代基的查尔酮 不饱和酮类 系 列化合物 2 2 研究内容以及技术路线研究内容以及技术路线 采用壁厚 1 1 5 m 断面内径 0 5 1 5mm 的玻璃毛细管 制作了简易微 管连续流反应器 化合物在 40KHz 的超声波作用下 反应温度控制在 26 38 C 之间 用该反应器合成了 12 个查尔酮 产率达 80 90 与传统的 烧瓶反应 44 45 比较 反应时间由原来的 1 6h 缩短到 10min 左右 该法具有反 应产率高 反应时间短 可以连续制备等优点 2 2 1合成原理合成原理 芳醛与含有 活性氢的酮 在碱性催化下缩合成 不饱和酮 但这种中间 产物极不稳定 易在强碱催化下脱水生成稳定的芳丙烯酮类化合物 反应式见 烯酮类化合物 反应化合物见表 1 R4 O R4 O CHO R1R3 R2 R1R3 R2 NaOH C2H5OH 40KHz 芳丙烯酮类化合物 表 1 反应化合物 Table 1 the scheme of reaction compounds Comp123456789101112 R1CH3OHHClCH3OHHHHHHH R2HHHHHHHNO2HHHH R3HHClClHHHHOHOHHH R4aaaabbccbcde OCH3 CH3b c d e a Cl OCH3 注注注 2 3 试验部分试验部分 10 试验主要试剂试验主要试剂 苯乙酮 对氯苯乙酮 对氯苯乙酮 对甲氧基苯乙酮 苯甲醛 水杨醛 4 甲氧基苯甲醛 2 氯苯甲醛 4 氯苯甲醛 4 羟基苯甲醛 3 硝基苯甲醛 对 甲苯磺酰氯 三氯化磷 乙二醇二甲醚以及溶剂均为市售分析纯或者化学纯 部分溶剂进行过纯化处理 试验仪器试验仪器 布氏漏斗 球形冷凝管 三角烧瓶 圆底烧瓶 移液管 400MHz 超导核磁共振仪 瑞典 Bruker 公司 T27 型红外光谱仪 德国 Bruker 公司 AR2130 电子天平 梅特勒 托利多仪器 上海 有限公司 X 4 数字显示显微熔点测试仪 北京泰克仪器有限公司 78 1 磁力加热搅拌器 常州澳华仪器有限公司 RE52CS 1 旋转蒸发器 上海亚荣生化仪器厂 DF 101D 型集热式恒温加热磁力搅拌器 巩义市予华仪器有限责任公司 SHZ D 循环水式真空泵 巩义市予华仪器有限责任公司 KQ3200DE 型数控超声波清洗器 昆山市超声仪器有限公司 2 3 1 查尔酮 查尔酮 化合物 化合物的合成的合成 化合物化合物 4 甲氧基 4 甲氧基查尔酮的合成 将 30 g 0 2mol 的 4 甲氧基苯乙酮 27 2g 0 2mol 4 甲氧基苯甲醛和 500mL 的乙醇倒入储液槽中并混和均匀 将 W NaOH 15 的水溶液 10mL 倒 11 入另一个储液槽中 二储液槽之间有导管连接 蛇形双螺旋反应管微型反应器 置于超声波反应器中 超声波反应池温度控制在 26 38 C 之间 频率设置为 40KHz 开启恒流泵 反应物料通过导管经过 Y 型微混和器混合后 进入微型 反应器 维持产品出口处流速为 6 10ml min 反应生成的查尔酮由导管流入 产品收集池中 反应完成后加入 500ml 的水 析出固体物 再经抽滤 水洗 干燥 通过 TLC 点板与熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 4 甲氧基 4 甲氧基查尔酮 目标产物经称重 计算产率 实验结果为 得到目 标产物 53 8g 产率为 86 H3CO O H3CO O NaOH C2H5OH 40KHz O H3COOCH3 化合物 化合物化合物 4 甲氧基查尔酮的合成 合成操作同化合物 24 0g 0 2mol 苯乙酮与 27 2g 0 2mol 4 甲氧基苯 甲醛反应 反应完成后 加水 析出固体 抽滤 水洗 干燥 通过 TLC 点板 与熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 4 甲氧基查尔酮 目 标产物经称重 计算产率 实验结果为 得到目标产物 42 8g 产率为 90 O H3CO O NaOH C2H5OH 40KHz O OCH3 化合物 化合物化合物 2 氯 4 甲氧基查尔酮的合成 合成操作同化合物 30 0g 0 2mol 4 甲氧基苯乙酮与 28 1g 0 2mol 邻 氯苯甲醛反应 反应完成后 加水 析出固体 抽滤 水洗 干燥 通过 TLC 点板与熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 2 氯 4 甲氧基查 尔酮 目标产物经称重 计算产率 实验结果为 得到目标产物 50 7g 产率为 93 H3CO O NaOH C2H5OH 40KHz O OCH3Cl O Cl 化合物 12 化合物化合物 2 4 二氯 4 甲氧基查尔酮的合成 合成操作同化合物 30 0g 0 2mol 4 甲氧基苯乙酮与 34 0g 0 2mol 2 4 二氯苯甲醛反应 反应完成后 加水 析出固体 抽滤 水洗 干燥 通 过 TLC 点板与熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 2 4 二 氯 4 甲氧基查尔酮 目标产物经称重 计算产率 实验结果为 得到目标产物 57 3g 产率为 93 H3CO O NaOH C2H5OH 40KHz O ClCl O ClOCH3Cl 化合物 化合物化合物 4 甲氧基 4 氯查尔酮的合成 合成操作同化合物 31 0g 0 2mol 4 氯苯乙酮与 27 2g 0 2mol 4 甲氧基 苯甲醛反应 反应完成后 加水 析出固体 抽滤 水洗 干燥 过 TLC 点板 与熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 4 甲氧基 4 氯查尔酮 目标产物经称重 计算产率 实验结果为 得到目标产物 47 0g 产率为 86 Cl O H3CO O NaOH C2H5OH 40KHz O H3COCl 化合物 化合物化合物 4 氯查尔酮的合成 合成操作同化合物 31 0g 0 2mol 4 氯苯乙酮与 21 2g 0 2mol 苯甲醛 反应 反应完成后 加水 析出固体 抽滤 水洗 干燥 过 TLC 点板与熔点 仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 4 氯查尔酮 目标产物经称 重 计算产率 实验结果为 得到目标产物 43 2g 产率为 89 O O NaOH C2H5OH 40KHz O Cl Cl 化合物 化合物化合物 查尔酮的合成 合成操作同化合物 24 0g 0 2mol 的苯乙酮 21 2g 0 2mol 苯甲醛反 13 应 立即有大量的固体析出 固体抽滤 水洗 干燥 通过 TLC 点板与熔点仪 测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物查尔酮 目标产物经称重 计 算产率 实验结果为 得到目标产物 35 8g 产率为 86 O O NaOH C2H5OH 40KHz O 化合物 化合物化合物 3 硝基查尔酮的合成 合成操作同化合物 24 0g 0 2mol 苯乙酮与 30 2g 0 2mol 3 硝基苯甲 醛反应 反应完成后 加水 析出固体 抽滤 水洗 干燥 通过 TLC 点板与 熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 3 硝基查尔酮 目标产 物经称重 计算产率 实验结果为 得到目标产物 47 1g 产率为 93 O O NaOH C2H5OH 40KHz O O2N O2N 化合物 化合物化合物 2 羟基 4 氯查尔酮的合成 合成操作同化合物 31 0g 0 2mol 4 氯苯乙酮与 24 4g 0 2mol 2 羟基苯 甲醛反应 反应完成后 加水 并用稀盐酸酸化至 pH 6 析出固体 抽滤 水 洗 干燥 通过 TLC 点板与熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标 产物 2 羟基 4 氯查尔酮 目标产物经称重 计算产率 实验结果为 得到目标 产物 39 3g 产率为 76 Cl O NaOH C2H5OH 40KHz O Cl O OH OH 化合物 化合物化合物 2 羟基查尔酮的合成 合成操作同化合物 24 0g 0 2mol 苯乙酮与 24 4g 0 2mol 水杨醛反应 反 应完成后 加水 并用稀盐酸酸化至 pH 6 析出固体 抽滤 水洗 干燥 通 过 TLC 点板与熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 2 羟基查 14 尔酮 目标产物经称重 计算产率 实验结果为 得到目标产物 35 9g 产率为 80 O NaOH C2H5OH 40KHz O O OH OH 化合物 化合物化合物 1 5 二 4 甲氧苯基 1 4 戊二烯 3 酮的合成 合成操作同化合物 11 6g 0 2mol 丙酮与 54 4g 0 4mol 4 甲氧基苯甲 醛反应 反应完成后 加水 并用稀盐酸酸化至 pH 6 析出固体 抽滤 干燥 通过 TLC 点板与熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 1 5 二 4 甲氧苯基 1 4 戊二烯 3 酮 目标产物经称重 计算产率 实验结果为 得到 目标产物 40 7g 产率为 80 O O H3CO O H3COOCH3 NaOH C2H5OH 40KHz 2 化合物 化合物化合物 4 4 甲氧苯基 3 烯丁基 2 酮的合成 合成操作同化合物 11 6g 0 2mol 丙酮与 27 2g 0 2mol 4 甲氧基苯甲 醛反应 反应完成后 加水 并用稀盐酸酸化至 pH 6 析出固体 抽滤 干燥 通过 TLC 点板与熔点仪测出熔点与标准样对照 确定产物即是目标产物 4 4 甲氧苯基 3 烯丁基 2 酮 目标产物经称重 计算产率 实验结果为 得到目 标产物 28 2g 产率为 80 O H3CO NaOH C2H5OH 40KHz O H3CO O 化合物 2 4 结果与讨论结果与讨论 2 4 1 NaOH 浓度的影响浓度的影响 研究表明 在实验考察范围 碱的浓度对缩合反应产率有重要影响 当 W NaOH 30 时 缩合反应会产生大 15 量树脂状物质 使产率下降 当 NaOH 15 合成不含酚羟基查尔酮时 使 用催化量的 NaOH 能够得到好的产率 由于形成酚盐要消耗一部分碱 所以碱 的用量也有所增加 故当 W NaOH 25 时 对合成含酚羟基查尔酮较适宜 见表 2 2 4 2 超声波的影响超声波的影响 超声波对查尔酮的合成反应也有显著影响 其他条件一定时 当不使用超 声波促进时 搅拌反应 30min 后 TLC 检测绝大部分仍然为原料 改用超声波 反应 10min 后 TLC 检测反应已经完成 没有原料斑点 说明超声波对查尔酮 的合成有促进作用 改变超声波频率 25KHz 40KHz 和 60KHz 进行实验 随着频率增加 反应时间会缩短 但使用 60KHz 超声波时 产率并没有得到提 高 25KHz 时反应时间明显延长 故选用 40KHz 比较适宜 2 4 3 温度的影响温度的影响 反应温度对缩合反应产率也有影响 当其他条件一定时 反应温度低于 20 C 时 反应完成时间会显著增加 而且产率有所下降 但反应温度高于 50 C 时 产生大量树脂状物质 产率会大幅度下降 使用循环水冷却超声波产生的 热量 控制反应温度在 25 40 C 之间效果最好 2 4 4 物流速度的影响物流速度的影响 用微管连续流反应器合成 反应时间是指反应物在反应管中停留的时间 可以通过调整物流速度来改变反应时间 如果降低物流速度 延长反应时间超 过 20min 产品颜色会加深 产率有所下降 通过调整物流速度 使反应物在 反应管内停留时间在 10 分钟左右时 可以获得满意的产率 各查尔酮的合成条 件 性状和合成产率见表 2 表 2 查尔酮的的结构 合成条件 性状和合成产率 Tab 2 the structures synthetic conditions character and yields for the chalcones 序号查尔酮结构反应时间 min反应温度 CNaOH mL颜色熔点 C O H3COOCH3 52810浅黄色78 80 16 O OCH3 528 10 浅黄色70 72 O OCH3Cl 728 10 黄棕色124 127 O ClOCH3Cl 528 10 棕黄色143 147 O CH3O Cl 528 10 浅黄色123 126 O Cl 6 2810 浅黄色102 104 O 102810浅黄色52 56 O NO2 528 10 桔黄色161 163 O HOCl 1030 20 黄色173 175 O OH 1230 30 棕色143 147 O H3COOCH3 728 10 黄棕色124 127 O H3CO 1030 20 黄色61 63 2 5 结论结论 用微管连续流反应器合成查尔酮 反应时间短 产率高 操作简单 而且 可以连续 大规模地生产 17 第三章第三章 芳香酮类吡咯片螺素结构简化物的合成芳香酮类吡咯片螺素结构简化物的合成 3 1 研究目标研究目标 通过 不饱和酮 查尔酮 和异氰基合成芳香酮类片螺素结构简化物 纯 化产物 通过进一步合成和分子修饰得到了更多的片螺素简化物 相似物及其 衍生物 3 2 技术路线以及实验内容技术路线以及实验内容 3 2 1 对甲苯磺酰甲基异氰 对甲苯磺酰甲基异氰 TosMIC 的合成 的合成 第一步 对甲苯磺酰钠的合成 H3CSO2Cl Zn Na2CO3 H3CSO2Na 对甲苯磺酰钠 试验步骤 预先将 495g 2 6mol 对甲苯磺酰氯置于乳钵中研碎 向 12L 瓦罐中投入 3L 水 并装配大的铜搅拌器以及导蒸汽入液体的导管 向水内通蒸汽加温至 70 后 加入 400g 5 5 6 1mol 锌粉 纯度 90 100 用磁勺将对甲苯 磺酰氯分批于 10min 内加入 并控制温度上升至 80 左右 加料毕 搅拌 10min 再通蒸汽加温至 90 超过 90 则爆沸 停止加热 加入 250ml 12mol L 氢氧化钠溶液后 分批次加入碳酸钠 每次加入 50g 直到 18 反应液呈强碱性 上述过程将产生很多泡沫 因此瓦罐要有足够大 防止泡沫 溢出 反应完成后 将反应物用大布氏漏斗抽滤 得到滤液 4 5L 将滤饼用 750ml 水搅匀 通蒸汽加热至猛烈冒泡 停止加热后 再搅拌 10min 后抽滤 滤液与上述滤液合并后 置于大蒸发皿中蒸发浓缩至 1L 或者至蒸发皿边缘形 成许多固体为止 测定冷却后析出的粗大的片状透明晶体 经与文献 34 35 对照 确定反应物即为对甲苯磺酰钠 经称重计算 得到产物 410g 产率 88 6 第二步 N 对甲苯磺酸酰甲基 甲酰胺的合成 H3CSO2Na CH2OH2NCHOH3CSO2CH2NHCHO 90 95 N 对甲苯磺酸酰甲基 甲酰胺 试验步骤 在 500ml 的两口瓶中 依次加入 40g 0 225mol 对甲苯磺酰钠 113ml 水 53ml 0 66mol 37 的甲醛溶液 90ml 2 25mol 甲酰胺和 30ml 0 8mol 97 甲酸 在 90 95 搅拌反 2h 再在冰盐浴下搅拌到室温 放入 20 左右的冰箱中冷却过夜 出现大量白色固体 抽滤得到白色固体产物 固体物质移入烧杯中洗涤 3 50ml 在五氧化二磷下于 70 减压干燥 粗品 在 95 乙醇中重结晶 熔点为 108 111 通过 TLC 点板和检测熔点与文献 对照 确定即是 N 对甲苯磺酸酰甲基 甲酰胺 46 称重计算 得到产物 48 0g 产率 92 3 第三步 对甲苯磺酰甲基异氰 TosMIC 的合成 H3CSO2CH2NHCHOPOCl3 H3CSO2CH2NC 5 5 0 0 CH3OCH2CH2OCH3 Et3N Et2O 化合物 TosMIC 实验步骤 在 250ml 的两口烧瓶中 加入 19 3g N 对甲苯磺酸酰甲基 甲酰胺 45ml 乙二醇二甲醚 18ml 无水乙醚和 63ml 三乙胺 将搅拌下的悬浮液在冰盐 浴中冷却至 5 将分液漏斗中配制好的 9ml 三氯氧磷与 11ml 乙二醇二甲醚溶 液慢慢滴加到上述溶液中 保持温度在 5 0 反应完成时 白色悬浮液慢慢 变成棕色 在 0 下再搅拌 30min 继续搅拌 加入 160ml 冰水 产物