非小细胞肺癌靶向治疗的新进展(上).doc

非小细胞肺癌靶向治疗的新进展(上)上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠 非小细胞肺癌是一种恶性程度较高，易复发、转移的恶性肿瘤，超过半数以上的患者在确诊时已属相对晚期，治疗必须采用针对全身兼顾局部的多学科治疗方法（包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗）。肿瘤分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其它生物学途径的治疗手段。靶向治疗在晚期NSCLC的治疗中发挥了极其重要的作用，有些已经按循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案的规范，越来越多的研究成果有理由使我们相信，目前晚期NSCLC的药物治疗正从单纯细胞毒药物转化到分子靶向治疗的时代。 肺癌的靶向治疗经过近十多年来的研究，取得了许多具有里程碑意义的成就。例如2003年5月美国FDA批准gefitinib（Iressa）用于紫杉醇顺铂治疗后晚期NSCLC的治疗；虽然由于ISEL的阴性结果，FDA修改了gefitinib的适应证，2006版NCCN指南也撤回了对gefitinib的推荐，但鉴于gefitinib在东方人中显示出的良好疗效，仍可作为临床的选择；BR21研究中，erlotinib（Tarceva）在总生存期方面明显优于安慰剂，2004年11月FDA批准其作为晚期NSCLC的二、三线治疗，2006年NCCN也作了同样的推荐；ECOG4599研究首次显示在标准的一线紫杉醇卡铂方案基础上联合bevacizumab（Avastin，贝伐单抗）能提高疗效，2006年NCCN对符合适应证的患者推荐优先选择；在我国YH-16（Endostar）联合长春瑞宾顺铂化疗也通过了SDA的审批。 一、概述 （一）分子靶点： 肺癌中的分子靶点包括参与肺癌细胞的分化、细胞周期、细胞凋亡、迁移、浸润、淋巴转移及全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。针对分子靶点的药物主要包括单克隆抗体、抑制酶蛋白活性的小分子药物、抗血管生成药物、抑制蛋白翻译的反义RNA及细胞内分子特异性作用的药物等。 1细胞信号靶点：细胞表面受体（EerB 受体家族、c-kit、胰岛素样生长因子受体、整合素）；细胞内因子（BCR-ABL、Ras、Raf、MAP激酶、PI3激酶、蛋白激酶C、STAT蛋白、粘附蛋白、ALK、JNK激酶）；核转移蛋白因子（激素样受体如雌激素、雄激素受体、C/N-myc、NF-kB、Bcl-2、p53等）。 2细胞周期靶点：细胞周期依赖激酶，细胞周期素，细胞周期依赖性激酶等。 3凋亡靶点：Bcl-2， NF-kB， p53， TRAIL， Fas等。 4诱导分化靶点：维甲酸， 维生素D核激素受体。 5肿瘤新生血管靶点：VEGFR，基质金属蛋白酶，内皮素整合因子aVB3， 新生血管抑制物，（血管抑制素、内皮抑制素），HIF-1a和HIF-2a。 6转移靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体。 7细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，CD33，CD52，CD56，上皮细胞黏附分子，C242，PSMA，MUC1等。 8其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，热休克蛋白Hsp-90。 （二）靶向治疗的的关键通路 迄今人们对肺癌生长、转移的关键靶通路研究较为深入且进入临床实用的有二个作用点，其一为表皮生长因子及受体（EGF/EGFR），其二为血管内皮生长因子及受体（VEGF/VEGFR）。 主要作用方式也有： 1单克隆抗体与生长因子或受体结合，从而竞争性地阻断信号通路的传导。 2采用小分子化合物在细胞内阻断上述二个关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。 其代表的为小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib），大分子血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体：贝伐单抗（bevacizumab）及多靶点药物ZD6474。 二、针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗药物 （一）Iressa （Gefitinib) Iressa是美国药品食品管理局(FDA) 批准的用于治疗化疗无效的晚期NSCLC的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首个应用于肺癌靶向治疗的药物。2003年ASCO会议上公布的期临床研究( IDEAL1、2) 结果证明：单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活质量，且没有严重副作用。两个多中心随机化期临床试验评估了 Iressa 合并化疗的疗效，入选病例数分别为1098 例(INTACT1) 和1037 例(INTACT2)，结果表明，Iressa 联合化疗并不明显改善疗效及预后。 以往全球范围的研究（IDEAL1和IDEAL2）肯定了Gefitinib在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌的患者中的作用，推荐将其作为二，三线的治疗。2006年美国临床肿瘤学大会（ASCO）上吉非替尼一线治疗有2篇文献值得关注，一项是由台湾研究者报告的44例一线治疗NSCLC结果，入组的44例中，39例为腺癌，33例为非吸烟者，有效率为54.5%， 疾病控制率为75%；另一项IFCT0401研究观察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的疗效，吉非替尼作为NSCLC初治的一线治疗耐受性好，客观有效率13%，疾病控制率30%；这些研究提示将来的靶向治疗“获益”人群的筛选较之肿瘤期别、使用早晚（几线）更为重要。 （二）Tarceva (OSI-774， erlotinib) Tarceva能提高经一线或二线化疗药物治疗失败的NSCLC 患者的生存率，但Tarceva 联合化疗药物治疗晚期 NSCLC 的两个 期临床试验表明， Tarceva 与顺铂/吉西他滨联合或是 Tarceva 与卡铂/紫杉醇联合，在提高患者的生存期、改善生活质量上，三药联合并未显示出优越性。 2004年11月美国FDA批准Tarceva作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。Tarceva的主要副作用是可逆性皮疹、皮肤发红。一些临床期实验也证明Tarceva对亚裔、女性、非吸烟、腺癌有效率高；也有研究招募了121名B-期鳞癌患者服用Tarceva，总有效率为7.25%，分析意向性治疗人群中无病生存期为3.6月，中位生存期为5.7月，亚层分析显示有效率与吸烟，性别无关。Miller等对TALENT研究进行分析发现不吸烟者接受联合Tarceva治疗者和对照化疗组的中位生存期分别为23个月和10个月（HR0.49）。对TRIBUTE研究（Tarceva与化疗联合的随机临床试验）者Tarceva组274例患者进行回顾性的基因分析显示，EGFR突变率为13%，其生存期优于TRIBUTE组中其他患者（P0.001），在Tarceva联合化疗组中EGFR突变者的有效率较高（P0.05），K-ras突变率为21%，其生存期明显低于其他接受Tarceva联合化疗的患者。 （三）IMC-C225（cetuximab，erbitux） IMC-C225是临床较早使用的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，2004年2月被FDA批准上市，用于结肠癌的治疗。实验研究发现C-225单独应用可显著抑制EGFR高表达的NSCLC细胞株生存，流式细胞仪检测显示，C-225可使NSCLC细胞阻止在G0/G1期，而对EGFR阴性表达的NSCLC细胞株无效。C-225治疗非小细胞肺癌期临床有29例入组，其中2例PR，5例稳定，主要不良反应为皮疹、乏力和腹泻。Kim采用IMC-C225+多西他赛（泰索帝）治疗20例化疗失败的NSCLC，显效率为20%（4例）。30%（6例）患者病情稳定。C225联合NP治疗晚期NSCLC随机期对象：初治期NSCLC（腺癌42%、鳞癌42%）。DDP+NVB+C225和单NP化疗各43例，RR：C225组：31.7%，化疗组20%，TTP：4.7 VS 4.2。 Rosell等对比cetuximab 联合NP方案（长春瑞宾/顺铂）vs单用NP方案应用于EGFR阳性表达进展期NSCLC患者的II期随机临床研究（LUCAS研究）中，报道时治疗组和对照组各为43例，其有效率分别为31.7%和20%，中位生存时间（MST）分别为8.2个月和7个月，结果提示cetuximab联合长春瑞宾/顺铂能进一步提高疗效，且皮肤的反应可预测疗效，加入cetuximab并不显著增加NVB/DDP的典型