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医学科研设计报告书研 究名 称：高盐饮食对原发性高血压影响的研究作 者：Xxx xxx班 级：2xxx级医学检验x班电 话：电子信箱 (Email):日 期：2012年5月1日一、立论依据 原发性高血压（EH）为临床常见病和多发病，是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，影响一些重要脏器功能，最后导致器官衰竭，占高血压患者的90以上。其重要并发症有中风、心肌梗死及肾功能衰竭，严重危害人们的身心健康。EH 发生机制目前尚不十分清楚，它的发生发展是由多基因多因素决定的。近lO年来，我国高血压的患病率呈急速上升趋势，其死亡率和致残率已超过癌症，严重威胁着我国人民生命健康。 流行病学调查表明，饮食、营养、气候、地理 、环境、毒物、吸烟、应激、精神和心理因素等均对EH发病有显著影响。通过控制环境因素，非药物治疗同样可以降低血压。近年来，流行病学研究结果显示，单一环境因素在发病中可能不起主要作用，可能是多种环境因素在遗传基础上协同作用的结果。常见的与高血压发病有关的环境因素主要有以下几方面：1“饮食” 在多个环境因素中，高盐是最常见最重要的环境因素之一，一直是人们关注的焦点。黄帝内经中就有“咸者，脉弦也”的论断。近百年来人们围绕盐与血压关系进行的研究，基本上确定了盐是高血压重要的易患因素。以往调查发现，食盐摄入量低的地区的人群其平均血压也偏低，食盐摄入量高的地区人群平均血压也增高，同时血压水平也随着年龄增加而升高，食盐人量和血压水平呈线性关系。流行病学调查表明，饮食摄入盐量与血压呈正相关，血清钠和血压之间存在密切联系，利尿剂主要是通过减少体内钠而产生降压效应。高盐使血压升高的机制是由于部分人群细胞膜离子转运缺陷和肾脏排泄钠功能异常，在高盐环境下发牛钠盐代谢异常，出现多种病理生理改变并引发高血压的发生。动物实验研究表明，当钠摄入量过多时，部分大鼠血压升高。过量的盐摄入还可加速小肠对胆固醇的吸收，诱发动脉血脂沉积，促使血小板聚集，从而增加细胞内的钙动员，氧化的低密度脂蛋白可损伤内皮细胞，使NOS/NO与内皮素-1系统失去平衡，引起血压增高。 高盐所致不良反应除导致血压升高外，还有：使原有的钠、水潴留加重；高盐可使脑卒中发生率增加；可能加速肾功能和肾疾病恶化，甚至有学者把过量的盐称为“尿毒症毒素”；高盐使尿钙排泄增加，继而骨脱钙和骨质疏松，易发生骨折等等。目前认为，长期限盐干预有助于降低血压正常人群的血压和减少高血压患者服用降压药用量；长期限盐干预有助于预防或减缓血压随年龄上升，从而有利于减少心血管的发病与死亡。为此，世界各国、各组织推出的高血压防治指南都将限盐作为高血压重要的防治措施之一。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）建议每日食盐量不超过6克。总之，在当今社会中改善高盐饮食早已经不仅仅是改变饮食习惯和辅助降压的问题，已经涉及公共健康、经济发展等诸多领域，为了进一步扭转高血压防治工作当中的被动局面，需要政府公共管理部门、医疗和科研机构、社区工作者以及患者和患者家属共同努力。2 “盐敏感性 在血压正常个体与高血压患者中也存在对盐负荷表现出不同的反应，即盐敏感性或不敏感性。51.0高血压患者及26.0的正常个体存在盐敏感性，并与年龄（ 老人更敏感）、种族（ 黑人盐敏感者比白人多）、超重及糖尿病（ 肥胖或糖尿病盐敏感者比正常个体多）等因素有关。肾脏和中枢神经系统是和盐敏感性有密切关系的2个主要器官和系统。在人类中也观察到盐敏感性高血压病人较非盐敏感性病人内皮功能损害严重，且更易发心血管及肾脏损害。在血压正常文献报道，盐敏感者在盐负荷后，伴随盐敏感者在盐负荷后，伴随尿钠排泄量的减少及细胞内钠含量的增加，血浆去甲肾上腺素水平升高， （包括项目的研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献及出处） 1血压明显升高。盐敏感性存在遗传机制。在动物实验中，常常以给予大鼠高血压模型高盐(含8氯化钠)饮食2周或以上，血压较正常盐(含1氯化钠)饮食大鼠显著升高10，为盐敏感性，否则为盐拮抗型。对dhal大鼠的遗传研究表明，盐敏感基因与肾素基因存在合-分离（co-segregate）现象。在临床研究中，采用盐负荷试验和钠敏感指数等进行判断。在人群研究中发现，盐敏感者中具有高血压家族史的比例是盐不敏感者的28倍，盐敏感者长期高盐饮食可导致高血压。盐敏感性已被美国高血压学会（American Society of Hypertension，ASH）2005年高血压新定义确立为高血压早期损害标志。盐敏感性引起的高血压除具有高血压的一般临床表现外，还有以下临床特点。 1盐负荷后血压明显升高盐敏感者对于急性或慢性盐负荷均呈现明显的升压反应，而给予利尿缩容或限制盐的摄入量则可使血压降低。 2血压变异性大盐敏感者血压的昼夜差值缩小、夜间谷变浅。血压昼夜节律的这种异常改变可能造成血管、心脏和肾脏等靶器官的损害，尤其在盐负荷后进一步加重。 3血压的应激反应增强盐敏感者于精神激发试验和冷加压试验后血压的增幅值明显高于盐不敏感者，且持续时间较长。 4靶器官损害出现早研究发现盐敏感者无论高血压或是血压正常者，尿微白蛋白排泄量、左心室重量均相对增加。有人甚而把尿微蛋白量增加作为原发性高血压患者盐敏感性和肾脏血流动力学异常的一项预测指标。 5血管内皮功能受损本院采用超声检测血流介导的肱动脉扩张性（FMD）反映内皮依耐性血管舒张功能。结果显示盐敏感者的FMD和血流变化率均显著低于盐不敏感者，存在血管内皮功能障碍。研究还发现，盐敏感者脉搏波传导速度（PWV）增快。 6胰岛素抵抗表现研究发现，盐敏感者有胰岛素抵抗表现，特别在盐负荷情况下盐敏感者的血浆胰岛素水平均较盐不敏感者明显升高，胰岛素敏感性指数 降低。 参考文献 1 连彩兰原发性高血压的发病机制J实用医技杂志，2006，13(17)：311931202 Cailar D,Ribstein GJ,Grolleau R,et al.Influence of sodium intake on left ventricular structure in treated essential hypertensionJ.J Hypertens,1989,7 (suppl) 6: S258-S259. 3 Schmieder RE,Messerli FH,Garavaglia GE,et al.Dietary salt intake.A determinant of cardiac involvement in essential hypertensionJ.Circulation,1988,78: 951-956. 4 Lindpaintner K,Sens.Role of sodium in hypertensive cardiac hypertrophyJ .Circ Res,1985,57: 610-617. 5 Fernandez D,Bolli P,Shedden W,et al.Modulation of left ventricular hypertrophy by dietary salt and inhibition of angiotensin converting enzyme J .J Hypertens,1988,6 (suppl) 4: S145-S147. 5Frohich ED,Chien Y,Sesoko S,et al.Relationship between dietary sodium intake,hemodynamics,and cardiac mass in SHR and WKY ratsJ.Am J Ph ysiol,1993,264 :R30-R34. 6Ito H,Hirata Y,Hiroe M,et al.Endothelin-1 induces hypertrophywith enhanced expression of muscle-specific genes in cultured neonatalrat cardiomyocytesJ.Circ Res,1991,69:209-215. 7Yanazaki T,Komuro I,Kudoh S,et al.Endothelin-1 is involved inmechanical stress-induced eardiomyocyte hypertrophyJ .J Biol Chem,1996,271: 3221-3228. 8Stasch JP,Hirth-Dietrich C,Frobel K,et al.Prolonged endothelinblockade prevents hypertension and cardiac hypertrophy in stroke-pronespontaneously hypertensive ratsJ .Am J Hypertens,1995, 8: 1128-1134. 9Takanori I,Hisashi O,Megunu O,et al.Pathophysiological roles of en-dothelin in Dah1 salt-sensitive hypertensionJ.Hypertension,1999,34:514-519. 10Campese VM.Salt-sensitivity in hypertension: renal and cardiovascularimplications J .Hypertension,1994,23: 531-550. 11Ferri C,Bellini C,Desideri G,et al.Clustering of endothelial markersof vascular damage in human salt-sensitive hypertension: influence of di-etary sodium load and depletion J .Hypertension,1998,32:862-868. 2二、研究方案1. 研究目标、研究内容和拟解决的关键问题。研究目标高盐饮食会增大患原发性高血压的机会。研究内容 高盐饮食对小鼠血压的影响。拟解决的关键问题 各组小鼠定制特定标记(区分实验组和对照组）。 观察小鼠的精神状态、进食、活动情况。监测小鼠的血压变化。 监测小鼠进食高盐食品后血液中胆固醇的变化。适时的监测小鼠大动脉壁的变化。检测小鼠细胞中钙的含量的变化。 监测小鼠尿中蛋白质的含量。 (8)记录动物的死亡率。32. 拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析研究方法1 健康小鼠16只，雌雄不拘，体重2030g，随机分成正常对照组和高盐饮食组，每组8只。2 正常对照组给予正常饲料和饮水。高盐组给予8%的NaCl饲料和饮水。连续15天。干预后观察动物的精神状态、进食、活动情况、体征、并发症、统计实验过程中动物发病情况。测量各组小鼠血压，并比较它们之间的关系。对记录的血压值进行统计学分析实验后期，观察心脏、脑部、肾脏的变化对记录的血压值进行统计学分析持续十五天时间，定期检测小鼠的舒张压以及收缩压。并定期观测此组动物精神状态、活动情况。持续十五天时间，不对其进行干预，定期检测小鼠舒张压及收缩压。并定期观测此组动物精神状态、活动情况。实验后期，观察心脏、脑部、肾脏的变化技术路线把小鼠分组进行研究（打上标记）喂食正常饲料和饮水高盐饮食组（8只）正常对照组（8只）喂食8%的NaCl饲料和饮水高盐饮食对原发性高血压的影响4可行性分析课题组已取得本研究初步预实验结果：进食高盐的小鼠食欲减退，精神萎靡。高盐饮食组与正常饮食组相比，前一组较后一组兴奋。有金属敲击声时高盐饮食组小鼠易处于一种“激惹”状态。进食与饮水也明显高于正常对照组。并发症：高盐组在干预后有出现偏瘫后死亡。正常对照组动物未出现偏瘫。整个实验过程中高盐饮食组动物的血压异常，正常对照未出现。两组动物血压差异均有显著性，表现为高盐饮食组收缩压和舒张压均高于正常对照组（P0.05)。 高盐组小鼠细胞中钙动员比正常组高，会出现骨质疏松。高盐组小鼠眼底有明显改变（I 级 视网膜动脉变细，II 级 动脉狭窄，动静脉交叉压迫III级 眼底出血，棉絮状渗出IV 级 视神经乳头水肿），常并发急性脑血管病高盐组会出现左心室后负荷增大，心肌肥厚，心室扩大，形成高血压性心脏病。肾小动脉硬化，会出现蛋白尿，可有显微镜下血尿。上述预试验结果表明，课题组已掌握了完成本研究的关键技术，能够成功解决关键问题。3. 本项目的特色和创新之处本研究为高血压患者是否该限盐提供了参考依据，也证明正常人群改变高盐饮食的习惯有利于多种疾病的防预。本项目的特色在于，第一，该研究做实验方便，成本也低，可行好。第二，由于该研究不涉及个人隐私，相对而言，问卷调查的结果可靠性高。第三，对于盐的摄入量医学上有基本的指标，调查得出的数据可与之比较，便宜确定被调查者是否经常食高盐饮食，更有利于实验结果的分析，以及得出相应的结论。本项目的创新之处在于，第一，高盐对血压的影响目前研究还不是很多。第二，这项研究对以后预防和治疗高血压有不错的效果。54. 年度研究计划及预测进展第一阶段 （2012.3.12012.3.5）确定实验题目，进行资料收集，初步判定高盐饮食和原发性高血压存在一定关联。确定实验方案。第二阶段 （2012.3.62012.3.11）挑选符合实验方案的健康小鼠。在相同