中枢神经系统的可塑性.ppt

中枢神经系统的可塑性 中国康复研究中心纪树荣 1 神经康复理论 多个世纪以来 中枢神经系统 CNS 损伤后必定导致某些功能永久性丧失的悲观观点在生物和医学界占有统治地位 然而近一个多世纪以来 越来越多的事实以及临床研究证明 无论是非哺乳动物还是哺乳动物 成年的CNS在损伤后具有结构上或者功能上重新组织的能力或可塑性 plasticity 在适当的环境下 CNS是可以再生的 MunkH于1881年左右提出的替代说 substitutionorvicarioustheory 认为未受损的皮质区能承担损伤区因损伤而丧失的功能 从而在功能上有所恢复 这是功能重组理论 functionalreorganizationtheory 的前驱 JacksonJH于1884年左右提出的功能在不同等级上再现说 Hierarchicalre representationtheory 认为神经系统的结构由高至低分为不同的等级 功能并不是唯一地存在于某一等级之中 神经系统的较高等级部分发展较晚 易于兴奋 对功能起精细的调节作用 对较低级的部分有抑制性的影响 当较高级的部分损伤以后 较低级的部分就从抑制中释放 并尽力去完成失去的功能 Jackson的这种假说成为神经功能中 代偿原则 的基础 MonakowCV于1914年首先提出功能与形态联系不能说 diaschisistheory 也称为远隔功能抑制 认为CNS中的一部分损伤后 使其他完好的脑部丧失了来自损伤区的正常传入冲动 后者的突然丧失回引起特殊类型的 休克 这是一种功能与形态暂时脱节的状态 称为diaschisis 因此完好部分也不能正常发挥作用而出现症状 随着这种休克症状的消失 完好区将重新恢复其功能 Monakow以这种假说来解释伤后部分功能的恢复 1930年Bethe首先提出了脑的可塑性 brainplasticity 的概念 认为可塑性是生命机体适应变化和应付生活中的危险能力 是生命机体共同具有的现象 他通过动物实验研究而得出结论 人和高等脊椎动物之所以具有高度的可塑性不是由于再生而是由于动物的功能重组或者适应的结果 并认为CNS损伤后的功能恢复是残留部分的功能重组的结果 1950年有人根据动物实验和临床观察发现大脑运动感觉区破坏以后 其周围的脑皮质经过运动训练后 能代替已失去的肢体的运动功能 据此作者提出 病灶周围组织代替论 1955年GleesP与FabischW观察到在人的大脑半球一侧切除后 对侧肢体仍可能有运动功能的恢复 从而提出 对侧半球代偿 学说 1969年 LuriaAR等人重新提出并完善了功能重组理论 functionalreorganization 认为损伤后脑的残留部分能够通过功能上的重组 以新的方式完成已丧失的功能 并认为在此过程中特定的康复训练是必须的 因此Luria等的理论又称为再训练理论 retrainingtheory 目前 脑的可塑性理论普遍被人们所接受 经多年研究 学者们对该理论已经有了更深入的认识 其定义为 脑在结构和功能上具有修改自身以适应改变了的现实的能力 脑可塑性理论包含十分广泛 其中主要包括 远隔功能抑制论 替代脑功能重组论 发芽论和突触调整论等 影响大脑可塑性的因素很多 大致可分为两类 功能重组和其他外界因素 其中功能重组又包括系统内的功能重组和系统间的功能重组 我国学者缪鸿石将所有影响因素归结如下 与脑可塑性有关的因素 1 功能重组 系统内功能重组系统间功能重组2 实践影响 外部促进因素 系统内功能重组 轴突侧枝长芽 失神经过敏 潜伏通路和突触的启用 离子通道的改变 病灶周围组织的代偿 低级或高级部分的代偿 神经营养因子和某些基因的作用 系统间功能重组 对侧大脑半球的代偿 不同系统的潜伏通路和突触的启用 由不同系统产生的行为代偿 外部促进因素 从外部投与的神经营养因子 基因治疗和神经移植 促进脑功能恢复的药物 功能恢复训练 环境 恒定电场 在外部促进因素中 据认为功能恢复训练无论在损伤早期 后期和晚期都能发挥极为重要的作用 并特别强调大量训练的重要性 近年来关于神经康复辅助训练的研究非常多 结果都证实尽早介入的 大量的康复训练有助于中枢神经系统的康复 2 脑可塑性的主要类型 2 1大脑皮层的功能重组 reorganization 现象不同皮层部位的功能不同 称为机能定位 定位的部分有该机能的中枢 对该机能进行整合 当机能定位部分损伤时 其功能可向对侧半球相应部位转移和由损伤部位的周边神经来代偿 2 1 1对侧转移许多研究证实 大脑双侧半球对应部位的功能可以 互替 具有相互代偿的能力 2 1 2同侧性功能代偿Glees 1980 和Lashley通过训练猴子主动取食发现 切除支配拇指运动区后 拇指握力消失 然后再训练拇指 仍可恢复运动能力 同侧半球内代偿和对侧半球间代偿应是同时存在的 并非相互排斥 只不过是哪一方处于优势位 有实验证明 一侧皮层病灶大时 同侧残存皮层代偿作用减弱 而对侧性代偿作用增强 显然病变程度可能影响功能恢复途径的选择 2 1 3潜伏通路 Unmasking 的启用中枢神经系统中每个神经细胞通过突触与其它众多神经细胞连接起来 但平时多数连接通路处于被抑制或 休眠状态 称为潜伏通路 如当主要感觉神经通路受损后 冲动传达网络出现抑制状态 感觉传入被阻断 其大脑感觉区的抑制性神经递质如 氨基丁酸 GABA 出现一过性减少 该期间可塑性增高 则旁侧神经通路被激活启用 发挥主通路作用 目前认为重新启用机制是神经突触调制 synapticmodulation 的结果 是因为某个监控机构使突触效率发生了变化 2 1 4失神经超敏感现象 denervatedsupersensitivity DS 该现象的机制也被认为是突触效率的改变 它是指神经系统损伤后 会发生失神经支配的细胞 如肌纤维 对神经递质的反应敏感性增加 使得本来不能对该组织 如肌纤维 形成传入的突触 在超敏感现象的作用下 重新形成神经的再支配 即建立起新的通路 突触的传递效率可影响可塑性的产生 突触前纤维的兴奋能够使突触后神经细胞兴奋 则其突触传递效率高 相反则低 因此可用外部条件刺激使突触后细胞兴奋水平提高 接近阈值 这样突触前纤维不需要强烈兴奋 也可引起突触后细胞的兴奋 只给与突触前纤维电剌激 使突触后细胞反复兴奋提高了传递效率 并且形成了新的神经通路 实际上这里也包括了长时程增强现象 见下图 电刺激引起的突触变化模式 2 2轴突长芽 sprouting 轴突长芽分为再生长芽和侧支长芽 再生长芽是指受损轴突的残端向靶延伸出的芽 在中枢神经系统中较少见到 常见到的是侧支长芽 主要是从未受损伤的神经细胞的树突或轴突中向受损伤的神经细胞生长新芽 它构成了中枢性损伤功能恢复的形态学基础 反映了功能代偿或再建的实质 侧支长芽的类型可能有如下三种 2 2 1旁侧长芽 collateralsprouting 在神经纤维上生成新的轴索支 并且末端与另外的神经元形成新的突触 2 2 2终端长芽 paraterminalsprouting 现存突触的终末端某部分膨出 又形成新的突触 2 2 3突触性长芽 synapticsprouting 仅出现突触终末的接触面扩大 突触的接触点增多 突触发芽的常见类型模式 从康复治疗上看 任何轴突长芽都可能对人体有益 并可能带来功能的恢复 如果能控制引起轴突长芽的局部条件 使芽朝着有利康复的方向进行 则会提高康复的效果 有人认为正确的功能训练 运动刺激 具有诱导发芽朝着正确方向发展的作用 反之会误导长芽现象 神经易化技术也主张严格地按照正常运动模式训练瘫痪患者 2 3神经细胞的再生和移植一般认为神经细胞一旦变性不能再生 但是轴索损伤或切断时 轴索可生长延长 近年来神经干细胞的发现为神经细胞的再生和移植的研究提供了广阔的空间 现在确认的成人脑组织中的神经干细胞具有分化为神经元和神经胶质细胞的潜能 并在体外培养成功 进一步研究可能会为神经细胞移植提供可靠的实验基础 这一成果有可能成为神经损伤和退行性病变后划时代的治疗方法 2 4长时程增强现象 long termpotentianion LTP 所谓长时程增强现象是指中枢神经受到某种刺激后而使突触保持长时间的兴奋状态的现象 其与突触后膜上某些受体 如NMDA aMPA受体 对Ca2 的开放和流入有关 使突触传递功效发生变化 在正常生理状况下 长时程增强现象的存在与脑的记忆 学习等功能相关 2 5长时程压抑现象 long termdepression LTD 在调节肌肉紧张或协调随意运动方面 小脑皮层是小脑功能的重要组成部分 它与大脑运动区 感觉区 联络区之间的联合活动和运动计划的形成及运动程序的编制有关 通过精巧运动的学习 可使小脑皮层中形成一整套记忆程序 该程序是建立在小脑内局部神经元回路的基础之上 抑制其神经元的紧张性放电活动 使传出的兴奋性长期保持低水平状态 以避免肌肉紧张力过高 并维持协调的随意运动 称为长时程压抑现象 近年研究认为该现象是由于突触上aMPA受体通道活性受到抑制而产生 2 6行为代偿 behavioralcompensation 指利用后天习得的行为 如技术或条件反射 弥补替代已失去的行为或功能 如中枢神经损伤后 并非要恢复先天的行为 而是学习获得能够达到同样目的的新的行为方法 以减轻损伤造成的缺陷 比如训练患者利用其它肌群实现相同目的的动作 学会用不同的认知方式来代偿感觉的障碍等 3 影响脑可塑性的主要因素 目前 影响脑可塑性的因素可归纳为系统自身性功能重组和外部促进因素两个方面 3 1自身性功能重组如突触发芽 潜伏突触启用 包括神经系统内和系统间 病灶周围组织代偿 失神经过敏现象 突触上离子通道改变 对侧半球代偿 行为代偿等 3 2外部促进因素如外源性神经营养因子 改善急性期脑组织损伤的药物 功能训练 神经移植或基因疗法 恒定电场等物理因子疗法 环境和心理因素等 3 3常见影响因素3 3 1年龄在中枢神经损伤后期和晚期功能恢复机制上 年龄对脑可塑性的影响是非常显著的 一般认为脑外伤后 年龄越小可塑性越好 功能恢复越好 3 3 2脑损伤的范围动物脑组织破坏性实验发现 脑损伤较大并不一定引起重度功能障碍 对脑外伤继发癫痫病人施半球切除术也证实 尽管切除术扩大了脑的损伤 但是瘫痪和知觉障碍反而减轻 3 3 3功能训练功能训练是重新学习动作 以适应生活 周围及工作环境的一种治疗手段 是促进脑可塑性的重要因素 中枢性神经损伤早期的活动和训练好处很大 但也有动物实验证明 在发病24小时后 相当于急性期 就给予大量的特殊训练 可观察到皮层损伤扩大 故许多人主张在恢复早期 约发病4 5天后才开始康复训练为宜 一般认为 中枢神经损伤发病1 3个月为自然恢复期 发病第3天后即可出现神经可塑性变化 第3个月后 相当恢复后期和晚期 神经可塑性训练显得更为重要 另外在脑可塑性最佳阶段 缺少正确的康复治疗对策也是影响功能恢复的重要因素 应注意防止废用综合征及误用综合征 如长期卧床制动或盲目静养 对高张力肌肉缺乏抑制 采用非正常的动作模式训练等均容易形成异常运动模式的 构筑化 即运动模式向非功能化发展 出现异常姿势等无实际生活意义的动作 还可以发生肌肉痉挛或萎缩 关节僵直等废用症 作为运动疗法和作业疗法应积极汲取近代脑科学研究成果 同时摒弃那些非科学的治疗手段 应用建立在神经生理学 分子生物学水平机理上的康复程序 这是今后需要研究的课题 3 3 4环境及心理社会因素良好的康复环境 温暖的家庭生活 热情的社会支持氛围 有助于身心障碍的恢复 乐观 勇于面对现实 具有战胜残疾 争取自立的心态 也是康复的必要条件 3 3 5药物一般认为 在中枢神经系统损伤的急性期或伤后早期 神经元的死亡可持续2 7天 引起死亡的原因是脑缺血 缺氧后 脑组织中谷氨酸浓度增高 对神经元产生毒性作用 可以应用谷氨酸受体拮抗剂 来减少神经元的死亡 促进脑代谢的恢复 在中枢神经系统损伤的后期 可以试用神经营养因子 NTFs 神经节苷脂 ganglioside 等具有保护和促进神经修复或生长的物质 对改善功能有一定效果 目前尚未发现能够直接产生功能动作的药物 4 中枢神经损伤后可塑性的分子生物水平研究 分子生物学变化是可塑性的物质基础 目前围绕着神经元生长促进物质和神经突起生长抑制物质 含其抗体 两方面的研究中 有许多新的发现 两类物质对神经的生长作用是截然不同的 前者为促进 后者为抑制 即使为促进物质 如细胞营养因子也具有多功能性 在神经发育或再生中 其营养作用可能仅在某一个环节 或整个过程的某一个阶段起作用 加上其他各种神经影响因子促进和抑制作用 产生了整合效应 单一因子实验研究还不足以说明在人体各种神经上的作用 显然这种机制相当复杂 目前尚不清楚 4 1诱导或促进神经元生长的物质 神经营养因子 neurotrophicfactors NTFs 如神经营养素 NTS 和其他神经营养因