慢性乙肝治疗目标、策略及挑战

慢性乙肝治疗目标、策略及挑战 北大医院 斯崇文 教授 慢性乙型肝炎是进展性疾病 慢性乙型肝炎的自然史 (5年病情的进展及病死率 ) 死亡 肝细胞性肝癌 失代偿性肝硬化 肝硬化 慢性肝炎 非活动性肝病 活动性肝病 12-20% 20-23% 6-15% 86% 45% Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998. 持续高 HBV载量是慢性乙肝病情进展 的主要病因 血清 HBV DNA水平与肝组织病变的相关性 基线 HBV DNA 水平 , log10 copies/mL log10 HBV DNA 中位数的降低 组织学活动度（HAI）在未经抗病毒治疗患者中， HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001) 在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0) 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存分布函数生存时间 (年 ) 低水平 HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1) Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362 慢性乙肝病死率与基线 HBV病毒载量的关系 Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002 累计发生率(%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HBsAg(+), HBeAg(+) HBsAg(+), HBeAg(-) HBsAg(-), HBeAg(-) 乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性 台湾 11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究 12 10 8 4 2 0 6 年限 RR = 60.2 RR = 9.6 持续抑制病毒复制是治疗的关键！ 持续抑制 HBV 复制 治疗目标 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和 /或肝细胞癌的进展，延长生命 1 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发 2 最大限度地长期抑制或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量 3 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌 4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南 2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US 美国乙型肝炎治疗指南 Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106. HBeAg HBV DNA (copies/mL) ALT 处理 + 2ULN 治疗 - 2ULN 治疗 美国乙型肝炎治疗指南 : 肝硬化患者 HBV DNA (copies/mL) 处理 1000 拷贝 /mL 30% HBV DNA 3 log10 70% HBV DNA 3 log10 70% HBV DNA 0.5mg/dL 下次随访证实 2 (2%) 0 4 (2%) 0 2 (2%) 0 血磷 1.4 到 0.5mg/dL的肌酐值升高，其中 5例最高值均超过正常范围，但 5例均未经下次随访证实。 各组中均没有发现确认的血清磷值 1 yr)治疗 HBeAg- 40% HBeAg+ 48% HBeAg+ 12% 需要长期治疗 12% HBeAg 消失 或血清转换 血清转换后 6 12月 可以停止治疗 需要长期治疗 一年后无血清转换 HBeAg阳性患者 拉米夫定长期治疗 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 疗程（年） 患者 (%) ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26) 拉米夫定： ALT升高患者治疗 5年的HBeAg血清转换 Guan, et al. 2002 血清转换 = HBeAg阴性 与 HBeAb阳性 24375161 6038111716010203040506070非 -YM D D 变异 YM D D 变异病人比例(%)第 1 年 第 2 年 第 3 年 第 4 年 第 5 年贺普丁治疗 5 年 HBeAg 血清转换率 15/55 M=0 18/49 M=6 26/51 M=4 32/52 M=3 30/50 M=5 O=5 O=44 O=1 O=1 5/155 M=0 11/134 M=0 17/150 M=0 27/152 M=5 26/155 M=2 M = 遗失数据 O = 观察的例数 患者在第 4年进入观察 患者在第 5年进入观察 复发率%Ryu et al. J Hepatology. 2003;39:614-619. 6 months 1 year 2 years 停止治疗 持久应答至少 2年后再停药 HBeAg及 HBVDNA复发率 HBV DNA 阳性 HBeAg 阳性 15% 21% 31% 11% 13% 16% 0 10 20 30 40 50 病人在 HBeAg消失并且 HBVDNA被抑制后继续接受拉米夫定治疗 24 月 (病人数 = 85) 停药后随访最长至 2年 拉米夫定基因型耐药累计发生率 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 可检测到的YMDD变异, %年 1 (n = 335) 2 (n = 93) 3 (n = 58) 4 (n = 58) 基线 0 42 53 70 24 0 100 75 50 25 63名病人拉米夫定治疗一年时如 HBeAg仍阳性，继续治疗 2年 65% 发生拉米夫定耐药 非 YMDD变异病人比 YMDD变异病人病情更加容易改善且不易恶化 8/11的病人肝硬化好转 , 12/19的病人桥接纤维化改善 ; 只有一个病人进展为肝硬化 长期存在 YMDD变异者获得的改善 最少 - 3名进展为桥接纤维化的病人均存在 YMDD 2年 拉米夫定长期 (3 年 ) 治疗 组织学益处 (美国临床试验 ) Dienstag et al. Gastroenterology. 2003;124:108. 拉米夫定 长期治疗 (3年 )改善肝脏纤维化 桥接 纤维化改善的患者 (%) 54 83 63 15 9 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 12/19 3/33 进展 为桥接纤维化的患者 (%) 7/13 5/6 YMDD阳性 无 YMDD 总的 3/20 Dienstag et al. Gastroenterol 2003 拉米夫定长期治疗肝硬化患者的临床益处 651名患者来自 9个亚太国家的 41个中心 平均年龄 44岁 HBeAg+ 或 HBeAg- Ishak 分期 4 按 2:1随机分入拉米夫定或安慰剂组 主要终点： 疾病进展的时间 CPT增加 2, HCC, SBP, 静脉曲张出血 , 肝脏相关死亡 治疗中位时间， 32 月 (范围 , 0-42 月） 研究在第二次阶段分析时终止 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 患者, %安慰剂 (n = 215) 拉米夫定 (n = 436) 所有 P值 .05 18% 9% 7% 8% 3% 4% 0 10 20 30 临床终点 CPT 增加 肝细胞性肝癌 拉米夫定长期治疗代偿期肝硬化的临床益处 野生型 (n=221) YMDD变异 (n=209) (49%) 随机化之后的时间 (月 ) 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 疾病进展的患者 % 安慰剂 (n=215) YMDD变异 野生型 安慰剂 5% 13% 21% Liaw et al, NEJM 2004 HBeAg阳性患者 阿德福韦酯长期治疗 阿德福韦酯长期治疗 HBV DNA转阴率和 ALT复常率 血清 HBV DNA 1000 拷贝 /mL)的样本进行分析 144周时 ADV 耐药的发生率 (3%, 2/65) Marcellin et al. Hepatology. 2004;40:655A. HBeAg阴性患者 拉米夫定长期治疗结果 拉米夫定治疗 4年 HBeAg阴性患者 Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287. 患者, %月 22 74 42 94 n = 83 66 60 39 8 34 40 59 0 100 12 24 36 48 病毒学应答 病毒反弹 75 50 25 N = 94 0/7 肝癌 应答者中 回顾性，历史对照的研究 希腊 4个中心 201位 HBeAg阴性患者接受拉米夫定长期治疗 209 例干扰素治疗的历史数据作对照 195 例未经治疗的历史数据作对照 未入组失代偿患者 拉米夫定长期治疗 HBeAg阴性患者 Papatheodoridis et al. Hepatology. 2005;42:121-129. Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129 Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129 Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129 Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129 HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系 回顾性分析 20个意大利肝病中心 656 名拉米夫定治疗 HBeAg阴性慢性乙肝患者 拉米夫定治疗中位时间为 22月 Di Marco et al. Hepatology. 2004;40:883-891. HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系 拉米夫定治疗病毒学反弹后未发生疾病进展的比例 17.7%发生病毒学反弹的病人有肝炎复发 慢性肝炎 (n = 17); CTP A 肝硬化 (n = 15); CTP B/C 肝硬化 (n = 5) 病毒学反弹后发生疾病进展的危险性在肝硬化患者高于慢性乙肝患者 (P 1.5 x正常上限 HBeAg阴性患者 阿德福韦酯长期治疗结果 活检 (4年队列 ADV 基线 ) 肝脏活检 活检 (4年队列 第 1年 ADV) 活检 * ADV 10 mg/天 组在 48周时再随机以 2： 1的比例分组 . * 病人转入一个一般性开放研究 . 选择性肝脏活检 0 Wk 48 Wk 96 Wk 144 ADV (n = 55) ADV (n = 70) 安慰剂 (n = 62) ADV * (n = 123) ADV (n = 60) ADV (n = 80) 安慰剂 * (n = 40) 阿德福韦酯治疗 HBeAg阴性患者 : 240周 活检 Wk 240 Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492. ADV (n = 55) ADV (n = 40) 共 5年 ADV (5年队列 ) 共 4年 ADV (4年队列 ) HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5 年 68% 75% 71% 72% 77% 67% 78% 75% 0 20 40 60 80 100 患者, %血清 HBV DNA 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转 4年和 5年队列研究中 Ishak 纤维化评分 Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492. 0 20 40 60 80 0 1 2 3 4 5 阿德福韦治疗年数 Ishak 纤维化评分下降 1分 病人的比例 5年队列 4 年队列 t 患者, %17/24 (71%) P = .005* 12/22 (55%) *Cochran-Armitage精确检验对 5年队列研究随时间变化趋势 1 名病人同时接受拉米夫定治疗 . 慢性乙肝长期治疗中耐药的管理 广州南方医院 侯金林 教授 具有抗乙肝病毒活性的化合物 *目前已批准治疗 HIV感染 *在韩国进行 III期临床试验 药物类型 已获批准 III期临床试验 II期临床试验 核苷类似物 拉米夫定 * 恩替卡韦 克拉夫定 * Emtricitabine* 汰比夫定 Elvucitabine Valtorcitabine Amdoxovir Racivir LB80380 核苷酸类似物 阿德福韦酯 替诺福韦 * Alamifovir Pradefovir 细胞活素 -干扰素 Peg-干扰素 -2a 耐药变异的定义 基因型耐药 (Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产生的 HBV基因组变异 病毒学反跳 (Virologic Rebound): 发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹 临床反跳 (Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有 ALT水平升高或肝组织学恶化 表型耐药 (Phenotypic Resistance): 体外试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关 临床反跳 交叉耐药 (Cross Resistance): 一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药 与耐药相关的病毒变异 1. Allen et al. Hepatology. 1998; 27:1670-1677. 2. Gish et al. J Hepatol. 2005;43:60-66. 3. Qi et al. J Hepatol. 2004;40(Suppl 1):20-21. 4. Tenney et al. AAC. 2004;48:3498-3507. 5. Lai et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. 6. Sheldon et al. Antivir Ther. 2005;10:727-734. V173L L180M M204I/V LAM1 / FTC2 ETV*4 T184A/G/I/S S202G/I M250V ADV3 A181V N236T LdT5 M204I * 所有恩替卡韦变异发生于已出现 YMDD变异的患者中 TDF6 A194T HBV DNA聚合酶 A B C D D 交叉耐药分析 在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性 对治疗结果的影响尚不明确 1. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. 3. Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. *对敏感性参数的影响 ; 根据实验室分析的结果 , 不是根据患者研究 耐药变异 拉米夫定耐药 (L180M + M204V) 阿德福韦酯耐药 (N236T) 阿德福韦酯耐药 (A181V) 变异导致在某种程度上对下列药物的敏感性下降 * 恩替卡韦 恩曲卡滨 克拉夫定 汰比夫定 Elvucitabine 克拉夫定 替诺福韦 拉米夫定 恩替卡韦 仍保持充分活性的药物 阿德福韦酯 替诺福韦 拉米夫定 恩曲卡滨 恩替卡韦 汰比夫定 替诺福韦 ALT BIL HBV DNA HBV DNA (pg/ml)Lamivudine 0 100 200 300 400 500 600 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 BIL(mol/L) ALT(IU/L)Response Genotypic Phenotypic ADV 基因型耐药和表型耐药的临床过程 基因型耐药和表型耐药 LAM ETV ADV LdT TDF Genotypic / Phenotypic 先或同步 先 先或同步 晚或同步？ ？ 长期治疗可导致病毒变异株的出现 恩替卡韦 在未经核苷类似物治疗的患者中， 96周病毒学反跳发生率为 0%（ 48周时排除 19例无应答患者） 在拉米夫定失效患者中，治疗 48周基因型耐药发生率为 7%， 96周为 10 汰比夫定 在未经核苷（酸）类似物治疗的患者中，经基因型分析证实汰比夫定治疗 52周病毒学反跳为 4.5% 拉米夫定 * 阿德福韦酯 2% 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 耐药变异发生率% 治疗的年数 24% 42% 53% 70% 11% 18% 0% 1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004. Abstract 1152. 29% 5 累计基因型变异率 *该研究未获得 5年研究数据 耐药后的临床结果：临床获益的丧失 HBeAg血清转换率下降 1 组织学改善的逆转 2 疾病进展发生率升高 3 肝硬化患者疾病严重恶化 4,5 移植失败的风险和肝移植患者死亡 6 1. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Dienstag et al. Gastroenterology. 2003;124:105-117. 3. Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 4. Yuen et al. J Hepatol. 2003;39: 850-855. 5. Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32: 1078-1088. 6. Mutimer et al. Gut. 2000;46:107-113. 拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展和肝细胞肝癌的发生 拉米夫定治疗 3年的患者肝细胞肝癌的发生率下降 拉米夫定治疗组 HCC发生率为 3.9% ，而安慰剂组为7.4% Hazard比 = 0.49; P =0.047 YMDD 变异影响的疾病进展时间 在拉米夫定治疗过程中 ， 49%的患者发生 YMDD变异 变异的拉米夫定治疗组为 13%， 拉米夫定治疗野毒株的患者为 5% Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 野生型 (n=221) YMDD变异 (n=209) (49%) 随机化之后的时间 (月 ) 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展 疾病进展的患者 % 安慰剂 (n=215) YMDD变异 野生型 安慰剂 5% 13% 21% Liaw et al, NEJM 2004 耐药突变对临床治疗的影响 1. 预防 2. 监测 3. 诊断 4. 耐药出现时的处理 在临床治疗中预防耐药的发生 使用抗病毒疗效理想的药物 选择长期治疗耐药发生率低的药物 采用耐受性好、使用方便的治疗方案， 避免序贯性单药治疗和治疗中断 考虑联合治疗方案 保证依从性 对于未来有效的治疗选择，预估其耐药发生的可能性 1. Richman J Virol. 2001;27:1670-1677. 2. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. 采用联合治疗方案预防拉米夫定耐药的发生 1. Sung et al. J Hepatol. 2003 ;38(suppl 2):25-26. 2. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004; 351:1206-1217. 3. Lau et al. Hepatology. 2004;40:171A. Sung1 Marcellin2 Lau3 LAM+ADV LAM+Peg LAM+Peg 耐药发生率*, %治疗一年后的耐药发生率 20% 18% 34% 2% 1% 11% 0 20 40 60 80 100 LAM LAM LAM 监测耐药的发生 血清 HBV DNA 是最好的监测指标 采用敏感的 PCR方法检测 HBV DNA 每次监测使用相同的检测方法 根据以下几项调整监测频率 : 疾病的严重性 肝脏疾病较轻 : 至少每 6个月一次 进展性肝病 /肝硬化 : 每 3个月一次 耐药的情况 采用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗时不需要像采用拉米夫定治疗时那样频繁监测，至少在治疗初始时可以减少监测频率 1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9:679-693. 2. Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004.;2:87-106. 诊断 : 治疗失败的原因 治疗失败的定义 血清 HBV DNA水平与抗病毒治疗中达到的最低点相比，反跳 1.0 log 排除非 HBV相关的导致治疗失败的原因 依从性 患者个体的代谢因素 ? 通过 HBV变异株的检测确定耐药的发生 识别变异株有利于确定后续的治疗策略 (交叉耐药 ) 1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9: 679-693. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. ALT BIL HBV DNA HBV DNA (pg/ml)Lamivudine 0 100 200 300 400 500 600 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 BIL(mol/L) ALT(IU/L)Response Genotypic Phenotypic ADV 基因型耐药和表型耐药处理？ 耐药的处理 1. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Liaw et al. N Engl J Med. 2004; 351:1521-1531. 3. Delaney et al. AAC. 2001;12:1-35. 4. Gish et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):127. 5. Peters et al. Gastroenterology. 2004;126: 91-101. 6. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. 7. Chin et al. AAC. 2001; 45: 2495-2501. 在一些患者中比不治疗要好 ?1 有疾病重新活动和恶化的风险 2 选择出其它的耐药变异 3 继续现有的药物 更换新的药物 加入新的药物 对变异株可能较对野生株更有效 7 考虑到交叉耐药的风险 6 在更换药物期间有 ALT升高的风险 4,5 应考虑到有交叉耐药的风险 6 耐药的处理 : 怎样选择一个新的药物 ? 根据耐药的特点 : 体外表型检测 在组织培养中评估药物敏感性 根据临床药效特点 : 阿德福韦酯 : 对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效 1 拉米夫定 : 对 N236T变异株有效 2；对 A181V变异株活性下降 恩替卡韦 : 抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量 ; 其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效 3 1. Westland et al. J Virol Hepatiti.s 2004;11:1-7. 2. Xiong et al. J Hepatol. 2003; 38(suppl 2):182. 3. Sherman et al. Hepatology. 2004;40(suppl 1): 664A. 耐药的处理 : 联合治疗抑或换药 ? 单位点的变异株自然存在 包含多位点的基因型变异自然存在或发生的可能性不大 重新治疗可引起耐药株的快速重现 cccDNA作为一个基因库，可以快速重新选择出耐药变异株 将不同交叉耐药特点的药物联合治疗