第三章 片 剂.doc

历年所占分数：8-10分 第三章片 剂第一节概述一、概念：赋形剂混合成颗粒，用压片机压成圆片状或异形片状的分剂量的固体制剂，可供内服或外用。二、分类1、含片：30分内全部崩解（草珊瑚含片）2、舌下片：药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂，避免首过作用，5分内全部溶化（硝酸甘油）3、口腔贴片：经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂（意可贴）滴眼剂4、咀嚼片：应选择甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性辅料作填充剂和黏合剂，事宜小儿服用（健胃消食片）5、分散片：药物应是难溶性的（阿莫西林分散片）6、可溶片：指临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂7、泡腾片：系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂8、阴道片与阴道泡腾片：不具有刺激性，阴道片应符合融变时限检查的规定，阴道泡腾片符合发泡量检查的规定9、缓释片：缓慢释放药物10、控释片：恒速释放药物11、肠溶片：防止药物在胃内分解失效、对胃刺激或控制药物肠道定位释放 第二节 片剂的常见辅料一、片剂的常用辅料系指片剂中除药物以外的所有附加物料的总称，亦称赋形剂二、作用（多选）1、填充作用 2、润湿或粘合作用 3、崩解作用 4、润滑作用三、常见片剂辅料（四大类：填充剂或稀释剂；粘合剂和湿润剂；崩解剂；润滑剂）1、填充剂或稀释剂片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上 （1）淀粉（玉米淀粉）用途：填充剂、崩解剂（2）糖粉 用途：填充剂、矫味剂、粘合剂；其他：增加硬度，吸湿性较强，不单独用，与淀粉和糊精同用（3）糊精 用途：填充剂、粘合剂（4）乳糖 用途：填充剂；喷雾干燥乳糖可选作粉末直接压片辅料（5）可压性淀粉：亦称为预胶化淀粉用途：填充剂、粘合剂、崩解剂；其他：适于粉末直接压片（6）微晶纤维素（MCC） 用途：填充剂、粘合剂、崩解剂，有干燥粘合剂之称（7）甘露醇和山梨醇：用途：填充剂、矫味剂，适宜于咀嚼片；性质：凉爽和甜味感（甘）；甜度为蔗糖一半（山）（8）无机盐类用途：填充剂；硫酸钙、碳酸钙填充淀可糖糊乳，微晶无机盐甘露淀粉、可压性淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇2、湿润剂与粘合剂（1）湿润剂：本身无粘性，但能润湿并诱发药粉粘性的液体，称为湿润剂。适用于具有一定粘性的药料制粒压片。 蒸馏水：不耐热、易溶于水或易水解的药物则不宜采用。乙醇 ：醇的浓度一般为30%-70%（2）粘合剂：适用于没有粘性或粘性不足的药料制粒压片淀粉浆：黏合性好最常用的黏合剂，以10%淀粉浆最为常用纤维素衍生物 甲基纤维素（MC） 羟丙基纤维素（HPC） 羟丙基甲基纤维素（HPMC） 羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 乙基纤维素（EC）EC不溶于水，可溶于乙醇，可用于对水敏感性药物的粘合剂，常做控、缓释制剂的包衣材料（3）其他：明胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、PEG黏合馏水乙淀浆，羧甲乙基羟丙甲）蒸馏水、乙醇、淀粉浆、CMC-Na、EC、HPC、HPMC、MC3、崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。缓（控）释片、口含片、咀嚼片、舌下片、植入片除外干淀粉羧甲基淀粉钠（CMS-Na）CMC-Na交联羧甲基纤维素钠（CCNa）有交联键，不溶于水，但可膨胀CMC-Na低取代羟丙基纤维素（L-HPC）HPC交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）有交联键，不溶于水，但可膨胀PVP泡腾崩解剂（CO2）聚山梨酯80、月桂醇硫酸钠（表面活性剂）崩解羧甲干淀照，低羟交联聚羧泡羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、泡腾崩解剂4、润滑剂（1）分类助流剂：改善流动性抗粘剂：防止粘着（狭义）润滑剂：降低摩擦力（2）常见润滑剂硬脂酸镁：比重小，附着性好，润滑性强，疏水性，用量过大时，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓；滑石粉：优良的助流剂，也可以用于抗粘剂和润滑剂比重大，黏附力差，亲水性微粉硅胶：润滑剂、稀释剂 优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂，吸附力强，流动性强。氢化植物油聚乙二醇类PEG：粘合剂、润滑剂月桂醇硫酸钠（镁）：崩解剂、润滑剂润滑硬脂滑硅胶，聚乙植物月桂调硬脂酸镁、滑石粉、微分硅胶、聚乙二醇、植物油、月桂醇硫酸钠第三节片剂的制备工艺一、压片方法二、湿法制粒压片法流程1、制粒（1）挤压制粒软材，强制挤压过筛孔而制粒；若软材过软、过黏、太干，都不行（2）流化床喷雾制粒：亦称“一步制粒法”（单选）固体物质混合、黏结成粒、干燥在同一设备内一次完成可得到大小均匀、含水量适宜的干燥颗粒。缺点：动力消耗较大，重量差异较大或含量不均匀。（3）喷雾制粒：液体药物的一步制粒（4）高速搅拌制粒：切刀粉碎2、干燥（1）定义：加热汽化，用气流或真空带走汽化水获得干燥产品的操作（2）目的：提高药物的稳定性（防水解、霉变）（3）干燥的方法对流干燥法是最常用的干燥方式 按操作方式连续式和间歇式按操作压力真空干燥和常压干燥按热量传递方式传导、对流、辐射、介电加热干燥。（4）干燥设备常压箱式干燥干燥速度过快，致“虚假干燥”；可溶性成分在颗粒间“迁移”，致片剂含量不均流化床干燥：效率高，速度快，时间短。喷雾干燥蒸发面积大、干燥时间非常短（n秒）50左右，对热敏物料及无菌操作时较适合。干燥的制品多为松脆的颗粒，溶解性好。喷雾干燥器内送入的料液及热空气经过除菌高效滤过器滤过可获得无菌干品 如抗生素粉针的制备、奶粉的制备都可利用该干燥方法。红外干燥微波干燥冷冻干燥：是利用固体冰升华除去水分的干燥方法。（注射剂）（5）干燥的基本原理及影响因素 基本原理传质过程二者水蒸气分压力之差是动力pw-p0（0停止；0反吸）物料中水分的性质：（平衡、结合干燥不可除；自由、非结合可除）平衡水分：水蒸气分压相等时物料中所含的水分，干燥所除不去的水分。结合水分：CuSO4.5H2O。自由水分：大于平衡水分的水或称游离水。干燥过程可除去。非结合水分：以机械方式结合的水分，结合力很弱干燥速率及影响因素分2个阶段：恒速干燥阶段和降速干燥阶段A 恒速干燥阶段：干燥速率主要受物料外部条件的影响，取决于水分在物料表面的气化速率。其强化途径有：a 提高空气温度或降低空气中湿度（或水蒸气分压p），以提高传热和传质的推动力b 改善物料与空气的接触情况，提高空气的流速使物料表面气膜变薄，减少传热和传质的阻力B 降速干燥阶段：速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率所决定，主要取决于物料本身的结构、形状、大小。其强化途径有：a 提高物料的温度；b 改善物料的分散程度，以促进内部水分向表面扩散。0302 3、压片（1）片重的计算片重每片含主药量（标示量）颗粒中主药的百分含量（实测值）片重（干颗粒重+压片前加入的辅料量）预定的应压片数乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成颗粒后，测得颗粒中的含主药量为48.5%，本品含乙酰螺旋霉素应为标示量的95.0%105.5%，计算片重范围。片重0.148.5%95.0%105.5%0.200.22g（2）压片机单冲压片机：转动轮、加料斗、模圈、上冲、下冲、（压力、片重、出片）调节器和饲料器组成。多冲旋转式压片机目前广泛使用。双流程，旋转一圈，压两个片4、影响片剂成型的因素（多选5）药物的可压性药物的熔点及结晶形态黏合剂和润滑剂水分压力5、压片过程中可能发生的问题及解决办法（1）松片：片剂硬度不够，用中、食指夹，拇指轻压即碎裂；与片剂成形性有关（2）裂片：片剂受到震动或经放置后，从腰间开裂或顶部脱落一层，称裂片原因：弹性复原率不同，压力分布不均；细分太多、颗粒太干、粘合剂用量少等。解决：选用弹性小、可塑性强的辅料。（3）黏冲：压片时因冲头和模圈上黏着细粉，致片剂表面不光、不平或有凹痕颗粒不够干燥或物料吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀或粗糙不光（4）片重差异超限 原因及解决办法颗粒流动性不好，改善颗粒流动性颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊加料斗内的颗粒时多时少，应保持加料斗内始终有1/3量以上的颗粒冲头与模孔吻合性不好（5）崩解时间超限1）片剂的崩解机理：含有较多的可溶性成分，遇水后迅速溶解，形成很多溶蚀性孔洞，难以维持片状形式而蚀解溃碎。可溶性成分在颗粒间形成“固体桥”，遇水溶解“固体桥”，结合力消失，发生崩解有些片剂中含有遇水可产生气体的物质，例如：泡腾片，碳酸氢钠与枸橼酸，遇水产生CO2造成片剂的崩解崩解剂在干燥状态时具有吸水性，发生体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解现象。湿润热：片剂吸水后，其中的成分被湿润产生湿润热，这种湿润热使片剂中的空气膨胀，从而造成片剂的崩解。2）原因原辅料的可压性：可压性强的片剂孔隙率较小，水透入少，崩解较慢 颗粒的硬度：越大，崩解度越慢压片力：压力大，崩解速度慢表面活性剂：加快崩解润滑剂：使用疏水性强的润滑剂，水分不易进入片剂，不利于片剂的崩解，硬脂酸镁；粘合剂与崩解剂贮存条件：吸湿，减慢崩解（6）溶出超限改善的办法：药物微粉化，增加表面积制备研磨混合物，疏水性药物与大量水溶性敷料共同研磨，防止疏水性药物粒子聚集制成固体分散物，使难溶性药物以分子或离子形式分散在易溶性的高分子载体中吸附于“载体”后压片（薄荷油吸附在滑石粉）（7）片剂含量不均匀：混合不均匀；可溶性成分在颗粒之间的迁移：如是色素，会形成色斑二、干法压片1、结晶压片法如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等2、干法制粒压片（滚压法、重压法）三、粉末直接压片（多选）微晶纤维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物（无机盐）、微粉硅胶第四节片剂的包衣一、包衣的目的1、控制药物在胃肠道的释放部位2、控制药物在胃肠道的释放速度 3、掩盖苦味或不良气味 4、防潮避光隔离空气以增加药物的稳定性 5、防止药物的配伍变化 6、改善外观二、包衣方法 1、滚转包衣法2、流化包衣法3、压制包衣法湿、热敏感药物的包衣二、包衣的材料和工序1、薄膜衣在片心之外包一层比较稳定的高分子聚合物薄膜高分子包衣材料（1）胃溶型薄膜包衣材料改善吸潮和防止粉尘污染1）羟丙基甲基纤维素（HPMC）：应用广，可溶解于任何ph胃肠液中 粘合剂、助悬剂、增稠剂2）羟丙基纤维素（HPC）：性质同HMPC，包衣时易发粘，加入少量滑石粉改善粘合剂、助悬剂、增稠剂3）丙烯酸树脂共聚物：有胃溶型、肠溶型、不溶型，商品名Eudragit E为胃溶型，号丙烯酸树脂与其相似4）聚乙烯吡咯烷酮（PVP）粘合剂（2）肠溶型薄膜衣肠溶衣在胃酸中（pH1.53.5）不溶解，在肠液中（pH 4.76.7）可溶解肠溶衣所用包衣材料：1）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）；2）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）；3）邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）；4） 苯乙烯马来酸共聚物（StyMA）；5）丙烯酸树脂、（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物 Eudragit L和S型）（3）水不溶型薄膜衣1）乙基纤维素（EC）2） 醋酸纤维素口诀：胃溶羟丙甲聚，不溶醋酸乙基叙，肠溶邻苯苯乙一二三胃溶型：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、号丙烯酸树脂、聚PVP 不溶型：醋酸纤维素、乙基纤维素肠溶型：邻苯二甲酸（醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇酯）、苯乙烯马来酸、丙烯酸树脂、2、薄膜衣的制备制备 两次干燥3、糖衣（包衣的顺序）1）隔离层防止糖衣被破坏；不透水，防水浸入，玉米朊、虫胶、邻苯二甲酸2）粉衣层消除棱角，糖浆和滑石粉3）糖衣层光滑平整、细腻坚实，糖浆4）打光增加光泽，川蜡4、包糖衣的方法0303*第五节质量检查一、外观性状 应完整光洁、色泽均匀、无杂斑、无异物二、片重差异：糖衣片包糖衣前检查重量差异。薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异。凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异检查。三、脆碎度 用Roche 脆碎度测定仪，通常脆碎度1%为合格。四、崩解时限 凡规定检查溶出度、释放度、融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。普通压制片（素片）：应在15min 内全部崩解薄膜衣片：应在30min 内全部崩解糖衣片：应在60min 内全部崩解肠衣片：先在盐酸溶液中检查2h，不得有裂缝崩解或软化现象，于pH 为6.8的磷酸盐缓冲液中1h 内应全部崩解。含片：应在30min 内全部崩解或溶化。舌下片：应在5min 内全部崩解或溶化。泡腾片：应在5min内全部崩解可溶片：水温1525，应在3min 内全部崩解或溶化。结肠定位肠溶片：pH 为7.88.0 的磷酸盐缓冲液中60min 内全部释放或崩解。五、溶出度或释放度 溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂（口腔贴片）凡检查溶出度或释放度的制剂，不在进行崩解时限的检查。六、含量均匀度 凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。七、举例1、性质稳定、易成型药物的片剂复方磺胺甲基异噁唑片湿法制粒压片2、不稳定药物的片剂复方乙酰水杨酸片 本品中加入乙酰水杨酸量1%的酒石酸，有效地减少乙酰水杨酸水解，避免水杨酸对胃黏膜的刺激； 本品中三种主药（乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、咖啡因）混合易产生低共熔现象，所以采用分别制粒的方法 乙酰水杨酸的水解受