苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀对高血压患者血同型半胱氨酸水平及颈动.doc

苯磺酸氨氯地平联合辛伐他汀对高血压患者血同型半胱氨酸水平及颈动脉粥样硬化影响的研究项目可行性报告一、立项的背景和意义心脑血管疾病是目前危害人类生命健康最严重的疾病，2008年卫生部公布第三次全国死因调查显示,心脑血管疾病是我国的首要死亡原因。目前，我国心脑血管病每年要夺去约350万人的生命，不到十秒就有一人死于心脑血管疾病，平均每三人，就有一人死于心脑血管疾病。并且发病年龄越来越年轻，30岁以上的人约80%或轻或重的患有高血压、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病。全世界每年约1500万人死于心脑血管病。近年来大量的临床资料及流行病学资料表明， 高血压是心脑血管疾病的一个主要独立危险因素与心脑血管疾病有着密切联系。高血压病早期阶段的病变主要是血管的病变，心脑血管病是血管病变发生发展的结果。内皮功能损伤是多种血管性疾病的关键环节1，干预血管内皮损伤有望为治疗心脑血管疾病提供新思路、新途径。二、国内外研究现状和发展趋势。由于血管内皮细胞直接与循环血液接触，因此很容易受到血液中活性物质的影响。1976年，Ross与Glomset就提出了内皮细胞损伤学说，认为高血压及血流的长期冲击等切应力能促使内皮损伤，引起血小板聚集及释放血管活性物质的失衡，血管收缩造成血栓形成。1993年该作者又进一步阐述内皮细胞功能障碍学说，认为在动脉硬化的初始病灶上，单核细胞、T细胞结合粘附分子后，游走侵入内皮，并释放活性介质，引起中膜平滑肌细胞内膜游走和增生，形成动脉硬化病灶2。内皮细胞损伤导致功能障碍主要表现为舒张和收缩因子、促凝合抗凝物质或生长抑制和生长促进物质的生成释放不平衡，引起生理系统多种方面的变化，加剧血压的升高，进一步导致动脉粥样硬化的发生3。近年来越来越多的研究证据显示：颈总动脉内中膜厚度（IMT）是心脑血管事件的危险性的独立预测指标， 颈动脉IMT 每增加0.1 mm，患者发生心肌梗死的危险性可增加11。研究显示高血压可以显著加快IMT增快的速度4。 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是体内蛋氨酸代谢途径中形成的一种含硫氨基酸，属于蛋氨酸循环的中间产物。它在动物蛋白内含量丰富，而在人体内含量极微。近年临床资料及流行病学资料表明，高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）已成为继高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖等因素之后，动脉粥样硬化的又一独立危险因子。大量研究发现5-6，不仅同型半胱氨酸浓度极度升高，而且中等程度甚至轻度的升高就与动脉粥样硬化等心脑血管系统病变有关。在遗传和饮食诱导产生的高同型半胱氨酸动物模型上已经进一步验证了两者之间的联系。近期研究还表明高同型半胱氨酸主要是通过炎症激活、氧化应激及内质网应激三种细胞机制损伤内皮细胞功能，并且也通过影响血小板、血管平滑肌细胞、凝血因子及LDL等导致和加速动脉粥样硬化的起始和发展。由此可见，血管内皮的改变与诸多疾病的发生和发展有着密切的联系，高同型半胱氨酸通过各种机制也参与了此病的发生和发展。颈动脉作为大动脉的一个窗口，颈动脉IMT定量和定性地反映早期血管病变。目前保护血管内皮功能和降低高同型半胱氨酸的药物研究方兴未艾，氨氯地平和辛伐他汀被证实能明确改善血管内皮功能受损47-9，但两者的确切机制尚不很明确，仍有许多难点有待攻破，两者联用有无协同作用也不清楚，因此解决上述问题将有助于开拓高血压和其他血管性疾病联合用药的新思路。参考文献：1. Cline DB,Pollak ES,Buck CA,et al.Endothelial cell in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders.Blood,1998,91:3527-3561.2.ROSS R.Atherosclerosis：current understanding of mechanisms and future strategies in therapy.Transplant Proc,1993,23(2):2041-2043.3.Rubanyi GM.The role of endothelium in caidiovascular homeostasis and diseases.J Cardiovasc Pharmacol,1993.22(Suppl 4):S1-S4.4.Dahlof B,Sever PS,Poulter NR. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required,in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA):a multicentre randomised controlled trial.Lancet,2005.366:895-906.5.Tsai MY.Laboratory assessment of mild hyperhomocysteinemia as an independent risk factor for occulusive vascular diseases. Clin Chem,1996,42(4):492-493.6. Stampfer MJ,Malinow MR,Willett WC,et al.A prospective study of plasma homocust(e)ine and risk of myocatdial infarction in US physicians.JAMA,1992,268(7):877-881.6.Selhub J,Jacques PF,Bostom AG,et al.Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis.N Engl J Med,1995.332(5):286-91.7.李勇钙通道阻滞剂在高血压治疗中的临床价值临床药物治疗杂志，2007，5：6-118. N bel T, Dam rot J, R oos WP, et al. Lovastatin protects human endothelial cells from killing by ionizing radiation without repair of DNA double2 strand breaks J. Clin Can cer R es, 2006, 12 ( 3 ):9332939. 9.Spiel AO, Mayr FB, Leitner JM, et al. Simvas tat in and rosuvastatin mobilize endothelial p rogen itorcel ls but do not prevent their acute decrease during ystemic inflammation J. Thromb Res, 2008, 123 ( 1): 1082113. 三、研究开发内容和技术关键研究内容：（一） 选择我院就诊的轻、中度高血压患者，随机分成A组和B组，同时选择同期血压正常者为对照组，测定和比较双侧颈动脉内中膜厚度（IMT）、血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平；（二） A组联合服用辛伐他汀、苯磺酸氨氯地平，B组单服苯磺酸氨氯地平，疗程24周，分别在治疗前、后测量血压、IMT、Hcy水平；（三） 比较两组不同的干预，其IMT、Hcy水平的变化。实验设计和技术路线：分别检测治疗前后IMT、血浆Hcy水平轻中度高血压患者组正常对照组A组（辛伐他汀、苯磺酸氨氯地平）B组（苯磺酸氨氯地平）技术关键1. 实验对象入选标准及对其干预措施的依从性的控制；2. B超检查IMT的技术水平及检测Hcy的实验室误差的控制。可行性分析1. 本课题组现有副主任医师3名，主治医师1名，其中在读硕士研究生1名，住院医师3名，对高血压及相关心血管疾病有着扎实的理论基础和丰富的诊疗经验，并且具有较强的科研能力，掌握本项目所需的主要研究技术和统计学原理。本课题组前期研究发现辛伐他汀联合氨氯地能够显著改善老年收缩期高血压患者血压并能改善患者的血脂状况。2. 实验室和化验室具备完成相关实验的人员及各种大型设备。四、预期目标（主要技术经济指标、应用或产业化前景）本研究预计2年完成，年度研究计划如下： 1. 2012年7月-2014年6月 完成轻中度高血压患者和对照正常者的入选，以及病人资料的收集，完成两种干预措施和患者血浆标本的收集、检测，以及双侧颈动脉内中膜厚度的测定。2. 2014年6月-12月完成数据统计，结果分析，总结实验，撰写论文。 预期研究结果：3. 高血压患者IMT、HCY变化在高血压的发生、发展中起重要的作用。4. 苯磺酸氨氯地平和辛伐他汀均能阻断IMT的增厚，对高血压患者血浆内