制药用水的现状与发展方向.doc

制药用水的现状与发展方向北京市100094中图分类号:R943文献标志码:A文章编号:10010408（2004）01005502 制药用水是制药业的生命线。随着科学技术的进步，有关制药用水的内容及制备方法也在逐步更新和发展。本文通过对中国药典（2000年版）与美国药典（2000年第24版，简称USP24）有关制药用水的概念、检测方法的比较以及对制水工艺进展的论述，揭示制药用水今后发展的方向。 制药用水的概念 中国药典（2000年版）附录中收载了制药用水的概念，按使用的范围将其分为3种：纯化水、注射用水及灭菌注射用水，将蒸馏水改为纯化水1。USP24收载制药用水共7种，比中国药典（2000年版）多收载了4个品种：灭菌纯化水、抑菌注射用水、灭菌灌注用水及灭菌吸入用水。现分述如下： 1.1纯化水 与以往各版药典不同的是，2000年版中国药典没有规定纯化水具体的生产工艺，而在水质标准及检测方法方面则有较大改进。 1.2注射用水 注射用水以饮用水或纯化水作原料水，采用蒸馏法或反渗透法制取。蒸馏与反渗透两种方法的最终处理步骤自1975年USP19开始确立。 1.3灭菌纯化水 灭菌纯化水是包装并灭菌的纯化水，主要用于大批量非肠道药物以外的灭菌制剂。 1.4灭菌注射用水 灭菌注射用水是包装并灭菌的注射用水，采用不大于1L的1次剂量包装。 1.5抑菌注射用水 抑菌注射用水是加有抑菌剂的注射用水，用作非肠道药物制剂的稀释剂，可以是1次剂量或多次剂量包装，包装容量不大于30ml。使用时应考虑其与注射药物制剂的相容性，并不得将其用于新生儿。 1.6灭菌灌注用水 灭菌灌注用水是经灭菌的1次剂量包装的注射用水，供灌注用，包装容量大于1L。 1.7灭菌吸入用水 灭菌吸入用水是经灭菌的适宜包装的注射用水，用于吸入疗法。 制药用水的检测 2.1中国药典（2000年版）1 本版药典纯化水的测定项目包括酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属，共11项。其中，硝酸盐与亚硝酸盐分别建立了检测方法。对注射用水细菌内毒素限量也降至025EU/ml。 2.2 USP242 以往各版USP对纯化水规定的理化检测指标共9项：pH、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体（不挥发物）。在USP24中取消了pH的检测，因为药典委员会认为，在大气平衡条件下，如果电导率合格，pH不会不合格。关于重金属一项原有测定方法的灵敏度仅为mg/L级，而美国饮用水标准中一些金属离子的限度为g/L级，远比USP规定严格。由于制药用水必须用符合美国饮用水标准的原水制取，加之现有生产工艺也不会给制药用水引入重金属，所以此项检测也取消了。USP24对制药用水质量标准改动最大的是就地生产使用的纯化水与注射用水。它删去了所有检测项目而代之以总有机碳（totalorganiccarbon,TOC）与电导率两项，即TOC不得超过05mg/L，电导率不得大于13s/cm（25）。与中国药典（2000年版）另一个不同之处是，USP24有微生物纠偏限度（actionlimit）的要求：饮用水不超过500cfu/ml，纯化水不得超过100cfu/ml，注射用水不超过10cfu/100ml。根据USP24标准，饮用水中不得检出革兰阴性菌。 2.2.1 电导率测定3：USP24规定，就地生产使用的制药用水用电导率测定替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳5项检测。旧版USP对上述5个项目采用限量检测的办法，通过目测判定精确度差，带有较大的主观性。而电导率代表各种离子在水溶液中的导电能力，可用来表示各种离子的总量，既精确、简化了检测方法，又能在线测量、随时监测水处理系统的工作情况。 2.2.2 TOC测定4：USP24用TOC测定替代了易氧化物的定性检测。从一定意义上说，TOC检测是水污染的宏观调控项目。各种有机污染物、微生物及细菌内毒素等有机碳化合物经过催化、氧化后均会转变成二氧化碳，进而改变水的电导率，电导率的数据又可转换成TOC的量。如果TOC控制在一个低水平上，就意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的含量处于较好的受控状态。这就不难理解一些先进的制药企业在进行清洁验证时，为何将总有机碳的检测作为重要的一项。 2.2.3 微生物纠偏限度测定3：USP24在通则“制药用水”部分提出了要控制微生物纠编限度或警戒水平（alertlevel），以便及时发现不良趋势。USP24在制药用水各论中之所以不规定微生物指标，是因为大多数情况下以现有微生物技术至少需要48h才能得出培养结果，在这段时间内，取样的那批水已经用到了生产工艺中，如果不符合制药用水的要求，就要废弃这批产品，这显然会造成浪费。为此，可以把警戒水平和纠偏限度理解为制药用水系统运行的控制标准。USP24对水中微生物检验提出了如下推荐方法，即饮用水：倾注平皿法，最小样品量10ml，平板计数琼脂，3035，培养48h72h；纯化水：倾注平皿法，最小样品量1.0ml，平板计数琼脂，3035，培养48h72h；注射用水：滤膜法，最小样品量100ml，平板计数琼脂，3035，培养48h72h。 制水工艺5 中国药典（2000年版）规定：“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水。”而不再仅局限于“蒸馏”这一种工艺。药典这一改变是我国制药用水生产发展史上的一大进步，与世界先进国家的药典实现了接轨。药典将注射用水规定为“纯化水经蒸馏所得的水”。而USP已连续在7个版本中明确规定反渗透（reverseosmosis,RO）法可以作为制取注射用水的法定方法，显示了人们对采用膜技术生产制药用水的信心。膜分离法生产制药用水是制药用水技术发展的必然趋势。 目前，国内、外多数制药企业采用离子交换及反渗透、离子交换联合等方法制得纯化水，再经蒸馏的方法制取注射用水。上述制药用水生产工艺中，离子交换技术作为深度除盐手段仍被普遍采用。但离子交换树脂再生时会产生大量废酸、废碱，严重污染环境，发展受到制约。反渗透膜对水中的细菌、热原、病毒及有机物的去除率达到100。二级反渗透虽可以免除使用离子交换树脂，但对原水的含盐量要求极高，因为目前反渗透装置的系统脱盐率为98左右，如果原水含盐量高，则产水电导率就会超过控制指标。 制药用水的发展方向 代表当今制药用水最高制备工艺技术水平的是电去离子技术（electrodeionization,EDI）6,7。EDI技术是借助离子交换树脂的离子交换作用以及阴阳离子交换膜对阴、阳离子的选择性透过作用，在直流电场的作用下，实现离子定向迁移，从而完成对水的深度除盐。由于离子交换、离子迁移及离子交换树脂的电再生相伴发生，犹如一个边交换边再生的混和离子交换树脂柱，可以连续不断地制取高质量的制药用水，因而该过程又称连续去离子（continousdeionization,CDI）过程。作为一种可以连续工作的深度除盐手段，EDI接在RO之后具有很多优势：RO对2价以上的离子，如Ca2、Mg2等具有很高的脱盐率，因而可有效降低原水硬度，有利于EDI膜堆长期稳定运行；同时有利于EDI淡室水的解离，产生足够的H和OH，从而实现对离子交换树脂的电化学再生，使相当一部分树脂处在交换再生平衡状态，即不必用酸、碱对树脂进行化学再生，且离子交换树脂用量仅相当于传统工艺的5。 另外，EDI电流密度的增加以及淡室中树脂表面水解离不断产生的H和OH，可使淡室水的局部pH值发生变化，形成不利于细菌生长的环境条件；同时，由于阴离子交换树脂表面带正电荷，而细菌尤其是对制药用水影响较大的革兰阴性菌带负电荷，使其易被吸附到阴离子交换树脂表面，处于水解离最活跃的部位，从而使其生长受到抑制甚至被杀灭，进而大大减轻EDI产水受细菌内毒素污染的程度，这是EDI优于传统工艺的一大特点。在原水进入ROEDI系统之前先经过滤、吸附、软化等预处理，可降低淤塞指数（SDI），清除游离余氯，软化水质，保护膜性能，这样就可大大延长ROEDI系统的使用寿命。 其实，早在20世纪50年代国外就有人提出了EDI的概念，但在此后30多年内，EDI技术一直没有取得实质性进展，其技术难点主要在于装置的结构设计与运行参数的确定。直到1987年，才由美国Millipore公司推出第一台商业性的实验室用小型EDI装置。90年代，美国Ionpure等公司将EDI技术用于制药用水的生产，才真正实现了产业化。 近几年，我国军事医学科学院卫生装备研究所采用RO（一级）EDI为核心技术，配合必要的预处理和后处理设施，构建了完整的水处理系统。该所于2000年完成了科研成果的转化，将其应用于制药业，获得了良好的效率。ROEDI水处理系统产水水质高，电阻率达到1518m/cm（普通离子交换系统仅达到1m/cm），细菌内毒素含量小于01EU/ml。据分析，EDI与RO等相结合的膜分离技术将是21世纪最有前景的制药用水生产技术之一，随着中国药典的修订，这一技术必将在我国得到推广。参考文献1国家药典委员会编中华人民共和国药典（二部）S2000年版北京：化学工业出版社，2000：344、428、附录1862USP24S2000：1752、1927、21543李钧药品GMP验证教程M第1版北京：中国