艾滋病疗法的评价及疗效的预测(潘晓青_呙永熠_翟朋).doc

此文荣获2006年“高教社杯”全国大学生数学建模竞赛重庆市一等奖艾滋病疗法的评价及疗效的预测 潘晓青 呙永熠 翟朋摘要：艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一。艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。从数据附件1中约40多期测试中抽出样本数大于30的样本，对其共13期的平均测试值数据进行最小二乘法拟合，拟合曲线采用3次多项式，探求了全体病人的CD4、HIV和CD4/HIV的变化规律。其全体病人平均CD4值随时间变化的方程为：0.0047t3-0.389t2+10.4594t+93.6575.由于个体治疗差异的客观存在，我们认为评价继续治疗效果应该是单独预测每个病人的继续治疗效果，然后顺便评估该治疗方案对全体病人的继续治疗效果。对每个病人而言，对附件一中提供的多期CD4和HIV测试值进行最小二乘法拟合，拟合曲线采用3次多项式，利用拟合后的3次多项式预测继续治疗后下一期（8周后）的CD4和HIV，再求出继续治疗期（八周）CD4和HIV的平均变化速度。根据CDC于 2002年制定的艾滋病诊断与治疗指导方案试行版，制定继续治疗效果的评价准则。以病人HIV值、CD4的浓度值和CD4浓度变化的平均速度，对于第一问中的疗法，将病人的继续治疗效果分为优秀、差和继续治疗观察三个等级，其中优秀的占20.1%，差的占36.7%，继续治疗观察的占43.2%。总的来说，此种疗法继续治疗效果不佳。人体免疫力随着年龄呈马鞍型变化且是不稳定的。用正态分布（=28.5，=30）模拟人体免疫力随着年龄变化的概率，计算病人的免疫力因子。利用免疫力因子修改继续治疗效果的评价准则。用新的继续治疗效果评价准则，求出四种疗法的疗法继续治疗效果：疗效优秀（人）百分比继续治疗观察（人）百分比差（人）百分比 120263.125%6520.3125%5316.5625%220561.9335%6920.8459%5717.2205%321061.5836%8324.3402%4814.0762%421365.9443%5918.2663%5115.7895%采用层次分析法求四种疗法的优劣：对冒险型者，四种疗法从优到劣的顺序为：3，4，2，1；对保守型者，四种疗法最后的从优到劣的顺序为3，4，1，2。疗效和费用一般是互相矛盾，将疗效和费用作为两个因素，采用多因素，层次分析法，针对更看中疗效，不重视费用的患者，四种疗法从优到劣的顺序为：3，2，4，1；针对更看中花费的患者，四种疗法最后的从优到劣的顺序为：1，3，2，4。关键词：艾滋病治疗，个体差异，最小二乘法，曲线拟合，3次多项式，正态分布，层次分析法一、 问 题 的 重 述艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一。艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。根据美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据，要求解：问题一：根据附件一中3百多位病人约5期的CD4和HIV数据预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。问题二：根据附件二中4种治疗方案的病人约5期的CD4和年龄等数据对四种疗法的疗效进行优劣评价，并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。问题三：在考虑疗效的同时，考虑4种疗法的费用，对问题二中的评价和预测（或者提前终止）有什么改变。二、模 型 的 假 设 基本假设（1）进行艾滋病疗法继续治疗的效果评价时，评价所用原始数据真实。（2）继续治疗的下一个观察周期定为8周。（3）一个医疗月为四周。（4）人体免疫力与年龄呈正态分布。 符号说明符号表示的意义单位备注L病人继续治疗效果为优秀的人数人 M病人继续治疗效果一般并继续治疗观察的人数人N病人继续治疗效果为差的人数人第i个病人接受检查的总次数第n次测得CD4的含量l第i位病人最后一次测得CD4的含量第n次测得HIV的含量l每个病人在第n次接受检查的时间周第i个人CD4的平均变化速度l/l第i个人HIV的平均变化速度l/lCD4下降速度的快慢三、模型的分析、建立与求解 问题一的模型问题一：根据附件一中3百多位病人约5期的CD4和HIV数据预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。1.问题的分析与模型的建立1）探求全体病人治疗后的CD4、HIV和CD4/HIV的变化规律对病人的继续治疗效果或者确定最佳治疗终止时间进行预测，我们首先对附件1中的数据进行分析，观察出对不同病人的CD4与HIV的测试时间和频率并不完全一致。但几乎在治疗后的每周都有病人的CD4与HIV测试值，如果在治疗后的某期有足够多的测试值，可以将其视为艾滋病人在治疗后某期的样本。计算出该期的样本平均值（考虑到样本应该达到一定的数量才具有代表性，我们忽略在该期样本数少于30样本），这样得到在治疗后共13期的平均测试值。然后对其共13期平均测试值数据进行最小二乘法拟合，拟合曲线采用3次多项式，探求全体病人的CD4、HIV和CD4/HIV的变化规律，运用数学工具MATLAB进行编程求解，程序见附件一，得出其全体病人平均CD4值随时间变化的方程为：0.0047t3-0.389t2+10.4594t+93.6575.变化图像见图1.1：图1.1：全体病人CD4平均拟和曲线2）单独预测每个病人的继续治疗效果由于个体治疗差异的客观存在（见图1.2），不能将全体病人（300多人）视作一个整体对治疗效果进行评价，我们认为评价继续治疗效果应该是单独预测每个病人的继续治疗效果，然后顺便评估该治疗方案对全体病人的继续治疗效果。下面我们单独预测每个病人的继续治疗效果。 图1.2：ID号为23425和23765的病人其CD4浓度随治疗时间变化趋势（1）预测继续治疗后的CD4和HIV测试值为了预测继续治疗的效果，我们首先要预测继续治疗后的CD4和HIV测试值。继续治疗后（即指下一期）的时间如何确定，在CDC于 2002年制定的艾滋病诊断与治疗指导方案(以下简称方案)试行版中经常在用药后4-8周进行测试和评判，所以我们把下一期定为8周，如果最后一次测试时间为t，那么下一期的测试时间就是t+8.对每个病人而言，附件一中有他的多期CD4和HIV测试值，对多期CD4和HIV测试值进行最小二乘法拟合，拟合曲线采用3次多项式，探求该病人的CD4和HIV的变化规律。针对未来八周CD4和HIV速度变化快慢，采用最小二乘法进行预测，假设三次曲线样本点(xi, yi),i=1, 2, , n,令： ，Q(a, b，c,d)表示点(xi, yi), i=1, 2, , n与曲线L的偏离程度。满足：的方程即为a, b,c,d的最小二乘法估计。运用数学工具MATLAB进行编程求解，程序见附录二。对所有病人进行求解后，得到所有病人的CD4、HIV（包含预测值）和CD4/HIV见附件四，其中ID号为23425的病人的23765期CD4和HIV测试值（包含预测值）见图1.3：（2）求CD4变化速度和HIV变化速度艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。对每个病人而言，附件一中有他的多期CD4和HIV测试值，但缺少CD4和HIV的变化情况。为了反映CD4和HIV的变化，还应该增加两个指标，即CD4平均变化速度和HIV平均变化速度。（3）确定治疗的效果的评价准则根据方案，考虑到方案中有些数据没有监测，所以我们参阅世界卫生组织对艾滋病临床表现的分类和我国艾滋病病例的定义与诊断标准（见参考文献1），如果是合理的用药组合及良好的依从性（即治疗效果为优秀）。CD4+T细胞持续性减少，则会出现临床恶化，即治疗效果差。治疗效果评价准则如下：一、治疗效果为优秀的评价准则如下： A）8周后HIV值250个/l ;或者8周中CD4浓度减少的平均速度慢，即。（负号表示CD4浓度下降）二、治疗效果为差的评价准则如下：C)8周后HIV值5.0;D) 8周后CD4值log(250+1)*S;B） 8周中CD4浓度上升，。CD4+T细胞持续性减少，则会出现临床恶化，说明继续治疗效果为差，此时满足以下约束条件：A）8周后CD4的浓度log( 100+1)*S；B）8周中CD4浓度逐渐下降，。居于继续治疗效果优秀和差两个等级之间的为继续治疗继续治疗观察者。2.模型的求解及结论1）人体免疫力随着年龄变化的正态分布函数由图2.1易得应为1245之间的中间值为28.5，为方差，我们经过多次试探得=30，于是得到的表达式为，这就是图2.1的函数关系式。当x=28.5时，=0.0133,根据病人的年龄x，算出相应的，则就为该年龄病人免疫力应打的折扣S疗效优秀的人数百分比继续治疗观察的人数百分比差的人数百分比 120263.125%6520.3125%5316.5625%220561.9335%6920.8459%5717.2205%321061.5836%8324.3402%4814.0762%421365.9443%5918.2663%5115.7895%算出S就知道每个年龄的病人与他正比的免疫力，然后得到其评价标准。将预测出的CD4的值与标准值进行比较，从而确定4中治疗方案中最好的一种方案。疗效优秀的多且差的少的一种方案为最优疗法。我们用加权给三种疗效进行加分。编程得到四种疗效的结果，第一种疗效优秀的人数为202人，继续治疗观察的人数为65人，效果差的人数为53人。第二种疗效优秀的人数为205人，继续治疗观察的人数为69人，效果差的人数为57人。第三种疗效优秀的人数为210人，2）求四种疗法中最优劣1）构造四种疗法综合评价的层次结构在构造四种疗法的综合评价模型时，考虑疗效优秀的人数、疗效为继续治疗观察的人数、疗效差的人数这3个指标的综合效果。评价的标准是根据该疗法疗效优秀的人数、疗效为继续治疗观察的人数、疗效差的人数为依据的，构造其综合评价的递阶层次结构如下图：2）建立V-A层判断矩阵求解一(冒险型):建立V-A层判断矩阵的依据是：考虑疗效优秀的人数、疗效为继续治疗观察的人数、疗效差的人数这3个指标的对疗法综合评价的重要性时，构造V-A层判断矩阵A(冒险型)：根据A计算出下表：W10.595W20.277W30.129最大特征根3.005CI一致性指标0.003则四种疗法的最后综合评价分见表2.1（疗效差是一种负面影响，应该以它的负值计算它对综合评价分的影响）表2.1疗法1234分值131.358133.735141.749136.499所以四种疗法从优到劣的顺序为：3，4，2，1；求解二(保守型):构造V-A层判断矩阵A(保守型)：根据A计算出下表：W10.166W20.166W30.668最大特征根3CI一致性指标0则四种疗法的最后综合评价分见表2.1（疗效差是一种负面影响，应该以它的负值计算它对综合评价分的影响）表2.1疗法1234分值8.9187.40816.57411.084 则四种疗法最后的从优到劣的顺序为3，4，1，2 问题三的模型问题三为：艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下：600mg zidovudine 1.60美元，400mg didanosine 0.85美元，2.25 mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用，对（2）中的评价和预测（或者提前终止）有什么改变。1.模型的分析由于病人在选择治疗方法过程中还会对自己的经济能力进行考虑，有足够经济能力的病人不用考虑药费的问题，但没有足够经济能力的人则需要考虑其药费问题，疗效较好且药费适中的治疗方法能够为大多数人接受。所以我们在考虑疗效的问题时，还需考虑药费的问题。 2.模型的建立如果病人需要考虑4种疗法的费用,就有2个因素需要考虑，这2个因素一般而言是互相矛盾的，因为疗效好的费用就高，而费用低的疗效却不好。1）构造四种疗法综合评价的层次结构在构造四种疗法的综合评价模型时，考虑疗效、费用这2个指标的综合效果。评价的标准是根据该疗法疗效为依据的、费用，构造其综合评价的递阶层次结构如下图：2）一个治疗周期（8周）的治疗成本假使第i类种疗法的单日成本为：那么，一个治疗周期（8周）的治疗成本为：56每个人对疗效与药费的关心程度有差异，假设认为疗效所占的权重为x1，药费所占的权重为x2且 x1+x2=1第一种疗法为600mg zidovudine或400mg didanosine，其一个治疗周期（8周）药费为89.6美元或47.6美元第二种疗法为600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine ，其一个治疗周期（8周）药费为193.2美元第三种疗法为600 mg zidovudine加400 mg didanosine，其一个治疗周期（8周）药费为137.2美元第四种疗法为600 mg zidovudine加400 mg didanosine，再加400 mg nevirapine，其一个治疗周期（8周）药费为204.4美元根据以上四种疗法的药费高低，确定药费的优劣判断，药费高的就劣，药费低的就优，进行此排列，从优到劣的排列为1，3，2，4。3.模型的求解由于只有2个因素，我们就不建立V-A层判断矩阵，直接给出其权重，设疗效、费用的权重分别为和，+=1。求解一(冒险型且更看中疗效，不重视费用): =0.9和=0.1，疗法1234疗效评分131.358133.735141.749136.499归一化0.9266940.94346310.962963疗法1234费用68.6193.2137.2204.4归一化0.3356160.9452050.6712331则四种疗法的最后综合评价分见表3.1（费用是一种负面影响，应该以它的负值计算它对综合评价分的影响）表3.1疗法1234分值0.8004630.7545970.8328770.766666所以四种疗法从优到劣的顺序为：3，2，4，1。求解二(冒险型且更看中花费): =0.3和=0.7，则四种疗法的最后综合评价分见表3.2（费用是一种负面影响，应该以它的负值计算它对综合评价分的影响）表3.2疗法1234分值0.043077-0.3786-0.16986-0.41111则四