肿瘤的免疫逃逸机制.ppt

肿瘤的免疫逃逸机制tumorevasionoftheimmunesystem 李文衢孙冬缪祎潘永昇 引言 虽然机体的免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答 但是 许多肿瘤仍能在机体内进行生长 甚至导致宿主死亡 表明肿瘤能够逃避宿主免疫系统的攻击 或是通过某种机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫应答 假如我是肿瘤细胞 1应对对手 避其锋芒肿瘤细胞MHC 类分子表达低下2减少弱点 刀枪不入肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变3削其羽翼 独树难支肿瘤细胞缺乏共刺激信号 4抵抗凋亡 防守反击肿瘤细胞的抗凋亡作用和反凋亡作用5疯狂繁殖 免疫漏逸肿瘤细胞的漏逸6大难不死 反守为攻肿瘤细胞导致的免疫抑制 相关机制 一 肿瘤细胞MHC 类分子表达低下 主要原因 肿瘤细胞MHC 类分子表达低缺陷或者低下 致使肿瘤细胞内抗原无法提呈 MHC 类分子表达低缺陷的原因 1缺失编码MHC 重链基因的第六号染色体 部分缺失MHC 重链基因或MHC 等位基因转录下调2LMP2 LMP7 TAP1和TAP2缺失或功能异常TAP参与内源性抗原肽的转运 使其从胞质溶胶进入内质网 并与MHC 类分子结合 LMP表达低下导致泛素 蛋白酶体途径的异常 引起靶蛋白的降解功能异常 可以引起癌蛋白聚集 抑癌蛋白异常降解 突变细胞凋亡受阻和增值加速 从而导致肿瘤的发生 NK也没用 问 若MHC 丢失 则NK来杀伤肿瘤细胞 因为CTL比NK厉害 答 肿瘤细胞表面可以表达某些非经典的MHC 类分子如HLA E HLA G 被NK细胞表面KIR识别 从而启动抑制性信号 抑制NK细胞的肿瘤杀伤作用 DC也没失效了 宿主在外周血获得的专职性抗原提呈细胞DC往往对抗原提呈功能良好 而曲子诉诸骨髓细胞在体外与GM CSF IL 4 TNF a公共同培养扩增的 抗原提呈功能良好 表明肿瘤宿主的 可能从骨髓释放到体内的成熟过程中收到了宿主体内某些因素的干扰而削弱了对肿瘤抗原的提呈作用 二 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变1 肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小 免疫选择免疫原性较强的肿瘤可以游到有效的抗肿瘤免疫应答 已被机体消灭 而那些免疫原性相对较弱的肿瘤则能逃脱免疫系统的监视而选择性的繁殖 经过不断的选择 肿瘤的免疫原性越来越弱 瘤病毒诱发的肿瘤免疫最强 化学致癌物诱导的肿瘤免疫原性次之 动物自发性肿瘤的免疫原性最弱 2抗原调变 宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面的抗原减少 减弱或消失 从而使免疫系统不能识别 还是不安全 抗原覆盖 肿瘤细胞表面抗原被某些物质覆盖的现象 肿瘤叛乱 肿瘤细胞可高水平表达包括唾液酸在内的粘多糖或其他肿瘤激活的凝聚系统 机体倒戈 血清中的封闭因子可封闭肿瘤细胞的抗原表尾货效应细胞的抗原识别受体 继续不安全 补体调节蛋白抑制补体的作用多种肿瘤表面高表达一种或多种补体调节蛋白 从而抑制补体对肿瘤的细胞溶解作用 使肿瘤逃避免疫攻击 其中CD35 CD46 CD55 CD59是最主要的CRP补体调节蛋白 CD35 CD46能参与C3b和C4b的降解 CD55与C3b和C4b结合 可加速C3和C5的降解 而CD59则可与C8 C9结合 组织膜攻击复合物MAC的作用 三 肿瘤细胞缺乏共刺激信号CD28B7LFA 1ICAM 1LFA 2LFA 3B7主要表达在激活的B细胞表面 树突状细胞 及活动巨噬细胞也有B7分子表达 而在肿瘤细胞表面的表达缺如 由于缺乏共刺激信号 不能激活T细胞 相反却诱导了T细胞耐受 四 肿瘤细胞的凋亡抵抗和反凋亡 1正常情况下 肿瘤细胞表达Fas 活化的肿瘤特异性T系报告表达FasL 两者结合介导肿瘤细胞凋亡 在人类多种肿瘤细胞有Fas的转录水平下调 有些肿瘤还发生FasL基因突变 从而抑制FasL介导的细胞凋亡 使得肿瘤细胞逃避免疫攻击 2Fas FasL反击导致肿瘤特异性CTL细胞的凋亡T细胞表面一般都表达Fas分子 某些肿瘤细胞高表达FasL 他们与浸润到肿瘤周围的T细胞上的Fas结合 导致这些T细胞凋亡 肿瘤细胞抵抗Fas接到凋亡敏感性的可能机制 1Fas基因突变2凋亡抑制基因的高表达 如bcl 2家族 Fas相关的磷酸酶1 FAP 1 表达上调3启动子区的甲基化使Caspase 8表达下调4血清sFas soluableFas 水平升高 其中两种治疗方法 1阻断Fas介导的对抗肿瘤T细胞的杀伤作用 2增强肿瘤细胞表达Fas分子 回复肿瘤细胞对Fas的敏感性 五 肿瘤细胞的漏逸 太多 主要原因是因为肿瘤细胞的大量生长 导致宿主无法有效的清除 太少免疫刺激 少量肿瘤细胞不能引起诉诸足够的免疫应答 反而可能刺激瘤细胞不断生长 存在于某些肿瘤组织内的淋巴细胞能为肿瘤细胞提供某些肿瘤营养因子并刺激肿瘤细胞生长 六 肿瘤细胞导致的免疫抑制1 肿瘤细胞分泌TGF IL 10等抑制性细胞因子2 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子3 还可诱导调节性T细胞和抑制性细胞从而抑制免疫应答 在单核细胞存在的前提下 可直接抑制 细胞的增值和细胞因子的产生通过抑制 的产生来干扰 对巨噬细胞的活化要通过抑制 变成 细胞 细胞产生 来间接抑制 细胞的活性 是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的免疫抑制因子 拮抗 和 等细胞因子的免疫调节作用 抑制 和单核细胞的杀伤活性 抑制抗原特异性 的诱导活化剂 细胞的增殖 前列腺素E2 PGE2 活化的巨噬细胞和许多肿瘤细胞产生前列腺素 它能引起免疫抑制他能诱导产生抑制性T细胞和抑制性巨噬细胞 降低 细胞的活性 抑制 单抗诱导的 细胞增殖等 抑制性 细胞 是活化 细胞的不同亚型 既可以来自CD8 T细胞也可来自CD4 T细胞 具有免疫抑制功能 一些Ts作用是抗原非特异性的 肿瘤宿主可增强这种非特异性免疫抑制 Ts还可通过释放的可溶性 可溶性IL 2受体及免疫抑制因子 如 等 抑制抗肿瘤免疫 Ts细胞也可以是高度抗原特异性的