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肿瘤与癌症II治疗简介 2016年12月5日ZeyunZhu 肿瘤的流行病学 癌症的治疗方法 化疗 人类肿瘤研究发展历史 癌症的治疗方法 放疗 目录 分子靶向药物 NSCLC的临床治疗指南 肿瘤种类肺癌大肠癌乳腺癌胃癌前列腺癌膀胱癌淋巴瘤白血病 发达国家 排名 454 6 1 389 2 2 347 9 3 333 0 4 177 2 5 148 2 6 116 1 7 82 7 12 发展中国家205 9182 9224 2336 458 671 2121 8105 5 发病数 1000 男15 88 8 3 212 67 35 24 33 3 百分比 女4 79 218 48 4 3 23 2 3 2 常见肿瘤类型 肿瘤的发病率在男女以及发展中国家和发达国家之间差别悬殊 肺癌在发达国家常见 多见于男性 和吸烟有关 大肠癌在发达国家的发病率最高 男女无明显差别 乳腺癌常见于妇女中 男性罕见 肿瘤流行病调查全球 中国 Incidence Thenumberofnewcasesofaspecificdisease peryear Mortality Thenumberofdeathsofaspecificdisease peryear WHO报道 2008年全球死亡总数5688万 而全球癌症死亡人数达758万 占所有死亡人数的13 导致癌症死亡的主要癌症种类为 肺138万 年胃76万 年肝70万 年结直肠65万 年乳腺48万 年 一万亿个细胞细胞数 对数 一个细胞 1cm3肿块 一公斤肿瘤 临床不易察觉的肿块 临床可诊断的最小肿块 临床容易检测到的肿块 致命的细胞数量 时间 肿瘤生长速度 Gompertzian曲线 对数速度 10121010108106104102100 正常组织细胞的繁殖恰好达到机体生长 修复和新陈代谢的需要 肿瘤细胞的生长是以对数速度进行 它的生长 成熟和死亡偏离了机体的正常需要 正如Gompertzian曲线所显示的那样 当肿瘤在小到临床不易检测的时候 它的生长速度非常快 随着肿瘤的增大 其生长速度相对减慢 肿瘤细胞可以刺激生成新的血管 已知的血管生成因子对肿瘤的生长至关重要 缺少这种因子 肿瘤无法从现有的组织器官中获得血供 肿瘤发生因素 外界因素1 化学致癌因素2 物理致癌因素3 生物性致癌因素 内部因素1 遗传因素2 内分泌因素3 机体的免疫状态4 社会心理因素 嚼食槟榔 口腔癌吸烟 肺癌芳香族化合物 膀胱癌亚硝基胺 胃癌黄曲毒素 肝癌曰光照射 皮肤癌放射性碘 甲状腺癌放射线照射 白血病 石绵 间皮瘤 肺癌低纤饮食 大肠癌EB病毒 鼻咽癌 淋巴瘤B型肝炎病毒 肝癌人类乳头状瘤病毒 子宫颈癌埃及血吸虫 膀胱鳞状细胞癌雌激素 乳癌 子宫内膜癌 7 化学致癌因素 亚硝胺类这是一类致癌性较强 能引起动物多种癌症的化学致癌物质 在变质的蔬菜及食品中含量较高 能引起消化系统 肾脏等多种器官的肿瘤 多环芳香烃类这类致癌物以苯并芘为代表 将它涂抹在动物皮肤上 可引起皮肤癌 皮下注射则可诱发肉瘤 这类物质广泛存在于沥青 汽车废气 煤烟 香烟及熏制食品中 芳香胺类如乙萘胺 联苯胺 4 氨基联苯等 可诱发泌尿系统的癌症 烷化剂类如芥子气 环磷酰胺等 可引起白血病 肺癌 乳腺癌等 氨基偶氮类如用二甲基氨基偶氮苯 即奶油黄 可将人工奶油染成黄色的染料 掺入饲料中长期喂养大白鼠 可引起肝癌 碱基类似物如5 溴尿嘧啶 5 氟尿嘧啶 2 氨基腺嘌呤等 由于其结构与正常的碱基相似 进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成 氯乙烯目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯 是由氯乙烯单体聚合而成 大鼠长期吸入氯乙烯气体后 可诱发肺 皮肤及骨等处的肿瘤 通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤 潜伏期一般在15年以上 某些金属如铬 镍 砷等也可致癌 生物性致癌因素 生物性致癌因素包括病毒 细菌 霉菌等 其中以病毒与人体肿瘤的关系最为重要 研究也最深入 1 肿瘤病毒 逆转录病毒 T淋巴细胞白血病病毒 HTLV 成人T细胞白血病病毒 ATLV 和爱滋病病毒 HIV 等病毒 逆转录病毒感染机体后 病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中 成为细胞的组成部分 一般情况下受到正常细胞的调节控制 病毒处于静止状态 但受到化学致癌物 射线辐射等因素的作用后 可能被激活病毒表达而在体内诱发肿瘤 乙型肝炎病毒 人肝癌细胞DNA中发现有HBV病毒的碱基序列 HBV整合到细胞DNA中 能使细胞DNA发生缺失 插入 转位 突变或易位等改变 乳头状瘤病毒 与生殖道肿瘤的发生有密切关系 并与口腔 咽 喉 气管等处的乳头状瘤和皮肤疣等良性病变有关 在宫颈癌细胞中病毒DNA序列已经整合到宿主细胞的基因组中 宫颈癌的发生与原癌基因c ras和c myc的变异和突变有关 EB病毒 EB病毒 Epstein Barrvirus EBV 是一种疱疹病毒 与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关 2 霉菌与肿瘤发生目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性 但除黄曲霉毒素 aflatoxin 外 对其它的研究都较少 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中 尤以霉变的花生 玉米及谷类含量最多 黄曲霉毒素有许多种 是一类杂环化合物 其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一 可引起人和啮齿类 鱼类 鸟类等多种动物的肝癌 物理致癌因素 1 电离辐射 电离辐射可以引起人体各部位发生肿瘤 但据估计在所有肿瘤的总病例数中只占2 3 左右 辐射可引起染色体 DNA的突变 或激活潜伏的致癌病毒 放射线引起的肿瘤有 白血病 乳腺癌 甲状腺肿瘤 肺癌 骨肿瘤 皮肤癌 多发性骨髓瘤 淋巴瘤等 2 紫外线 紫外线照射可引起细胞DNA断裂 交联和染色体畸变 紫外线还可抑制皮肤的免疫功能 使突变细胞容易逃脱机体的免疫监视 这些都有利于皮肤癌和基底细胞癌的发生 人类肿瘤研究发展历史 1889年 2001年 Now 25个里程碑 里程碑11889年种子与土壤假说 癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化 里程碑21890年肿瘤是一种遗传性疾病 里程碑31909年免疫监视 里程碑41910年病毒与肿瘤里程碑51915年激素与肿瘤 里程碑61937年肿瘤干细胞 里程碑71939血管发生 里程碑81950年吸烟与肿瘤 里程碑91953年二次突变假说 里程碑101960年染色体易位 里程碑111971年肿瘤抑制基因 里程碑121972年细胞凋亡与肿瘤 里程碑131975年肿瘤微环境 里程碑141976年克隆演变 多步骤肿瘤发生 里程碑151976年病毒癌基因的细胞同系物 里程碑161978年癌基因编码蛋白调控细胞生长 里程碑171979年第一个人类癌基因 里程碑181983年癌基因合作 里程碑191983年肿瘤表遗传学 里程碑201989年细胞周期和DNA损伤检查点 里程碑211990年肿瘤易感性的遗传基础 里程碑221990年肿瘤遗传不稳定性的机制 里程碑231999年肿瘤谱 里程碑242001年肿瘤靶向治疗 里程碑252013年肿瘤免疫治疗 肿瘤生长的关键机制 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 肿瘤 放射治疗 内分泌治疗 生物靶向治疗 外科治疗 化学治疗 肿瘤的治疗方法 HN2 氮芥 治疗淋巴瘤MTX 甲氨蝶呤 治疗急性淋巴细胞性白血病 四十年代 五六十年代 七十年代 八九十年代 21世纪 5 FU 氟尿嘧啶 CTX环磷酰胺治疗绒癌 长春碱 VLB 顺铂 DDP 博来霉素 BLM 蒽环类 紫杉类 吉西他滨 分子靶向治疗免疫疗法 揭开序幕 得到发展 根治为目的 进一步提高疗效 蓬勃发展 我国自主研发的药物 放线菌素D 平阳霉素 博莱霉素 羟基喜树碱 肿瘤化疗的发展史 烷化剂 抗代谢类 抗生素类抗 生物碱类激素类 杂类 化疗药物的传统分类 氮芥类 氮芥 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 异环磷酰胺亚硝脲类 卡莫司汀 尼莫司汀 司莫司汀乙烯亚胺类 塞替派甲基磺酸酯 白消安 马利兰 1 烷化剂 其烷化基团作用于DNA和RNA 酶 蛋白质 导致细胞死亡 2 抗代谢类 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶 普加氟等二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨喋呤 氨喋呤等DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 吉西他滨等核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 肌苷二醛等嘌呤核苷酸合成抑制剂 6 巯嘌呤 6 MP 此类药物对核酸代谢物与酶结合反应有相互竞争作用 影响与阻断了核酸的合成 3 抗生素类 蒽环类 多柔比星 ADM 柔红霉素 DNR 表柔比星 EPI 吡柔比星 THP 放线菌素类 放线菌素D ACD 博来霉素类 博来霉素丝裂霉素类 丝裂霉素A 丝裂霉素B 丝裂霉素C MMC 嵌入DNA 干扰转录过程 阻止mRNA合成 抑制DNA聚合酶及DNA拓扑异构酶 活性 干扰DNA合成 4 生物碱类 作用于微管和微管蛋白长春碱 紫杉类作用于拓扑异构酶喜树碱 CPT 鬼臼霉素 干扰细胞内纺锤体的形成 使细胞停留在有丝分裂中期 抗雌激素类 他莫西芬 托瑞米芬芳香化酶抑制剂 氨鲁米特 来曲唑 阿那曲唑孕激素 甲羟孕酮 甲地孕酮抗雄激素药物 氟他胺 5 激素药 能改变内环境进而影响肿瘤生长 有的能增强机体对肿瘤侵害的抵抗力 6 杂类 顺铂 DDP 卡铂 CBP 草酸铂 奥沙利铂L OHP 金属铂类络合物 以水合阳离子的形式与细胞内DNA结合形成链间 链内交联 从而破坏DNA的结构和功能 DDP 化疗药物不良反应 近期毒性 对生育能力的影响男性睾丸萎缩 精子减少 女性卵巢功能受损 子宫内膜增生减低胎儿畸形致癌性第二原发肿瘤中以恶性淋巴瘤和白血病多见白血病发生在化疗后2年左右 实体癌多发生在10左右生长发育迟缓 化疗药物不良反应 远期毒性 放射治疗发展的重大历史事件1 1895年伦琴发现X射线 2 1898年居里夫妇发现镭 3 1902年 线用于治疗皮肤癌 4 1902年研制出庞大的200KV级 线治疗机 开始 深部 线治疗 时代 5 1924年Failla首倡用含有氡气的金属永久性植入肿瘤区 开始了正规的近距离治疗 6 1950年开始用重水型核反应堆获得大量的人工放射性60Co源 促成了远距离60Co治疗机大批问世 7 1954年美加州大学实验室进行了世界上第一例直线加速器治疗 一些肿瘤的放射治疗治愈率 111 LET类型 照射方式 放射物理 LET全称是LinearEenergyTransfer 即线性能量传递 是指在单位长度的能量转递 LET是评价射线质的一个参数 在单位长度上电离密度大的LET高 称为高LET射线 反之则称低LET射线 各种各样的放射线可分为高LET射线和低LET射线 在生物学和肿瘤治疗学上 高LET射线以直接作用为主 是射线直接作用于组织和细胞中的生物大分子 使之发生损伤 低LET射线如X射线 伽玛射线 电离辐射生物效应的发展 所需时间电离辐射 10 16秒 10 5秒 数秒至数小时 数分至数小时 数小时至数年 能量吸收 分子的电离和激发 直接作用 间接作用 生物高分子变化 生理效应 生化损伤 突变 亚显微损伤 可见损伤 远期效应 机体死亡 细胞死亡 DNA自由基 射线的生物效应 放射线 DNA损伤 DNA生物大分子 放射线 水分子 直接作用 间接作用 氢氧自由基 放射线的生物效应 直接作用 有机自由基使DNA链断裂 高LET射线的主要损伤方式 间接作用 水分子电离产生的强自由基 H OH 并弥散到DNA上造成损伤 低LET射线为主 间接作用 直接作用 细胞的放射反应 细胞增殖性死亡 细胞照射后不可逆的丧失无限分裂增殖的能力细胞间期死亡 细胞受照射后 所有细胞功能都终止 最终发生细胞溶解 正常组织和肿瘤细胞在分次照射中的4个变化 4R 肿瘤细胞放射损伤的修复 Repair 致死性损伤亚致死性损伤潜在致死性损伤肿瘤细胞的再增殖 Regeneration 残存细胞加速再增殖 G0期细胞进入增殖周期细胞周期再分布 Redistribution M期和G2末期敏感S期敏感性低G0期抗拒乏氧细胞的再氧合 Reoxygeneration 组织对放射线的敏感性与其增殖能力成正比 与其分化程度成反比 一定剂量下 受照射体积越大 反应越大 身体状况 有无伴发其它疾病 年龄等也是影响因素 放射线对正常组织器官作用 放射治疗剂量学四原则 肿瘤剂量要求准确 照射野应对准所定义的靶区 治疗的肿瘤区域内 剂量分布要均匀 剂量变化梯度不能超过 5 即要达到90 以上的剂量分布 射野设计要尽量提高治疗区内剂量及降低照射区正常组织剂量 保护肿瘤周围重要器官免受照射 至少不能使它们接受超过其允许耐受剂量范围 靶区照射野 靶区剂量正常组织剂量 固定 体表画线 设计挡块 三维设野 三维照射 细胞信号转导肿瘤新生血管生成胞外基质细胞周期 分子靶向抗肿瘤药物主要分类 细胞凋亡DNA损伤修复系统泛素化 蛋白酶体系统表观遗传修饰系统肿瘤代谢肿瘤疫苗 蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝 苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K AKT mTOR信号通路MAPK信号通路 癌基因依赖型肿瘤 OncogeneAddiction 一种肿瘤 一个基因 一个药物乳腺癌 HER2慢性粒细胞性白血病 BCR ABL恶性黑色素瘤 B RAF 癌基因依赖 OncogeneAddiction 肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象 Weinstein于2002年提出 乳腺癌与HER2 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖 存活 粘附 迁移及分化在20 30 的早期乳腺癌患者中高表达 靶向HER2的单克隆抗体 Herceptin 曲妥珠单抗22万 20ml 靶向HER2的单克隆抗体 首个用于临床的分子靶向药物首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗 慢性粒细胞性白血病 CML 与BCR ABL 第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因 引起蛋白激酶持续性激活90 以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体 靶向BCR ABL的小分子抑制剂 Gleevec 诺华格列卫226元 片 口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小 丝 苏氨酸激酶 是RAS通路下游MEK的主要激活因子60 的恶性黑色素瘤中存在B RAF突变90 B RAF突变为持续活化的V600E突变 恶性黑色素瘤与B RAF NatureReviewsMolecularCellBiology 2004 缬氨酸 谷氨酸 Flahertyetal NEngJMed 2010 Plexxikon公司研发的靶向B RAFV600E突变体的抑制剂口服有效 目前处于临床III期研究对80 B RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效 B RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤 PLX4032 维罗非尼 250元 片 潜在问题 耐药性产生 Johannessenetal Nature 2010Nazarianetal Nature 2010SolitandSawyers Nature 2010 40 患者使用8 12个月后产生显著耐药耐药机制一 通过COT激活MEK耐药机制二 通过RTKs例如PDGFR 代偿MEK下游信号通路 广谱型抑制剂 特异型抑制剂 广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点 通路 比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现 但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib ZD6474 Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果 毒副作用可耐受 特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一 毒副作用小 但疗效不理想 特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败 主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致 多年新药研发的经验表明 广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景 酪氨酸激酶抑制剂耐药性 基因突变导致药物不结合导致其他激酶激活导致磷酸酶 去磷酸化 功能降低 获得性耐药 内在性耐药 冗余激酶的同步激活激酶下游分子突变癌基因沉默 抑制EGFR导致c Met激活EGFR磷酸酶功能降低 激活的IGF1R INSREGFR下游KRAS突变E cadherin基因沉默 EGFR突变导致耐药 NatureReviewsCancer 2011 EGFR二次突变 耐药性突变 增敏性突变 EGFR酪氨酸790位点的突变 T790M 是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一EGFR抑制剂耐药的病人中约有50 具有该突变 c Met扩增导致EGFR抑制剂耐药 McDermottetal JClinOncol 2009 Engelmanetal Science 2007 EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c Met扩增c Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药 NatureReviewsCancer 2011 克服EGFR耐药的治疗策略 同时靶向多条通路 联合用药 分子靶向与细胞毒类药物联合用药 主导分子靶向药物联合用药其他 与激素 放射治疗联用等 基于药物作用特点的联合用药基于药物作用机制的联合用药基于药物毒性的联合用药基于耐药机制的联合用药基于给药方案的联合用药 联合用药策略 联合