肿瘤耐药机制.ppt

肿瘤耐药机制 抗肿瘤药物两大障碍 选择性不强 毒性大1 骨骼抑制 2 消化道反应 3 口腔粘膜反应 4 脱发 5 神经系统毒性症状 6 出血性膀胱炎 7 影响心肌此外 多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响 有的对肾上腺皮质机能有抑制 耐药性耐药性产生的原因十分复杂 不同药物其耐药机制不同 同一种药物存在着多种耐药机制 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率 每次突变均可导致耐药性瘤株的出现 分裂次数愈多 耐药瘤株出现的机会愈大 是化疗失败的重要原因 几个概念 最突出 最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性 是肿瘤耐受化疗药物的主要原因 多药耐药性 MultidrugResistance MDR 是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后 产生了对多种结构不同 作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性 抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素 药物进入细胞 药物分布与代谢 靶标结合 药物被激活 损伤不可修复 细胞凋亡 以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因 耐药 肿瘤细胞耐药性作用机制 药物摄取减少和外排增多 引起细胞内药物的绝对浓度降低 1 如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤 依赖还原型叶酸载体 RFC 来进入细胞 它是一种分子量为85kD的膜蛋白 当其表达降低或功能受到限制 进入肿瘤细胞内的药物浓度减少 导致甲氨喋呤的耐药性增加 1 发生在细胞膜水平的耐药 2 细胞表面 药泵 蛋白外排 重要因素 ABC转运体家族 MDR有关的药物转运泵 P gP是最早被发现的ABC转运蛋白 P gP的高度表达也是最经典的耐药机制 蒽环类抗生素 激酶抑制剂 植物碱 紫杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药物 这些都是P gP的底物 而肿瘤细胞中P gP的表达往往受药物诱导 当肿瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用的时候 作为一种保护性机制能使P gP高表达 因此这些化疗药物的失效问题尤为突出 抗肿瘤药物进入细胞后 在亚细胞水平存在再次分布的过程 其中 转运体在药物处置中发挥着关键作用 转运体不仅在细胞膜上有表达 在许多亚细胞器上也有丰富的表达 这些部位的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出作用靶点细胞核或分隔于高尔基体等细胞器内 使药物无法接近其作用靶点 阻止药物发挥抗癌作用 引起药物有效浓度降低 2 发生在药物亚细胞分布改变引起的耐药 阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核 并将进入细胞核的药物转运到细胞质中 进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中 从而隔绝药物作用 并以胞吐的方式排到细胞外 并非只存在于肺部肿瘤中 广泛分布于正常组织 具有组织特异性 在直肠癌 白血病 卵巢癌等组织中均有较高的表达 尤其在具有分泌和排泄功能的上皮组织中表达较高 肺耐药蛋白 LRP 影响药物分布机制 3 发生在药物细胞内代谢过程的耐药 与谷胱甘肽 GSH 细胞解毒系统有关细胞解毒系统和修复系统功能加强 使药物迅速灭活 药物引起的肿瘤细胞DNA损伤得以及时修复 如与药物代谢酶谷胱甘肽转移酶 GST 有关的耐药性 催化谷胱甘肽 GSH 与亲电性抗癌药物 烷化剂 蒽环类等 迅速结合 加速药物降解 使药物在靶部位的积蓄量迅速减少 1 药物靶点的改变主要指拓扑异构酶 topo 是多种药物的靶酶 蒽环类药物 喜树碱 鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与topo 结合并抑制其活性 使DNA断裂而致细胞凋亡 当肿瘤细胞内topo 活性降低或含量减少时 减弱了以topo 为靶点的药物的细胞毒性 细胞对该类化疗药物产生耐药性 2 DNA损伤修复能力增强 4 发生在细胞核水平的耐药 5 凋亡通路阻滞 内源性途径 外源性途径6 肿瘤微环境介导的肿瘤耐药 黏附分子介导的7 肿瘤干细胞8 促生存信号被激活 表皮成长因子受体 EGFR 家族中HER2过表达 乳腺癌预后不佳 靶向治疗药 曲妥珠单抗 赫赛汀 钙通道阻滞剂 维拉帕米 免疫调节剂 环孢霉素A 激素类 黄体酮 雌激素拮抗剂 他莫西芬 抗疟药 奎宁 丁硫氨酸亚砜胺 BSO 应用P gP特异性单克隆抗体与P gP结合 影响或阻断P gP的药物转运功能 阻滞细胞内化疗药物的外流 从而逆转耐药 单链抗体技术 反义核酸技术 核酶技术和小分子干扰RNA技术等 在DNA或RNA水平阻断MDR 延缓多药耐药的途径 肿瘤耐药性是动态变化的 往往多重机制共存 合理组合 联合运用这些抗