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鼻腔给药 1 主要内容一 鼻腔给药的特点二 影响药物鼻粘膜吸收的因素三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法四 鼻腔给药研究的新动向 2 鼻腔的解剖结构鼻腔给药的有效性与鼻腔的解剖结构密切相关 鼻中隔将鼻腔分为左右两个腔 人体鼻腔的总容积为15ml 长12 15cm 鼻粘膜面积达150cm2 厚度一般为2 5mm 上面布满微绒毛 鼻黏液的pH为5 5 6 5 其中含有95 97 的水盐电解质和2 3 的各种蛋白质 包括蛋白水解酶 一 鼻腔给药的特点 3 根据功能及组织结构的不同可以将鼻腔分为三个区域 鼻前庭 基本没有吸收功能嗅区 药物由此进入脑脊液 进而进入CNS呼吸区 其黏膜富含毛细血管药物由此进入体循环 一 鼻腔给药的特点 经鼻腔给药的药物转运途径见图1 4 鼻腔 药物 嗅觉系统 血液 组织 器官 脑组织 脑脊液 消除 图1药物经鼻吸收途径 一 鼻腔给药的特点 5 药物经鼻腔给药的特点鼻腔黏膜水解酶的活性比胃肠道低 降低了高分子化合物如多肽 激素 疫苗等的降解 避免了口服药物的肝脏首关效应 同时也避免了药物对肝的损害 使用方便 不良反应较小 有较好的依从性 平均生物利用度较高 非肽类药物的鼻腔吸收速度接近静注 可以实现脑靶向给药 一 鼻腔给药的特点 6 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 1 鼻粘膜的生理功能状态的影响2 药物的理化性质的影响3 制剂和辅料的影响4 给药器具及给药方法的影响 7 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 鼻粘膜的生理功能状态的影响 鼻粘膜的神经调节有研究表明副交感神经的刺激可使药物的吸收增加 副交感神经兴奋能引起鼻粘膜上血管流量增加 黏膜纤毛清除率 MCC 和纤毛摆动鼻黏膜纤毛的清除功能导致药物与鼻黏膜的接触时间很短 药液从鼻腔清除的时间大约是20 30min 减弱MCC可使药物与黏膜的接触时间增加 从而增加药物吸收 反之 增加MCC 药物的吸收会减少 8 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 鼻粘膜的生理功能状态的影响 鼻内分泌物鼻腔分泌物中存在大量的酶系统 酶使药物在鼻腔内降解 产生一种 伪首过效应 阻碍了药物的吸收 病理状况鼻腔的局部疾病 如过敏性鼻炎等 会影响鼻腔黏液的分泌 纤毛的运动和鼻黏膜通透性 药物在鼻腔中的滞留时间也会发生相应的改变 从而影响药物的鼻黏膜吸收 鼻腔发生病变后 会改变黏膜的pH值 影响药物吸收 普通感冒也能改变药物在鼻腔内的清除速率 从而改变药物的吸收 9 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 药物理化性质的影响 溶解度和溶出度药物的溶解度决定了药物的吸收速率 因此它是决定药物透过鼻黏膜吸收的重要的因素之一 某些药物由于不能溶解在适当的溶媒中 不能制成鼻腔制剂 在鼻粉剂和混悬剂等鼻腔微粒制剂中 药物的溶出度是影响药物吸收的重要因素 沉积在鼻孔中的药物在吸收前必须先溶解 如果药物在鼻孔中仍以微粒状态存在 它可能会被鼻纤毛清除或者不能被吸收 10 影响药物鼻粘膜吸收的因素 药物理化性质的影响 相对分子质量和分子大小相对分子质量300的药物鼻黏膜的吸收程度与药物相对分子质量有密切的关系 相对分子质量超过1000的药物 特别是蛋白质和肽类 在没有吸收促进剂的存在下 生物利用度通常 5 11 影响药物鼻粘膜吸收的因素 药物理化性质的影响 油水分配系数和解离常数 Ka 脂溶性药物容易被鼻黏膜吸收 有研究结果表明鼻腔黏膜的性质与多数生物膜相似 脂溶性大的药物容易通过 而亲水性药物的通透性则较低 药物的pKa值也是影响药物鼻黏膜吸收的重要因素 分子在非离解pH条件下吸收最好 部分解离时吸收较好 如果完全解离后 吸收最差 药物非解离部分的多少 取决于药物的Ka和鼻黏液的pH值 12 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 药物理化性质的影响 电荷鼻黏膜带有负电荷 因此 带有正电荷的药物易与鼻黏膜结合 吸收速率大 带正电的脂质体具有较强的生物黏附性 经鼻给药后能较长时间地保持血药浓度 前药某些不适合鼻腔给药的药物 可以通过设计成前药增加药物的稳定性和渗透性 使其容易透过鼻黏膜 前药到达鼻黏膜或血液中 在酶的作用下 释放出原形药物而发挥作用 13 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 药物理化性质的影响 粒径和形态药物的粒径和形态决定了药物在鼻腔中的溶出度 药物应有合适的粒径和形态 减少鼻腔的砂砾感和对鼻腔的刺激性 一般来说 药物的粒径在5 10 m时 可以沉积在鼻腔中 随后被吸收 5 m会被吸入肺部 而达不到鼻腔给药的目的 14 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 制剂和辅料的影响 pH值和渗透压鼻用制剂的pH值会影响药物的吸收 为避免对鼻腔的刺激性 使药物有效吸收 维持鼻黏膜纤毛正常的运动 抑制细菌生长 鼻腔制剂应有适宜的pH值 鼻腔制剂的pH值应维持在4 5 6 5 如果可能处方应有缓冲能力 有研究表明高渗条件下长期用药可导致鼻黏膜产生不可逆的损伤 使药物吸收减少 因此 鼻腔制剂最好以等渗溶液给药 15 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 制剂和辅料的影响 黏度增加鼻腔制剂的黏度 可降低鼻纤毛清除率 延长药物与鼻黏膜的接触时间 从而增加药物的吸收 但是如果黏度过高 会改变黏膜正常的功能 对纤毛产生毒性 药物浓度 剂量和给药体积多数药物的鼻腔吸收随药物的浓度增加而增大 通常随着药物剂量的增加 药物的吸收和疗效也会增加 但是鼻腔容积有限 如果给药体积过大 药液会从鼻孔中流出 合适的鼻腔给药体积为0 05 0 15mL 最多不能超过0 20mL 16 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 制剂和辅料的影响 增溶剂当药物溶解度不能满足鼻腔给药要求时 可以使用增溶剂提高药物的溶解度 通常的方法是使用潜溶剂或表面活性剂 但这2种方法对鼻黏膜的毒性较大 近年来 有人用对纤毛毒性小的环糊精作为增溶剂取得了较好的效果 缓冲成分鼻腔制剂中可使用各种常规的缓冲系统 其中一个重要的参数就是缓冲容量 由于鼻腔制剂给药体积较小 鼻腔分泌物可能改变制剂的pH值 影响药物非解离型的浓度 因此所用的缓冲系统应有高的缓冲容量来维持原制剂的pH值 17 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 制剂和辅料的影响 抗氧剂为了保持药物的稳定性 通常加入抗氧剂来避免药物的降解 常用的抗氧剂有焦亚硫酸钠 维生素E等 要控制抗氧剂用量 不能影响药物吸收 不应有鼻腔刺激性 保湿剂制剂中的一些添加剂可能引起鼻腔刺激性 加入一定量的保湿剂可以防止鼻黏膜细胞脱水 避免或减少对鼻黏膜的刺激 常用保湿剂有甘油 山梨醇和甘露醇 18 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 制剂和辅料的影响 防腐剂由于鼻腔制剂大多为多剂量包装 为了抑制微生物生长 一般都加入防腐剂 大多数防腐剂对鼻纤毛均有不同程度的毒性 含汞的防腐剂 如硫柳汞 毒性很大 且不可逆 氯丁醇 对羟基苯甲酸酯类 三氯叔丁醇 洗必泰等的纤毛毒性可逆 乙二胺四乙酸 EDTA 和氯乙糖二酐几乎不产生毒性 0 01 新洁尔灭和0 05 EDTA合用毒性最小 19 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 制剂和辅料的影响 生物黏附性材料为减少鼻黏膜的清除作用 延长药物与鼻黏膜的接触时间 增加药物的吸收 可以在鼻腔制剂中加入生物黏附性材料 生物黏附剂通过吸水膨胀或表面润湿使之与鼻黏膜紧密接触 产生生物黏附作用 延长药物在鼻腔的作用时间 常用的生物黏附材料有 淀粉 明胶 葡聚糖 聚左旋乳酸 壳聚糖及其衍生物 卡波姆 黄原胶等 20 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 制剂和辅料的影响 吸收促进剂一些药物的鼻黏膜吸收性质不能满足鼻腔给药的要求 特别是生物大分子药物 可以通过加入吸收促进剂来增加药物的渗透 常用的吸收促进剂有 胆酸盐 表面活性剂 脂肪酸 金属离子螯合物 甘草次酸及其衍生物 磷脂类 环糊精及其衍生物 21 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 制剂和辅料的影响 剂型不同的鼻腔给药剂型能够影响药物在鼻腔中的滞留时间 从而影响药物的吸收 鼻腔给药常用的剂型有 滴鼻剂 喷雾剂 粉剂 凝胶剂 微球 微粒和纳米粒 脂质体和乳剂 22 二 影响药物鼻粘膜吸收的因素 给药器具及给药方法的影响 不同的用药器具 使用方法可能造成药物沉积在不同部位 对药物的吸收有一定影响 目前 市场上常用的顶端喷雾泵 喷出的药液均向上 整个给药剂量不能完全到达有效吸收部位 导致部分药液被吞咽 理想的喷头应是侧向的 药物可完全到达鼻甲 更有效地被吸收 23 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 1 加入吸收促进剂2 设计合理的药物剂型3 合成亲脂性较强的肽类似物4 使用肽酶和蛋白酶抑制剂5 使用新的给药装置 24 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 加入吸收促进剂 一般来说 大分子多肽类 蛋白类药物鼻粘膜很难吸收 较常用的增强肽类和蛋白类药物鼻粘膜吸收的途径是加入吸收促进剂 不同种类的吸收促进剂 促进吸收的效果也不同 常用的吸收促进剂如表1所示 25 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 加入吸收促进剂 表1肽类和蛋白类鼻粘膜吸收促进剂 26 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 加入吸收促进剂 吸收促进剂的作用机制主要有 通过使粘膜磷脂层产生混乱或加速蛋白和磷脂从粘膜中沥滤来加速粘膜的流动性 降低粘膜层粘度 从而提高粘膜通透性 抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用 使上皮细胞之间的紧密连接暂时疏松 使药物容易通过 增加细胞间和细胞内的通透性 防止蛋白聚集 促进膜孔形成 加速鼻粘膜处的血流量 以提高鼻粘膜中药物浓度的梯度 27 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 加入吸收促进剂 许多鼻吸收促进剂提高肽类和蛋白类鼻粘膜吸收可能是几种机制共同作用的结果 由于胆酸盐 表面活性剂 磷酯等鼻腔吸收促进剂对鼻粘膜有一定毒副作用 如纤毛毒 灼烧感 疼痛等 这在一定程度上限制了它们的广泛使用 近几年来 人们对环糊精作为鼻吸收促进剂表现出极大的兴趣 经研究发现环糊精与吸收促进剂合用可显著降低吸收促进剂的毒性 而对其活性影响不大 所以将环糊精与吸收促进剂合用以降低吸收促进剂的粘膜毒性是鼻吸收促进剂研究主要方向 28 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 设计合理的药物剂型 通过改变剂型以延长药物在鼻粘膜停留时间 增加药物的吸收效果 是提高肽类和蛋白类药物鼻粘膜吸收的新途径 滴鼻剂滴入鼻腔后药物大部分沉积在鼻腔后部 在鼻黏膜纤毛的作用下很快被清除 鼻腔喷雾后药物沉积在鼻腔前部 分散均匀并以微小的液滴与鼻黏膜接触 延长了药物在鼻腔中的滞留时间 有利于吸收和提高生物利用度 29 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 设计合理的药物剂型 粉雾剂具有较高的化学稳定性和微生物稳定性 凝胶剂在鼻腔内的滞留时间较长 比液体制剂有更高的生物利用度 微球是目前研究最多的鼻用制剂 微球溶胀后形成黏膜黏附释药系统 延长了药物在鼻腔的停留时间 增加吸收 30 脂质体常作为基因和疫苗药物的鼻腔给药载体 其表面带有正电荷 增加了与黏膜的接触时间 提高了药物的生物利用度 将药物包入脂质体后鼻腔给药 能有效地减少药物对鼻腔的刺激性和毒性 防止药物被黏膜上的酶降解 并可使药物通过磷脂双分子层缓释控制释放 克服了气雾剂频繁给药的缺陷 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 设计合理的药物剂型 31 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 合成亲脂性较强的肽类似物 合成药效较强的肽类似物 提高其对降解的稳定性和脂溶性 是可采取的一个重要手段 方法有以下几种 改变结构 如在肽类药物分子中插入非天然氨基酸NH2 末端衍生成环作用C 末端封锁作用来 32 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 使用肽酶和蛋白酶抑制剂 另一种提高肽类 蛋白类药物吸收的途径是同时给予肽酶和蛋白酶抑制剂 以抑制这些酶对药物的降解 鼻腔上皮组织的粘膜上和细胞间含有大量的肽酶和蛋白酶 这些酶可使脑细胞 胰岛素 胰岛素原等肽类和蛋白质降解 肽酶 蛋白酶抑制剂可用来增强肽类的鼻粘膜吸收 33 三 增加药物经鼻粘膜吸收的方法 使用新的给药装置 目前有相当一部分患者正受益于Lane发明的二元鼻腔给药器 该给药装置可将不相容的2种药物或药物的不同成分先分别存储于2个独立的储药室 并仅在被实施给药这个操作时才将内容物混合以气雾状给出 HansW Striebel等应用一种患者能自行控制的鼻内给药装置对整容术后患者实施了经鼻止痛的初步试验 试验结果表明 使用此装置经鼻给予止痛剂产生了接近于静脉注射止痛的功效 并获得患者更高的满意度 邓槐春等研制了供大批神经性毒剂中毒伤员现场快速给药急救使用的鼻腔快速给药器 对其性能测试结果表明该给药器给药快速 定量准确 效能高 34 四 鼻腔给药研究的新动向 近年来 鼻腔给药的新吸收促进途径和新剂型 微球 脂质体 凝胶剂 乳剂和微乳 纳米粒 的研究不断深入 鼻腔疫苗作为注射以外的免疫途径是近年来鼻腔给药研究的一个新方向 目前绝大部分的免疫采取的都是注射途径 显然患者的依从性低 尤其对于儿童 而且 耐药性菌株产生的周期不断缩短 因此 科研工作者们开始积极开发新型的更理想的免疫途径 35 四 鼻腔给药研究的新动向 研究发现 鼻腔黏膜免疫不仅能够诱导局部黏膜免疫应答 而且也能诱导系统免疫应答 尤其能更有效地预防那些经鼻黏膜感染的疾病 其免疫效果与皮下注射免疫相近 比口服免疫更有效 更强烈 同时 鼻腔黏膜免疫给药方便 较之注射用疫苗不会给病人带来痛苦 改善了患者的依从性 适合大范围人群免疫而无注射针头引起交叉感染之虞并降低治疗费用 需要指出的是 鼻腔疫苗的免疫效果很大程度上取决于抗原的剂型 目前常用的剂型有微球和脂质体 所选用的高分子材料有丙交酯乙交酯共聚物和脱乙酰壳多糖 36 四 鼻腔给药