全国数学建模竞赛获奖论文-艾滋病疗法的评价及疗效的预测(06年 全国一等奖).doc

2006高教社杯全国大学生数学建模竞赛(B题)艾滋病疗法的评价及疗效的预测江西财经大学建模参赛队队员: 余磊 黄芳媛 宋兴达指导老师: 江西财经大学数学建组2006年 9月1518日艾滋病疗法的评价及疗效的预测摘 要本文是关于艾滋病治疗疗效的评价与疗效预测的问题，目的是通过对大量调查样本数据的分析与处理，找到某种治疗方案的效果以及给出最佳停止治疗时间。我们主要通过病人体内HIV数量的变化和CD4数量的变化来判断某种治疗方案是否有效。对于附件1中的样本数据，由于每一个病人的测试时间点不一致，由此给分析带来困难，我们首先应用Lagrange线性插值法来统一每一个病人的测试时间点，使每一个病人的测试时间点均为第0周、第4周、第8周、第24周和第40周。然后计算出每一位病人的CD4浓度和HIV浓度在时间段0，4，4，8，8，24，24，40的变化量，再计算所有样本的平均变化量，依据这个变化量，可以判断某种方案的治疗效果。因此，我们得到如下结论：结论1：一般而言，病人同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物的爱滋病治疗方式在半年内有效。治疗时间超过半年，病情出现反复，从而最佳治疗终止时间为第20周左右。 对于第二个问题，同时评价4种治疗方案的效果。我们首先将附件2中的数据按4个方案进行分割，然后计算出每一种方案第一个8周、第二个8周、第三个8周、第四个8周、第五个8周所有病人CD4的平均变化量，以此来判断方案的优劣。我们得到的结论是：结论2：若仅以CD4浓度为判断指标，则第四个方案的治疗效果为最佳。通过建立第四个方案CD4变化量与时间因素的半对数回归方程，我们求出当CD4变化量为0，即治疗效果不明显或治疗效果消失时的时间。结论3：对于最佳方案4，其最佳治疗终止时间为第8周左右。当病人需要考虑四种疗法的费用时，我们求出每一种疗法的单位CD4绝对变化量的平均费用，从而以最小平均费用来判定最佳治疗方案。得到的结论是：结论4：当病人还需要考虑治疗的费用时，最佳治疗方案是方案1，最佳停止治疗时间是在第136周左右。关键字：艾滋病 疗法评价 疗效预测 一问题提出艾滋病是由艾滋病毒（医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称HIV）引起的。这种病毒破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用，当CD4被HIV感染而裂解时，其数量会急剧减少，HIV将迅速增加，导致AIDS发作。 艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。我们一直在积极试验，寻找更好的AIDS疗法。现在得到了美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。 ACTG320（见附件1）是同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度（每毫升血液里的数量）。193A（见附件2）是将1300多名病人随机地分为4组，每组按下述4种疗法中的一种服药，大约每隔8周测试的CD4浓度（这组数据缺HIV浓度，它的测试成本很高）。4种疗法的日用药分别为：600mg zidovudine或400mg didanosine（去羟基苷），这两种药按月轮换使用；600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine（扎西他滨）；600 mg zidovudine加400 mg didanosine；600 mg zidovudine加400 mg didanosine，再加400 mg nevirapine（奈韦拉平）。现分别针对以下问题进行讨论：1、利用附件1的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，则可选择提前终止治疗）。2、利用附件2的数据，评价4种疗法的优劣（仅以CD4为标准），并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。3、艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下：600mg zidovudine 1.60美元，400mg didanosine 0.85美元，2.25 mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用，对（2）中的评价和预测（或者提前终止）有什么改变。二模型假设 1、爱滋病治疗的疗效可通过观察人体内HIV的数量变化和CD4数量的变化来体现，即当HIV的数量减少和CD4数量的增加时，说明爱滋病治疗有效； 2、根据样本数据特点，我们规定4周为一个月，一个月为28天计算； 3、继续治疗指在测试终止后继续服药，终止治疗指测试后停止服药； 4、样本数据测试是相互独立的，即每一位病人任何一个时刻的测试数据不受其他病人的影响，也不受其本身其他时刻数据的影响； 5、每一位病人是否患爱滋病是相互独立的。三问题（1）的分析与解决 问题（1）：利用附件1的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，则可选择提前终止治疗）。从表1(为附件1中的部分数据)我们可以看到，每位病人的测试时刻并不完全相同，即样本点测试的时刻不同，这给分析带来了困难，所以为了使测试时刻一致，我们使用Lagrange线性插值法（程序见附录中程序一）得到每位病人相同测试时刻的HIV值与CD4值（如表2所示,表2为线性插值后的附件1的部分数据）。Lagrange线性插值公式取：， 表1 附件1部分原始数据病人编号测试CD4的时刻（周）测得的CD4（乘以0.2个/ml）测试HIV的时刻（周）测得的HIV23424017805.523424422843.923424812684.723424251712542342440994052342501405.32342546242.423425911093.72342523122232.6234254032023426010104.523426415141.723426811581.72342626149262.82342646120463.42342654141表2 应用线性插值以后获得的表1的修正数据病人编号测试CD4的时刻（周）测得的CD4（乘以0.2个/ml）测试HIV的时刻（周）测得的HIV23424017805.523424422843.923424812684.72342424168244.042342440994052342501405.32342546242.4234258100483.4423425241336242.522342540320401.723426010104.523426415141.723426811581.72342624145242.72342640128403.2在表2中，我们将每一位病人的测试时刻统一到第0周、第4周、第8周、第24周和第40周。这样我们可以计算出300多名病人同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物，第0-4周、第4-8周、第8-24周、第24-40周CD4浓度和HIV浓度的平均变化量，如表3所示。这也是从总体上来判断这种方式治疗的疗效。表3 CD4和HIV浓度总体变化量时间段（周）病人CD4浓度平均变化量病人HIV浓度平均变化量0-446.48637-1.788374-823.15598-0.318148-2420.36249-0.1137524-4014.992920.1512 由此可以看到，从平均的角度而言，第0-4周的治疗效果是最好的，CD4浓度增加较快，HIV浓度下降较快；随着时间的推移，治疗的效果漫漫减弱，CD4浓度增加缓慢，HIV浓度减少缓慢；到第24-40周时，虽然CD4浓度仍在上升，但HIV浓度开始上升，说明治疗已经失效，应该立即停止服药。为了得到最佳治疗终止时间，我们还可以建立CD4浓度平均变化量与时间t的关系的模型和HIV浓度平均变化量与时间t的关系的模型。由于从图2与图3中看出是非线性规划模型，这里用二次曲线拟合法得到这两个模型。CD4浓度（Y）与时间t的关系的二次曲线模型：CD4平均浓度 （1）注意：这里的CD4浓度（Y）指从第0时刻增加到t时刻时，病人的CD4浓度平均增加量。对（1）式求导得：并求出当Y达到最大时的t=18.6543，即为第19周左右。图1：CD4浓度平均变化量与时间t的关系图HIV浓度(Z) 与时间t的关系的二次曲线模型：HIV平均浓度 （2）对（2）式求导得：并求出当Z达到最小时的t=13.875,即为第14周左右。图2：HIV浓度平均变化量与时间t的关系图由于曲线拟合具有一定的误差，将曲线拟合计算结果与表3中的变化趋势相结合，我们可以得到以下结论：结论1：一般而言，病人同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物的爱滋病治疗方式在半年内有效。治疗时间超过半年，病情出现反复，从而最佳治疗终止时间为第20周。四问题（2）的分析与解决问题（2）：利用附件2的数据，评价4种疗法的优劣（仅以CD4为标准），并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。部分附件2的数据如表4所示。表中Log(CD4+1)为CD4值加1取对数，之所以取对数是为了使数据小型化，加1是防止对数会失去意义。ID是病人编号，疗法代号表示：1600mg zidovudine或400mg didanosine（去羟基苷），这两种药按月轮换使用；2600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine（扎西他滨）；3600 mg zidovudine加400 mg didanosine；4600 mg zidovudine加400 mg didanosine，再加400 mg nevirapine（奈韦拉平）。表4 附件2的部分数据ID（病人编号）疗法代号年龄时间（周）Log(CD4+1)1236.427103.13551236.42717.57143.04451236.427115.57142.77261236.427123.57142.83321236.427132.57143.21891236.4271403.04452447.846703.06812447.846783.89182447.8467163.97032447.8467233.61092447.846730.71433.33222447.8467393.0913160.287503.73774336.596904.1194336.59697.14294.11094336.596916.14294.70954336.596932.42862.83325135.94803.58355135.94883.4345135.948163.4345135.948243.71365135.948323.04455135.948402.3979首先，我们将附件2中的数据按疗法代号进行归类分开处理。由于在此问题中只有一个关键指标CD4的浓度，所以此问题为单指标评价问题。单指标评价问题通常是通过观测该指标样本数据的平均值及其方差来评价各方案的优劣。在此问题中，每位病人观测的时间间隔是8周，有的观测了一个8周，有的观测了二个8周，有的观测了三个8周，有的观测了四个8周。并且每个8周治疗效果是不一样的，如可能第一个8周治疗效果比较明显，而第二个或第三个8周的治疗不一定那么明显。并且每个病人的初始病情也各有不同，即他血液中所含的CD4浓度或HIV浓度初始值是不同的，方案治疗的效果应该主要由CD4的变化量来表示。根据附件2中的数据，我们可以获得每一位病人每一个8周的CD4浓度变化量数据。为了获得方案的总体效果，我们求出每一方案对应下的每一个8周病人CD4浓度平均变化量，如表5所示。CD4浓度平均变化量的计算方法是：首先计算每一个病人每一个8周的变化量，然后再对病人求平均值（程序见附录中的程序二）。表5 ：各方案不同周期的CD4浓度平均变化量治疗方案第一个8周CD4浓度平均变化量第二个8周CD4浓度平均变化量第三个8周CD4浓度平均变化量第四个8周CD4浓度平均变化量第五个8周CD4浓度平均变化量1-0.10414-0.17936-0.13906-0.15707-0.2237120.028504-0.1915-0.22912-0.08313-0.0197130.143257-0.38035-0.13028-0.219080.04526540.395529-0.12781-0.1124-0.18153-0.08009从表5中可以看到，第一个8周CD4浓度平均变化量（增加）较大的是第四个方案，第一个方案是CD4在减少；第二个8周是所有方案的CD4浓度都在减少，平均变化量（减少）较小的是第四个方案；第三个8周也是所有方案的CD4浓度都在减少，平均变化量（减少）较小的是第四个方案；第四个8周是所有方案的CD4浓度都在减少，平均变化量（减少）较小的是第二个方案；第五个8周是方案2的CD4浓度的增加，而其他方案的CD4浓度都在减少。根据CD4浓度增加越大，治疗效果越好的原则，可以获得各方案在不同时期的治疗效果，如表6所示。表6：各方案在不同时间段的治疗效果治疗方案第一个8周CD4浓度平均变化量第二个8周CD4浓度平均变化量第三个8周CD4浓度平均变化量第四个8周CD4浓度平均变化量第五个8周CD4浓度平均变化量1差一般一般好差2一般好差最好好3好差好差最好4最好最好最好一般一般另外，我们还可以进一步求出每一种方案的CD4变化速度，即每8周CD4的平均变化量，如表7示。表7：每种方案下每8周的CD4平均浓度变化量.方案每8周CD4平均变化量方差1-0.160670.2700832-0.098990.1526853-0.108240.2564864-0.021260.449309表7从CD4浓度的变化速度也进一步显示，在所有方案中，第四个方案是治疗效果最好的方案。结论2：若仅以CD4浓度为判断指标，则第四个方案的治疗效果为最佳。另外，从表5的最后一行数据显示，对于第四方案，第一个8周CD4浓度是在增加，而第二个8周的CD4浓度就开始减少，所以最佳治疗终止时间大致为第8周第16周左右。为了获得更为精确的最佳治疗时间，我们还可以做出第四方案CD4浓度平均变化量与时间t之间的回归方程。图3: 方案4中CD4浓度平均变化量与时间t的关系我们画出第四方案CD4浓度平均变化量与时间t的折线图（图3），发现CD4浓度平均变化量与时间成对数函数关系，由此我们应用EXCEL中的数据分析建立其半对数回归方程模型如下：CD4浓度平均变化量（Y）=0.3421-0.15466lnt (3.343) (-4.024)t检验值R2=0.9185，F=16.1992由此可以看到，该回归方程拟合程度R2=0.9185，F检验值F=16.1992，t检验值t1=3.343，t2=-4.024全部通过计量检验，因此，此方程可以用来预测当Y=0，即CD浓度平均变化量为0时，也即是当治疗效果消失时的时间。我们令Y=0，则上述方程解得t=8.133498结论3：对于最佳方案4，其最佳治疗终止时间为第8周左右。另外，在附件2中还出现了病人的年龄，我们通过EXCEL分析了CD4平均变化量与病人年龄没有相关关系，因此，在回归方程中没有必要考虑年龄因素。五问题（3）的分析与解决问题（3）：艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下：600mg zidovudine 1.60美元，400mg didanosine 0.85美元，2.25 mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用，对（2）中的评价和预测（或者提前终止）有什么改变。 由于4种疗法是每隔8周测试一次，而4种疗法的用药均为日用药量，所以我们算出每个测试周期的单位费用，即每8周的用药费用，也称为一个疗程的费用，如表8所示。表8： 各方案每8周的费用方案疗法用药处方一个疗程成本(美元)第1种疗法前4周用药:600mg zidovudine,后4周用药:400mg didanosine68.6第2种疗法600mg zidovudine,加2.25mg zalcitabine193.2第3种疗法600mg zidovudine,加400mg didanosine137.2第4种疗法600mg zidovudine,加401mg didanosine,加400mg nevirapine204.4由此可以计算出每一种方案的各不同测试周期的CD4浓度变化量的单位成本。当考虑成本时，病人希望能以最低的费用获得最好的疗效，我们可以把它理解为CD4变化量的单位成本最低。所以，我们再计算每一种方案的绝对变化量的单位平均成本，如表9所示。 表9：各方案CD4浓度变化的单位成本 单位：千美元/CD4第一个8周第二个8周第三个8周第四个8周第五个8周方案CD4绝对变化量平均单位成本第1种疗法-0.6587-0.3825-0.4933-0.4367-0.30670.45558第2种疗法6.7780-1.0089-0.8432-2.3241-9.80214.15126第3种疗法0.9577-0.3607-1.0531-0.62633.03101.20576第4种疗法0.5168-1.5992-1.8185-1.1260-2.55211.52252取CD4浓度绝对变化量平均单位成本最低的为最优方案，则表9显示第1种治疗方案为最佳方案。第一方案的特点是虽然病人的CD4浓度在降低，但是降低的幅度很小，而且其费用最低。图4：方案1的CD4浓度平均变化量与时间因素t的关系下面建立第1个方案的CD4浓度变化量与时间因素t的非线性回归方程：CD4浓度平均变化量（Y）=-0.9889+0.3810 (-4.2454) (2.3259)t检验值R2=0.8020，F=5.4由此可以看到，该回归方程拟合程度R2=0.8020，F检验值F=5.4，t检验值t1=-4.2454，t2=-2.3259全部通过计量检验，因此，此方程可以用来预测当Y=0，即CD浓度平均变化量为0时，也即是当治疗效果消失时的时间。我们令Y=0，则上述方程解得t=17.5，即在17个8周时，也就是大约在将近第136周，一年半左右为最佳停止治疗时间。结论4：对于最佳方案1，其最佳治疗终止时间为第136周左右。六、模型的评价与改进优点：1对于给出的大量杂乱无章的数据，我们都是首先剔除部分不全的数据，如：附件1中测试时刻仅有0,4,7之类的数据，然后再分别对其进行处理，如问题1中采用Lagrange线性插值使测试时刻一致，这样使得处理的结果也更为精确。2对于四种疗法的评价，我们采用计算CD4细胞浓度的平均变化量并通过拟合来预测疗法的疗效，这样能够有效避免受到CD4细胞浓度初值的影响。3在疗法评价中，我们通过相关性分析，得出年龄与治疗效果无关的结论，从而使问题大大简化，并且具有推广意义。不足：1将数据观测点统一，并求出平均变化量的方法简单易行，但当模型需要处理大量的数据时，比较繁杂，工作量大。2由于是单指标或是双指标评价问题，因此使得许多评价方法无用武之地，所用方法略显简单。改进：模型可以考虑采用人工智能或数据挖掘方法，更快速地剔除无用数据，找到数据的内在规律。七、参考文献1罗良清.商务与经济统计.江西:江西人民出版社,20052张志涌.MATLAB教程.北京:北京航空航天大学出版社,20013毛小兵.概率论与数理统计.北京:中国商业出版社,20014施吉林.计算机数值方法.高等教育出版社，20035萧树铁.数学实验.高等教育出版社，20036甘筱青.数学建模教育及竞赛.南昌:江西高校出版社.20047张兴权 范江.抗艾滋病病毒感染治疗的新进展.中华皮肤科杂志第35卷第3期:P245-247.2002.68张福杰 张晨阳.抗逆转录病毒治疗的时机和用药方案.中国性病艾滋病防治2001年8月第7卷第4期:P253-255.2001.89张福生.高效抗逆转录病毒疗法的现状.中国性病艾滋病防治第6卷第1期:P63.2000.210曹韵贞 张福杰等.高效抗逆转录病毒治疗15例人类免疫缺陷病毒感染者一年总结. /Abstract.aspx?A=zhnk200202011 2006.9.15附录：程序一: CD4值和HIV值的插值程序Function y=chazhi()d=data;xi=0 4 8 24 40;x=d(1,1),d(2,1),d(3,1),d(4,1),d(5,1);y1=d(1,2),d(2,2),d(3,2),d(4,2),d(5,2);x2=d(1,3),d(2,3),d(3,3),d(4,3),d(5,4);y2=d(1,4),d(2,4),d(3,4),d(4,4),d(5,4);Y1=0 4 8 24 40;Y2=0 4 8 24 40;a=40;for i=6:1663 if d(i,3)=0|d(i,4)=0 if d(i,1)a x=x,d(i,1); x2=x2,d(i,3); y1=y1,d(i,2); y2=y2,d(i,4); end a=d(i,1); else if d(i,1)a x=x,d(i,1); y1=y1,d(i,2); end a=d(i,1); endend %对CD4数进行插值j=0;k=0;d1=Y1;1,1,1,1,1;a=4;for i=1:1663 if d(i,1)a k=k+1; switch d(i,1) case 0 dat(j,1)=d(i,2) case 4 dat(j,2)=d(i,2); case 8 dat(j,3)=d(i,2); case 24 dat(j,4)=d(i,2); case 40 dat(j,5)=d(i,2); end a=d(i,1); end if d(i,1)1&k3 for k=1:5 if dat(j,k)=0 dat(j,k)=d1(j,k); end if dat(j,k)1&(a20|ka k=k+1; switch d(i,3) case 0 dat(j,1)=d(i,4) case 4 dat(j,2)=