药物化学考试要点.docx

第一章 绪论1、 药物化学主要研究对象：化学药物。2、活性化合物设计包括：靶点、内源性配体、底物、已知活性化合物或先导化合物。3、活性化合物体内研究包括：构效关系研究、构代关系研究、构毒关系研究、代谢规律及产物、吸收与分布、与受体或酶作用方式。4、 药物作用的靶点：离子通道、受体、酶、核酸。第二章 中枢神经系统药1、巴比妥类是：非特异性药物。2、巴比妥类的活性主要取决于药物的理化性质，即酸性理解常数、脂水分配系数。3、-氨基丁酸(GABA)受体位于氯离子通道的周围。4、奥沙西泮其作用强度与地西泮相同，但副作用低于地西泮，利用的是：药物代谢。5、普罗加比是-氨基丁酸的前药，载体部分（苯环），亲脂性提高脑内分布浓度，羟基与受体进行氢键结合。6、氯丙嗪是由研究抗组胺药异丙嗪的副作用所发现的。7、庚氟奋乃静、癸氟奋乃静利用前药原理得到的。8、抗精神病药的作用靶点是：多巴胺受体。9、吗啡类的镇痛活性与其立体结构要个相关，吗啡立体结构是T字型。第三章 外周神经系统药1、可卡因的有效基团：苯甲酸酯。2、普鲁卡因开发成功，使人们进一步认识到可卡因分子中复杂的爱康宁结构只不过相当于氨基醇侧链。3、普鲁卡因结构修饰（考一个大题）从结构上看，普鲁卡因可修饰的部位有三：氨基醇侧链，苯环和苯环上的氨基。（1）苯环对位的氨基的烷基化的作用：强度增大，可用于表面麻醉。（2）苯环邻位的氯原子的作用：时效延长、毒性降低、强度增大。（3）氨基醇侧链增加一个甲基的作用：时效延长。（4）苯环和苯环上的氨基可增加羰基氧上的电子云密度，增强活性。4：氯贝胆碱合成5、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制（大题）通过抑制突触间隙乙酰胆碱酯酶的活性，延缓释放的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱水平，达到治疗目的。6、毒丙豆碱如何通过结构改造成为溴新斯的明的？（大题）通过活性研究发现：胺甲酰基为活性基团、两个杂环非活性基团、二甲氨基能使作用增强，得到基本结构，通过对基本结构的以下两点的修饰得到溴新斯的明。（1）、H 甲基化-酯键稳定性提高。（2）、季铵化，作用更为明显。7、溴新斯的明合成8、可逆性胆碱酯酶抑制剂抑制机理是什么？（大题）9、季铵盐化的结构，不易通过血脑屏障，无中枢神经副作用。10、阿托品（外消旋体）选择性的M受体阻断剂，隐含了乙酰胆碱的基本结构，结构上的羟基增加了与受体进行氢键结合。11、苯磺阿曲库铵是软药。12、去极化型肌松药基本结构季铵基团或叔胺基团间隔9-12个原子季铵基团。13、沙丁醇胺只对2受体有作用。14、肾上腺素能受体激动剂作用方式：结构中苯环与受体形成疏水键，质子化氨基与受体形成离子键，苯环上间位酚羟基和侧链的羟基是与受体形成氢键的作用位点； 较大N-烷基与2受体发生疏水键合。构效关系：15、合成题盐酸苯海那敏C6H5CH2CIZnCI2/C6H6(C6H5)2CH2HNO3(C6H5)2COZn/NaOH(C6H5)2CHOHHOCH2CH2N(CH3)2第四章 循环系统药物1、丙萘洛尔和普萘洛尔为什么具有相同活性？ 原因：具有重叠构象，选择性源于对位基团改造2、二氢吡啶类的作用靶点：钙离子通道 作用是：降压3、邻位或间位取代在于锁定1,4-二氢吡啶环的构型，使两环处于相互垂直的位置，形成直立键，这有利于提高活性。4、卡托普利（1）、用巯基取代羧基以增强抑制剂与ACE之间的亲和力。（2）、2位引入甲基（D型）以匹配肽的结构。5、硝酸甘油是NO供体药物。6、降低胆固醇和低密度脂蛋白（LDL)的药物的作用机制：碱性阳离子交换树脂和肠道中胆汁酸形成络合物。7胆汁酸螯合剂作用原理是：与阴离子(胆汁酸)结合。第五章 消化系统药物1、组胺H2受体拮抗剂的先导化合物是组胺2、如何通过结构改造从组胺到西咪替丁？通过对组胺结构的改造来寻求H2受体拮抗活性，在改变组胺侧链的过程中得到N 脒基组胺，显示微弱拮抗作用，结构改造的重点转向胍基和侧链长度，得到的化合物亦从激动活性激动活性与拮抗活性无激动活性和抗活性小的一系列变化，最终得到第一个临床用药布立马胺，具有高选择性H2受体拮抗活性。布立马胺的位CH2被-S-取代得到硫代布立马胺，4位甲基化得到甲硫米特，硫脲结构类似物胍取代甲硫米特的硫脲基得到胍衍生物，由于胍基活性太低和碱性太强，在胍基氮原子上引入强吸电子基以降低碱性得到氰基胍衍生物西咪替丁。3组胺H2受体拮抗剂的构效关系第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药1、非甾体抗炎药的作用靶点：环氧合酶和5-脂氧化酶2、扑热息痛有较强的解热镇痛作用，但无抗炎和抗风湿作用，可能只抑制中枢系统的环氧合酶，而不影响外周的环氧合酶。苯胺是扑热息痛的先导化合物。3、贝诺酯是采用前药原理和拼合原理得到的。4、萘普酮是6-甲氧基萘乙酸前药。5、塞利西布选择性抑制环氧合酶-2。第七章 抗肿瘤药物1、氮芥类药物的先导化合物：芥子气2、含磷酰胺基的前体药物的设计原因是肿瘤细胞中磷酰胺酶的活性较高3、白消安：4个亚甲基化合物抗肿瘤活性最强。4、顺铂作用机制：在体内与DNA单链的两个碱基形成封闭的螯合环。5、抗代谢药作用靶点先导物：嘧啶、嘌呤、叶酸、嘧啶核苷，采用生物电子等排原理，设计出的类似物或衍生物。6、抗代谢药的设计思想：以代谢过程的底物，运用生物电子等排设计药物，得到与底物相似，产生错误结合。7、尿嘧啶是氟尿嘧啶的先导化合物。8、抗肿瘤植物：喜树碱、长春碱、紫杉醇。第八章 抗生素1、抗生素是微生素的代谢产物或合成类似物。2、-内酰胺抗生素的药效基团：四个原子组成的-内酰胺环。 五元环：青霉素类 六元环：头孢类 共性：容易产生耐药性 ， 生成-内酰胺水解酶 。 环上侧链主要决定抗菌谱。-内酰胺的过敏原包括：外原性和内原性、自身并非过敏原。-内酰胺抗生素与粘肽转肽酶共价结合。3、头孢氨苄对革兰氏阳性菌的效果较好、对革兰氏阴性菌的效果较差。4、-内酰胺酶抑制剂结构上与底物-内酰胺抗生素相似，-内酰胺酶抑制剂自身具有抗菌活性。5、氨基糖苷类抗生素 1）由链霉菌、小单孢菌、细菌得到。2）抗菌机制：抑制细菌蛋白质的生物合成。3）毒性：不可逆耳聋。4）具有碱性。5）种类：阿米卡星、庆大霉素6、大环内酯类抗生素1）酸、碱不稳定，体内亦易被酶分解2）作用机制：抑制细菌蛋白质的合成3）种类：阿齐霉素、泰利霉素、 螺旋霉素、麦迪霉素4）罗红霉素是通过前药原理，由红霉素内酯得到。第九章 化学治疗药1、一、喹诺酮类抗菌素（1）作用靶点：DNA螺旋酶、拓扑异构酶IV。耐药性：细菌细胞壁通透的改变亲水性小孔的通透性降低（2）先导化合物: 氯喹2、异烟肼结构衍生物中仅发现：异烟腙，是异烟肼的前药。3、磺胺类药的作用机制（大题）构效关系代谢拮抗学说4、唑类抗真菌药作用机制：P450分子中亚铁血红素上的亚铁离子络合与唑类抗真菌药得到真菌细胞色素 P450酶。5、人工合成核糖核苷或脱氧核糖核苷是天然核苷抑制剂，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶（杀灭病毒）或抑制宿主细胞的DNA或RNA聚合酶（较大毒副作用）。6、利巴韦林的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常类似，抑制病毒合成酶。7、阿昔洛韦抗疱疹病毒首选药物，伐昔洛韦是阿昔洛韦的前药。8、青蒿素是我国科学家从黄花蒿中提取出的倍半萜内酯，具有很好的疟疾作用。内过氧化结构的存在对活性是必须的，青蒿素抗疟活性的存在归因于内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯结构。9、奎宁的构效关系研究认为抗疟药的基本药效基团是：具有氨基侧链的喹啉化合物。10、氯喹的作用机制：相隔4个碳原子侧链两胺基正好与疟原虫DNA双螺旋浅构之间的距离相适应，使N+与DNA双链上的PO43-形成离子键和CI与双螺旋中鸟嘌呤上的氨基产生静电吸引导致分子牢固插入DNA双螺旋之间形成复合物。第十章 利尿药及合成降血糖药1、苯磺酰脲是磺酰脲类的药效团。2、胰岛素对I 型糖尿病有作用。3、磺酰胺类利尿药以对氨基苯磺酰胺为先导化合物。药效团是苯磺酰胺。第十一章 激素1、甾体激素基本母核是环戊烷并多氢菲（甾环）。2、炔雌醇是常用的口服甾体避孕药，运用前药原理得到炔雌醚、尼尔雌醇。3、为什么反式己烯雌酚有活性？顺式己烯雌酚无活性？因为：在一个大体积刚性和惰性的母环上，两端的两个能形成氢键的基团（-OH、=O和-NH等）间的距离应是0. 855nm，只有符合此条件才有雌激素活性，反式己烯雌酚符合要求，故有活性。4、顺式他莫昔芬的活性基团是：二甲胺基。顺式活性比反式活性大。5、同化激素的主要副作用雄性活性。雄性激素经结构改造后雄性活性降低和蛋白同化活性升高形成同化激素。6、炔孕酮是第一个口服有孕激素活性的有效药。7、孕激素 激素：黄体酮 合成激素：炔诺酮雌激素 激素：雌二醇 合成激素：己烯雌酚8、肾上腺皮质激素治疗类风湿关节炎。 第十三章 新药设计与开发代谢拮抗学说：根据代谢物与酶作用关系，以代谢物、底物为先导设计出药物。 与酶抑制剂设计区别 合成酶抑制剂1、 提高靶位选择性的方法？1）利用靶部位或靶系统的特异性酶设计前药利用肿瘤组织中的磷酸酯酶设计抗肿瘤前药 如：己烯雌酚二磷酸酯（抗前列腺肿瘤）、氮芥类药环磷酰胺2）利用靶部位或靶系统的pH差异设计前药2、如何提高化学稳定性？1）屏蔽分子中的不稳定基团2）增大不稳定基团的空间效应3、软药是指在完成治疗作用后，迅速代谢成无毒无活性的化合物而排出体外的一类药物。软药的设计是使用无毒无活性的药物代谢中间体为先导化合物，用生物电子等排体替代。 4、特异性结构药物药物的活性主要取决于体内药物与靶点相互作用的强度药物与受体的结构在空间上互补、在电荷分布上匹配，通过键力相互结合受受体结构因素控制主要与药物分子结构相关。5、适当的脂水分配系数，有利于药物在人体组织中的脂水相间转运，药物容易到达作用部位，从而产生理想的药效。过大或过小的脂水分