下肢缺血的药物治疗.doc

本文由:安贞医院预约挂号 整理 下肢缺血的药物治疗 药物治疗在血管外科的治疗过程中相当重要，每一个病例的成功救治都有药物治疗的功劳。血管外科的用药主要发挥抗凝、溶栓、抗血小板、扩血管等作用，主要有以下作用：药物保守治疗;手术、介入治疗前用药，改善或维持肢体供血情况，为手术、介入治疗创造条件；术中用药;术后用药维持手术、介入治疗疗效。 血管外科的常用药物： 一、溶栓药药物溶栓对动脉急性血栓形成、急性动脉栓塞的继发血栓形成等有效。临床上已正式批准使用的溶栓剂有： 链激酶、尿激酶、组织型溶栓酶原激活剂、对甲氧苯甲酰溶栓酶原链激酶激活剂复合物和尿激酶原。 第一代产品包括链激酶和尿激酶，这类溶栓剂的特点是溶栓的效果好，但无纤维蛋白的特异性，使用中可以造成溶栓酶过量激活，2抗溶栓酶大量消耗及纤维蛋白原降解，有全身性出血的危险，半衰期短，需长期用药。另外，链激酶重复使用有过敏反应，不可连续用药超过7d；尿激酶虽然可连续使用半个月无抗原性，但体内半衰期不足20min，且长期大量用药有全身性出血的倾向，口服一般无效。 第二代溶栓剂包括组织型溶栓酶原激活剂(alteplase，中文商品名为阿替普酶，tPA)、单链尿激酶型溶栓酶原激活剂和一些具有效高纤溶能力的蛋白激酶和多肽，例如：从蛇毒液中提取的蛇毒溶栓酶，从吸血蝙蝠中提取的DSPA，从医用水蛭中分离出的水蛭素，金葡球菌溶原性噬菌体所含的一种蛋白质葡萄球菌激酶，从大肠杆菌中提取的CK，蚯蚓中提取的蚓激酶等。这类溶栓剂特征是有一定程度的纤维蛋白特异性，但半衰期较短，临床应用时需大剂量，仍有出血风险。第三代溶栓性药物是运用分子生物学理论和基因工程技术对现有的溶栓剂分子进行重组和修饰，具有特异性强、半衰期长、溶栓效率高、副作用小等特点，还有不一定要在医院内进行静脉注射、不需因体重而调整剂量等优点，但价格比较昂贵。德国宝灵公司研制的Reteplase(商品名Retavase，瑞替普酶)是其中的代表。主要包括突变体、嵌合体及导向溶栓剂3大类。突变体主要是通过改变现有溶栓剂的分子结构以提高对纤维蛋白的亲和力和延长体内半衰期。嵌合体是选择性地将溶栓酶原、激活剂的不同功能区联络，通过优化组合来提高特异性、减少其副作用。导向溶栓剂是应用化学偶联法，体细胞融合技术，杂交杂交瘤技术，基因重组技术及单克隆抗体技术，将对血块有特异性的单抗与溶栓剂联结而获得的高特异性、高溶栓效率的新型溶栓剂。 近年来开发的一些安全性好、疗效好、副作用小的天然来源的溶栓药物。 主要包括： 1。葡激酶(SAK)： 是金黄色葡萄球菌分泌的一种胞外蛋白质，作用机理与链激酶相似，但在临床试验中未见过敏反应。作为溶栓药物有如下优点：(1)对纤维蛋白特异性高，溶栓效果好； (2)有一定免疫原性，但不引起变态反应，也无其它副作用，其突变体免疫原性降低，而它的溶栓效力不变；(3)易于大量制备；(4)不激活系统性纤溶，无出血危险。 2。溶纤酶 溶纤酶是从铜头腹蛇毒液中纯化得到的溶栓药物，能直接降解纤维蛋白和纤维蛋白原，人们将它与单克隆抗体相连接，在狗颈动脉栓塞模型中，这种药物有快速而持久的溶纤效果。 3纳豆激酶 该酶能显著地溶解体内外血栓，明显缩短优球蛋白的溶解时间，并能激活静脉内皮细胞产生纤溶酶原激活剂(tPA)，从而也间接地表现其溶纤活性。作为溶血栓药物具有以下几个优点： (1)来源于食品，安全性能好； (2)分子量小，是一个单链蛋白质，更易被人体消化吸收； (3)可由消化道吸(4)可直接作用于纤维蛋白，同时还可激活体内的tPA； (5)可用细菌进行液体发酵生产，造价低廉。同类的有天醅激酶，豆豉溶栓酶。 4蚓激酶 从人工养殖的特种蚯蚓中提取的一种蛋白水解酶，含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂。机制是：(1)直接降解纤维蛋白和纤维蛋白原，从而溶解血栓。(2)间接激活纤溶酶原形成纤溶酶，起到纤溶酶原激活物的作用。(3)刺激血管内皮细胞释放tPA，增强tPA活性。(4)部分抑制体内凝血途径，水解凝血因子，抑制血小板聚集。 5。吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂 从吸血蝙蝠唾液中分离得到，有更高的纤维蛋白特异性。用药量显著减少，适合静脉推注。目前常用溶栓药物：尿激酶（urokinase UK）:天普洛欣50万单位或75万单位，1次/日，7至10天。人体重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）:10mg于10min内静脉注射，90mg于2h内泵入。静脉应用1至2次即可。溶栓治疗的监测 溶栓药物主要有链激酶(streptokinase，SK)、尿激酶(urokinase，UK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissueplasminogen activator，rtPA)等。溶栓治疗易发生出血，一般轻度出血为530，重度出血为12，必须对是否会发生出血及有无溶栓效果进行监测。 1抗凝和纤溶系统的指标： 持续应用溶栓剂使机体处于高纤溶状态，可使血浆纤维蛋白原(FibrogenFg)含量降低，凝血酶时间(TT)延长，纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)和D二聚体(DdimerDD)升高，目前认为Fg较治疗前降至12-15 gL，TT为正常对照的I525倍，FDPs在300-400mgL最为适宜。Fg为溶栓治疗可能发生出血的首选指标，其含量300mgL)，上述2个指标为溶栓治疗有效的直接证据。DD测定的特异性更高。Lowe等认为DD是动态观察纤溶活性的最有价值的指标。纤溶酶原(plasminogen，PLG)，2抗纤溶酶(2antiplasmin 2AP)和纤溶酶2抗纤溶酶复合物(plasmin antiplasmin complexes，PAP)也可作为监测指标。PLG是溶栓药的作用底物，故PLG的血浆水平降低；PAP是a2AP灭 活PLG的产物，故PAP血浆水平升高。 3溶栓后再栓塞的观察： 有研究表明，目前常用的溶栓剂(如SK、UK、rtPA、alteplase等)皆可通过活化纤溶酶从而激活凝血酶，使机体凝血活性增强，成为溶栓失败或再梗塞的原因之一。为了避免再梗塞的发生，多数文献报道在溶栓治疗后给予小剂量(平均5IUkgh)的肝素抗凝较为适宜。在给予口服抗凝剂进行溶栓后治疗的患者，只要使INR控制在治疗范围，发生再梗塞 的可能性也较没有进行抗凝治疗者有所下降。 二、抗凝血药 常用抗凝血药有肝素、低分子肝素、替地肝素、依诺肝 素、藻酸双酯钠、香豆素类抗凝剂(包括双香豆素、醋硝香豆素、新双香豆素、华法林等)、水蛭素(凝血酶的直接抑制剂)、重组水蛭素、硫酸皮肤素、fondaparinux sodium和exanta等。其中重组水蛭素、fondaparinux sodium和exanta为近年发展的新型抗凝血药。凝血酶间接抑制剂：1肝素(heparin):是依赖抗凝血 酶(AT-)的凝血酶抑制剂，在体内 外均有抗凝作用。血小板激活可减弱或 消除肝素的抗凝活性，其机制为肝素与 血小板结合后，肝素的抗凝作用可以被 血小板释放的第因子4所中和，此外，因 子xa结合在血小板表面后不被肝素一 ATIII复合物灭活；肝素既能抑制凝血酶介导的血小板聚集，还可通过抑制vWF而抑制血小板的粘附性，除抗凝、抗血栓作用外，肝索还有促纤溶、降血脂和抗SMC增生等方面的作用。肝素是血栓性疾病治疗中最常用抗凝药。2。低分子量肝素：肝素具有抗凝活性的部分只占13，对抗凝血酶(AT)有高亲和性，其余2/3抗凝活性微弱，对AT的亲和性低，而在高浓度时则催化辅因子的作用。 低分子量肝素(low olecular eight eparin，LMWH)是由普通肝素(UFH)分离得到的一些组分或裂解后产生的片断，其相对分子质量为4000-6500。它是近10年发展起来的新一代肝素类抗凝、抗血栓药物，主要的药理特点为：(1)抗血栓作用优于UFH；与标准肝素相比，低分子肝素所含小分子结构多，具有较强的抗Xa活性，而抗a的活性则明显减弱，因此，抗凝作用较强而出血作用较轻，常用低分子肝素产品的抗Xa与抗a活性之比为1.95.0 : 1。(2)LMWH血浆蛋白非特异性结合力低，与内皮细胞、巨噬细胞及肝素结合蛋白的结合能力下降，因此其半衰期延长，(皮下注射为200-300min，是普通肝素的3-4倍)，生物利用度高(可达98)，量效关系明确，预期浓度和疗效准确。(3)其与血小板、内皮细胞、vwF结合力的降低，可使出血发生率减少，加之本身对活化部分凝血活酶时间(APIT)影响不明显，故几乎无需药物监测，半衰期长，出血副作用减轻，口服易吸收。(4)LMWH可通过细胞调节作用发挥其抗血栓活性，皮下注射可促使纤溶酶原释放和优球蛋白溶解时间缩短，并通过血管内皮细胞的介导作用，导致组织型纤溶酶原激活剂和前列环素样物质释放而作用于纤溶系统。(5)LMWH可使纤维蛋白浓度和血液粘滞度降低，与血管内细胞和血液相互作用，产生延迟性抗血栓作用，其预防作用常超过24h。(6)LMWH引起血小板聚集和增强诱导剂的作用低于UFH。在以血小板活化因子和二磷酸腺苷培养血小板聚集的实验中，LMWH诱导血小板聚集的能力低于等量UFH，对于前列环素抗血小板聚集活性的抑制作用也低于等量UFH，且 LMWH引起血小板聚集存在一定的量效关系，即随着分子质量的降低，LMWH对血小板聚集的影响也减小。当相对分子质量小于3X10(3KD)时，几乎不具引起血小板聚集的活性：因此，LMWH引起血小板减少症明显降低，出血并发症减少。(7)LMWH分子量小，不能通过胎盘，因此可安全用于孕妇。(8)无停药反跳现象。最有价值的是LMWH的有效性和安全性远远优于UFH。近年来，国内外LMWH的临床应用日益广泛，对LMWH的研究也日益活跃，并成为肝素类药物研究的热点，特别是LMWH已被广泛应用于各种动静脉血栓栓塞性疾病及某 些疾病中高凝状态的防治。3Fondaparinux sodium(arixtra) 2001年12月通过FDA认证，为塞诺菲和欧加农公司人工合成的五碳糖，是新一代抗血栓制剂，用于降低髋骨折或髋及膝关节置换整形术后的血块凝集危险，是首个获准用于上述手术的合成抗凝药物，还可用于肺血栓的治疗，属于单弹丸注射药。在体内fondaparinux sodium和AT特异性结合，并抑制凝血因子Xa的活性，防止血栓的形成。血液清除t12为1321h，每日注射1次即可。一般患者注射时不需要进行常规凝血监测。当治疗浓度小于2mgL,它与目标蛋白的结合率大于94，在该范围内与血浆蛋白是非特异性结合。因fondaparinux sodium是化学合成类药物，无需考虑被污染的问题。作用时间比低分子肝素长，而且不引起血小板减少症，死亡危险率也相对降低56，还能降低致命性肺栓塞(PE)的发生率。现正进行期临床实验。凝血酶直接抑制剂： 1重组水蛭素(recombinanthirudin，desirudin，lepirudin，refludan，rHRD) 1999年德国和英国率先上市。重组水蛭素是我国“八五”和“九五”攻关项目。我国生产的重组水蛭素属HV22序列，但经改造，第47位Asp换成Lys，且重组水蛭素中没有硫酸酯，不仅比活大大提高，而且较水蛭素的出血不良反应发生率低。重组水蛭素是迄今发现的最强的凝血酶的抑制剂，因而临床应用较广，FDA已批准用于HIT综合征的治疗，现临床主要用于急性冠脉综合征、急性心肌梗死、冠脉内介入治疗、肝素引起的血小饭减少症和防止深静脉血栓形成，并在血液透析和体外循环中作为抗凝剂使用。静脉注射量为0.4mgkg”，维持量0.15mgkgh。重组水蛭素的并发症为出血现象，其发生率与剂量有关。r2HRD虽然为蛋白质物质，但分子量较小，免疫原性较弱，尚无有抗体产生的报道。3Exanta (ximelagatran,melagatran) 阿斯利康公司(Astrazeneca Plc)申请，即将上市，为凝血酶的抑制剂，用于预防矫形术后的深部静脉栓塞和预防心肌梗死、肺栓塞和中风。2003年10月28日公布的exanta的期临床研究EXPRESS的结果表明该药在预防大静脉栓塞(VTE)的疗效较依诺肝素更为显著，使危险率相对降低63，且当exanta与阿司匹林合用时，使死亡、复发性心脏病以及严重胸痛的发生率降低了24。2002年12月9日，exanta的后期临床数据发现在2 301例进行膝关节置换术的患者中，与标准疗法华法林相比，本品使血栓形成率减少26。采用exanta，肝素和华法林治疗腿部血栓给药时间为18个月，对照组患者服用安慰剂。结果应用exanta组只有14的患者有新的血栓形成或肺栓塞，而出血危险则和对照组相当。这意味着医生可在术后或在发现血栓后长时间给予exanta，如果没有危险出现，患者可持续用药1年。且exanta的作用时间快，服用2h后就能生效，这意味着它可取代较安全的新型肝素制剂。在2003年2月18日阿斯利康公司公布exanta的SPORTIF的临床试验结果表明，exanta的药效较在6个月的阶段研究中表现更为出色，能够将死亡、心血管突发事件以及中风的发生率减低34。Esteem研究的数据表明，exanta会影响肝脏的功能，转氨酶会在服药1周后开始升高，持续1-2个月，然后经1-3个月恢复到正常水平。研究者指出每天2次，每次24mg对于患者来说是安全有效的，不同剂量的exanta的效果没有显著性差异，因此最小剂量是最合适的。维生素K拮抗剂- 华法林：维生素K拮抗剂一华法林(warfarin)主要抑制肝脏微粒体内维生素K依赖性凝血因子、和抗凝血蛋白C、S的合成，从而起到抗凝作用。但其抗凝效果易受某些因素的影响，剂量不易控制，因为凝血因子和抗凝血蛋白C半衰期最短，在用华法林治疗初期可能会由于凝血，抗凝血失平衡导致皮肤毛细血管血栓形成和小静脉皮下坏死。最初凝血酶原时间延长可能仅仅反应因子降解水平增加，并不意味着干扰了凝血途径。常用抗凝药物：肝素：术后将肝素钠6250单位配成50ml液体，微滴泵泵入，24小时维持，ACT监测6小时一次，将ACT值控制在200-300秒，疗程3至5天。也可皮下注射肝素钠0.71.0mg/kg/次，8小时一次。低分子肝素：0.1ml/10kg/次，皮下注射，每小时一次。华法林钠的合理应用：由于华法林开始起效依赖于体内已合成的凝血酶原(因 子)明显下降，因子的半衰期为72 h，所以口服华法林钠真正起效至少需要3 d的时间。因此，在口服给药之前，需 给予UFH或LMWH治疗。与华法林钠相比，UFH和LMWH 起效快，负荷剂量UFH静脉给药可立即起效，皮下给药约3 h 可达血浆峰浓度。对大多数临床适应证，LMWH均可取代 UFH，但对于严重肥胖(体重1 50 kg)及肾功能不全(肌酐清除率4时出血危险性增加， INR5时危险性急剧增加如出现抗凝过度，INR超过治疗范围，患者无出血及高危出血倾向，可将华法林减量或停服，密切监测INR降至目标范围，华法林钠再从小剂量开始应用。如患者有高危出血倾向、需将 INR在24 h内降至正常，可给予维生素K。ACCP-7建议维 生素K口服I025 mg可在不需要快速纠正抗凝治疗时应用，口服比皮下给药具有更方便、安全和疗效确切的优点，如需紧急纠正，应缓慢静注维生素K 510 mg(不少于30 min)。有严重出血或INR20时，可根据情况应用维生素K lO mg、新鲜血浆和凝血酶原复合物缓慢静滴，必要时可重复给予新鲜血浆和维生素K。应注意的是高剂量维生素K能引起华法林抵抗，因此重新使用华法林钠时应同时给UFH，直至患者恢复对华法林钠的敏感性。 华法林钠的代谢受多种药品或食品的影响，或影响其与 蛋白结合，或改变药物的清除。其中别嘌醇、胺碘酮、西咪替丁、奎尼丁、复方新诺明可增强其作用；而巴比妥，苯巴比妥、口服避孕药、肾上腺皮质激素能抑制其作用。另外，食用绿色蔬菜也可降低华法林钠的疗效。 华法林钠可透过胎盘屏障，导致胎儿畸形，对妊娠妇女最好选择UFH或LMWH治疗，禁用华法林钠。但于产后可应用，因为母乳中华法林钠的代谢物无抗凝血作用。抗凝治疗的监测1普通肝素：主要监测指标如下：(1)活化的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)：本试验简单、敏感、快速和实用，是目前各国在普通肝素监测中使用最广的指标。自1972年Basu等进行血栓防治的研究，明确了肝素治疗时APTT范围(APTT达到正常对照值的15-25倍)以来，一般小剂量肝素可以不作监测，中等剂量肝素和大剂量肝素必须监测，使APTT达到上述范围。将APTT有效治疗范围值定为60100s是切实可行的。(2)血浆肝素浓度测定：虽然APTT监测肝素使用最广，但其与血浆肝素浓度的相关性并不令人满意。这表明APTT对肝素效应的特异性欠缺，受其他因素影响较大。肝素浓度测定可排除对APTT、凝血致活酶时间(thrombo-plastin time，TT)测定有影响的如血浆纤维蛋白原、凝血酶原和F水平的降低等因素，可以客观、准确，全面地反映体内血浆肝素的浓度。在APTT延长到正常对照值的15-25倍范围内，血浆肝素浓度一般为0204Uml(鱼精蛋白滴度法)。血浆肝素浓度测 定具有快速、简便、特异和敏感的特点，在不适宜用APTT检 测时，可以替代之作为肝素用量的监测指标。 (3)其他监测指标：血小板计数(Platelet，PLT)：肝素诱导的免疫性或血栓性血小板减少(heparin2induced thrombocytopenia，HIT)是肝素治疗最重要的并发症之一，常发生于应用肝素后214d。治疗者在监测肝素剂量的同时，需定期监测PLT，尤其是在疗程延长时。若治疗过程中，PLT低于治疗前的50，应怀疑并发HIT；当PLT50x 109，需停用肝素或输注单采血小板悬液，将血小饭数提高至80X 109L以上。活化凝血时间(activated clotting time，ACT)：特别适用于监测体外循环和血液透析时肝素的用量参考值为74125s。转流期间，维持ACT在350-450s，应用硫酸鱼精蛋白中和肝素后ACT恢复至80120s。凝血酶时间(TT)：有报道，联合用APTT与TT比单独使用APTT能更有效地监测肝素水平。然而TT的一个不足之处是其敏感性随肝素浓度的增高而线性不佳。当凝血酶浓度为5Uml时，TT对中等和小剂量肝素反应良好，能使其维持在正常对照值的2.02.5倍；但若肝素浓度超过1.0Uml时，TT线性受影响，用TT监测则应加大凝血酶浓度(3035Uml)或加人CaCl2溶液：抗凝血酶活性(AT：A)测定：AT：A的正常血浆水平为80120，此时应用普通肝素有抗凝效果。当AT：A低于70肝素效果减低；当AT：A低于50时，肝素几乎失去抗凝效果。因此，在应用肝素的全过程中，务必使AT：A维持在80以上，若AT：A70，则需及时补充血浆或抗凝血酶制剂， 2低分子肝素(low molecular weight heparin ，LMWH)： 对临床情况稳定、无并发症的患者，按体重给药时，不需作监测。但是作静脉持续滴注或用于治疗肾功能不全者、孕妇、儿童和非正常体重者时刚需作实验室监测。现国内外用于监测的指标有： (1)抗因子Xa活性测定(因子Xa抑制试验)：原理是将过量的AT加入血浆，以形成LMWHAT复合物再加入已知过量的因子Xa，形成LMWH2ATXa复合物，剩余因子Xa用显色方法测定。本法快速、可靠、重复性好，被推荐作为监测LMWH的首选指标。推荐对每日2次LMWH治疗的患者，用药4h后检测，检测使用国际标准化试剂盒抗因子Xa水平适宜维持在0.51.1Uml(国人以0.40.7Uml为宜)。 (2)床边自测系统(pointofcare test，POCT)：这一系统是通过便携式床边监测计来实现的，用以提高应用LMWH的安全性和有效性。英国等国家1995年已出台相关法规对抗凝治疗的此类监测进行管理和质量控制。美国新近研制的一种监测计使用包被有类似磁珠物质的卡片，滴入一滴全血即可通过传感器测得LMWH的“凝血时间”这一参数与抗因子Xa活性高度相关。一般认为，常规凝血指标与LMWH剂量、疗效和血栓形成之间无明显相关性。然而最近Marmur等研究ACT在LMWH监测中的变化时发现随着LMWH剂量的加大，ACT也随之延长。在应用肝素组中也观察到此结果。直接凝血酶抑制剂： 水蛭素是迄今最强的凝血酶抑制剂，国外已有y2HIR(hirudin)在临床上使用，国内也已开始研究。y2HIR多用于肝素治疗后并发HIT的患者。一般APTT延长至正常对照的1525为佳。但近年有学者认为使用高浓度的y2HIR，特别是在监测HIR2PEG复合物时，APTT的线性偏移较大。新近研究的蛇静脉酶凝结时间法(the ecarin clotting time，ECT)和凝血酶原酶诱导的凝结时间法(prot hrombinase2induced clot ting time，PiCT)，在高低剂量时也有较好的线性和重复性，对于临床的及时监测和长期使用的实验室监测均适用，可望为水蛭素在临床上的应用提供安全和有效的保证。除了监测HIR，这2种方法也适用于argatroban、mdlagatran等其他凝血酶抑制剂，PiCT法还可用于监测肝素。口服抗凝剂监测： 口服抗凝治疗的安全窗狭窄，个体剂量差异性大。为安全可靠地应用口服抗凝剂，应进行以下指标监测： (1）血浆凝血酶原时间(prot hrombin time，PT)：本试验简便、敏感、快速和实用，为首选指标。维持PT在正常对照的12倍为宜；PT比率(PTR)维持在1.5-2.0为佳。为使PT标准化，现多采用国际标准化比率(international normalized ratio，INR)监测。西方发达国家已将INR监测应用于床边甚至患者的自我监测。INR=PTRISI(ISI为国际敏感度指数)。组织凝血活酶的国际敏感化指数(international sensitivity index，ISI)愈接近于10愈敏感，我国提出ISI2.0为佳。国人口服抗凝剂的INR一般在1.8-2.5。 (2)其他指标：凝血酶原片段1+2(F1+2)也是监测口服抗凝剂治疗的良好指标，升高的F1+2在治疗后下降，与PT的延长程度一致，其比INR更为敏感和特异，但费用昂贵。目前也有使用血栓全体蛋白(thrombus precur sor protein，TpP)监测口服抗凝剂治疗，认为TpP对血栓形成的敏感性和特异性高于D2二聚体、F1+2、凝血酶2抗凝血酶复合物等其他血栓形成分子标志物。 三、抗血小板药1 抑制花生四烯酸代谢的抗血小板药阿司匹林(ASA)是目前临床应用最为广泛的血小板抑制剂，通过阻断血小板的花生四烯酸代谢进而减少血栓素A2(TXA2)的合成来发挥抑制血小板功能、抑制血栓形成的作用。但是在应用过程中出现的消化道溃疡、出血等副作用在很大程度上限制了它的使用，即使减少剂量也不能完全避免上述副作用的发生，有文献报道每天服用阿司匹林10mg仍可显著增加内镜下胃肠道出血的发生，如何充分发挥阿司匹林的抗血栓作用，同时尽量减少对消化道的损伤成为应用阿司匹林的关键所在。 阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)是指AsA不能阻断血栓素的合成，从而不能使患者减少或免受血栓性疾病的损害这样一组现象，对此应给与足够重视。尽管AR已经发现40年，但AR产生的机制目前尚不清楚，可能与多种因素有关，包括外源性和内源性机制，前者如药物剂量、个体生活改变等，后者如基因多态性、环氧化酶2(COX2)的作用、旁路激活效应等。AR现象普遍存在，有资料显示AR的发生率约为845，多发生于年龄较大的患者、女性、同时服用其他非甾体类消炎药者及吸烟人群。如何早期识别AR患者并及时采取相应措施对临床工作者来说极为重要。但由于尚缺乏有效的反映血小板功能的临床检测方法，不是检查结果不可靠而难于判定，就是试验过于复杂而难于在临床中应用，到目前为止仍没有统一的检测方法。AR与已有ASA治疗的患者仍会发生心脑血管血栓疾病及其死亡危险性增加有关，目前可采取的应对措施有：增加ASA的治疗剂量，并检测其抗血小板聚集作用，合适的ASA剂量应充分考虑个体化，特别是可能导致AR的外源性因素。合并应用其他抗血小板药如氯吡格雷、噻氯匹定、潘生丁等，以求多途径抑制血小板聚集作用。研究表明，ASA与抵克力得联合用药比单独应用ASA降低相对危险度的25。 2抑制受体的抗血小板药 主要通过抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜GPba之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内cAMP(环磷酸腺苷)水平，从而抑制血小板的功能。目前应用于临床的干扰GPba受体主要有抵克力得(噻氯匹定)和氯吡格雷。但是抵克力得具有皮疹、腹泻、严重中性粒细胞减少等副作用。研究证实因使用抵克力得导致血小板减少的发生率约为1(1 600-15000)。氯毗格雷为新一 代ADP受体拮抗剂，具有血液及消化系统副作用较少的优点。在治疗动脉血栓形成性疾病(如缺血性中风，心梗或症状性外周动脉疾病)中较阿司匹林更为有效，总体耐受性与之相似， 而胃肠道耐受性更佳。在应用于动脉内支架植入术后预防血栓形成中，其疗效与噻氯匹定至少相当，而安全性和耐受性则更胜一筹。 3，磷酸二酯酶抑制剂 血小板聚集功能受血小板内cAMP的调节，以双嘧达莫(潘生丁)、西洛他唑(培达)为代表的磷酸二酯酶抑制剂，通过升高血小板内cAMP而抑制血小板聚集。西洛他唑是新近开发的3型磷酸二酯酶抑制剂，体内、体外试验显示对于血小板聚集较阿司匹林、抵克力得具有更强的抑制作用，兼有抗血小板和舒张血管两种特性，并且能够抑制血管平滑肌细胞的增殖，是FDA批准的治疗间歇性跛行的一个新药，在缺血性心脏病和周围血管栓塞疾病的治疗中显示出良好的疗效。 4血小板GPba受体拮抗剂 由于GPba与纤维蛋白原(或vWF)的结合是血小板聚集的终末共同途径，因而血小板GPha受体拮抗剂可有效地预防血小板介导的血栓形成。此类药物有单克隆抗体和合成制剂两大类，前者有阿昔单抗，后者包括埃替巴肽、拉米非班和替罗非班。临床针对GPba受体拮抗剂进行的试验证实，冠脉支架术后使用阿昔单抗可明显降低介入治疗的急性血管闭塞及再狭窄，降低死亡率。但是由于目前GPba受体拮抗剂都为静脉制剂，且具有潜在的出血危险、价格昂贵等缺点使其在临床上应用受限。5一氧化氮阿司匹林(NO_aspirin)近年来有研究者将NO供体基团通过酯键连接在阿司匹林母体上，从而合成出一种新型的、在体内可缓慢释放NO的一氧化氮阿司匹林(NOAspkin)，该制剂能够抑制多种诱导剂作用下血小板的聚集活性、抑制活体血栓形成的作用，并且对胃肠道无任何毒副作用。NOAspidn的胃肠保护作用机制可能包括：抑制中性粒细胞的黏附、增加胃肠黏膜血流量、抑制胃肠道黏膜细胞凋亡。虽然NOaspkin在体内经过生物代谢释放NO，但是并不影响机体的血压变化，可能是其持久、缓慢释放NO的结果。抗血小板治疗的监测 近年，鉴于阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)的存在，对ASA有效监测是当前ASA治疗中确保药物有效的一个重要问题。血小板聚集试验(platelet aggregation test，PAgT)、出血时间bleeding time，BT)和血小板计数是目前进行AR研究的主要检测方法。PAgT应以花生四烯酸而不能以二磷酸腺苷为诱导剂。但是手工聚集试验和BT测定很难作到统一标准化。随着监测手段的简便化、快速化与电子化，一种血小板功能分析计PFA2100被广泛用于包括ASA在内的多种抗血小板药物的临床监测。以PFA2100检测确定AR的标准，是在AS治疗后胶原和或肾上腺素闭合时间仍正常193s)。最近有学者用阳离子没食子酸丙酯(cationic propyl gallate，CPG)作为诱导剂测定血小板聚集功能，认为此法监测ASA结果可靠、敏感度好、特异性高。 口服噻氯匹啶(ticlopidine)500mgd的患者，在开始用药的12周内，需每周检测ADP诱导PAgT、BT和血小板计数各1次，待进入稳定期后改为每24周检测