危重病人肾上腺皮质功能不全课件

危重病人

肾上腺皮质功能不全邱海波东南大学附属中大医院ICU东南大学医学院急诊与危重病医学教研室东南大学急诊与危重病研究所危重病人

肾上腺皮质功能不全邱海波1危重病人

肾上腺皮质功能不全邱海波危重病人

肾上腺皮质功Sepsis

=

Infection+SIRS细菌侵入临床体征Sepsis的概念ACCP/SCCMSepsis=Infection+SIRS细菌侵入临床体2Sepsis=Infection+SIRS细菌侵入临床体SeveresepsisSepsis+Signsofsepsis-relatedorgandysfunctionSuchasAlteredlungfunction(hypoxemia)Alteredrenalfunction(increasedScr)Alteredcoagulation(lowplatelets,DIC)Alteredliverfunction(hyperbilirubinemia)AlteredmentalstatusAlteredhemodynamicstatusSeveresepsisSepsis3SeveresepsisSepsisSevereseps

infection

损伤

SIRSsepsisseveresepsis

septicshockMODS/MOF感染--严重感染--感染性休克

4

SurvivingSepsisCompaign

拯救Sepsis运动巴塞罗那宣言ESICMSCCMISF

2002年10月2日,西班牙Committoagoalofa25%relativereductionofmortalityfromsepsisin5YSurvivingSepsisCompaign

拯救Se5SurvivingSepsisCompaign

拯救SeSteroidtherapyinsepticshockThecurrentdefinitionRelativeadrenalinsufficiencyRapidclinicalandhemodynamicimprovementincatecholamine-dependentpatientsaftertheadministrationof200to300mghydrocortisoneperdayLigtenbergJJM,ZijlstraJG:RelativeAdrenalInsufficiencySyndrome.2002Steroidtherapyinsepticshoc6Steroidtherapyinsepticshoc内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节7内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及正常肾上腺皮质功能ACTH25pg/ml(Stressdose:1-2ug)Cortisol20ug/dl5-10%Freeinplasma(Majority:Cortisol-binding-globulin)

Biologicaleffect正常肾上腺皮质功能ACTH25pg/ml8正常肾上腺皮质功能ACTH25pg/ml正常肾上腺皮质肾上腺皮质激素的生理效应代谢与内环境提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复血糖升高刺激肝脏糖异生抑制脂肪组织摄取葡萄糖刺激脂肪组织释放自由脂肪酸刺激蛋白分解释放游离氨基酸肾上腺皮质激素的生理效应代谢与内环境9肾上腺皮质激素的生理效应代谢与内环境肾上腺皮质激素的生理效应肾上腺皮质激素的生理效应维持循环功能部分参与儿茶酚胺(及其受体)和KNaATP酶的合成－－维持血管张力和心肌收缩力抑制NO的合成－－调节血管张力和通透性炎症反应调节抑制炎症胞的聚集和激活：减少炎症细胞(淋巴、NK细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大)在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能诱导IkB表达/抑制NF-kB活化，抑制炎症介质表达：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介质表达抑制环氧化酶和PLA2的表达抑制补体活化促进抗炎介质的表达：IL-1ra,IL-10sTNF受体…………肾上腺皮质激素的生理效应维持循环功能炎症反应调节10肾上腺皮质激素的生理效应维持循环功能炎症反应调节肾上腺皮质激内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节11内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及肾上腺皮质功能不全(AI)定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分 泌不足分类：慢性原发性AI：肾上腺皮质直接损害慢性继发性AI：促肾上腺皮质激素不足急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激肾上腺皮质功能不全(AI)定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分12肾上腺皮质功能不全(AI)定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分AI常见病因OelkersW.Adrenalinsufficiency.NEnglJMed,1996,335:1206End-stageofAIDS:5%AIAI常见病因OelkersW.Adrenalinsu13AI常见病因OelkersW.AdrenalinsuAI临床表现－缺乏特异性原发性和继发性AI疲倦、乏力、精神抑郁厌食、消瘦眩晕、体位性低血压恶心、呕吐、腹泻低钠、低血糖、正细胞贫血原发性AI和相关的疾病色素沉着高钾白斑自身免疫性甲状腺病继发性AI和相关疾病皮肤苍白，但无贫血闭经，性功能减退毛发稀小小睾丸继发性甲减，怕冷青春期生长迟缓尿崩症AI临床表现－缺乏特异性原发性和继发性AI14AI临床表现－缺乏特异性原发性和继发性AIAI临床表现－缺乏肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度8-9AM采血正常血浆皮质醇6-24ug/dl血浆皮质醇<3ug/dl确诊AI

血浆皮质醇>=20ug/dl排除AI中间值需要进一步动态试验（低血糖应激试验等）JClinEndocrinolMetab,1994,79:923肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度8-9AM采血J15肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度8-9AM采血J肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度怀疑原发性AI：同时测定基础皮质醇和ACTHACTH>100pg/ml皮质醇降低或正常基础ACTH有助于鉴别原发和继发AIJClinEndocrinolMetab,1992,75:259肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度怀疑原发性AI：16肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度怀疑原发性AI：肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验ACTHtestACTH250ugIV0、30、60mincortisollevelACTHtest的判读T0和T30/T60的血浆cortisol>=20ug/ml－排除原发性AIACTH不能刺激cortisol释放：考虑原发性AI严重继发性AI－皮质萎缩－ACTH刺激也无反应JClinEndocrinolMetab,1994,79:923ClinEndocrinol,1998,49:287肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验ACTHtest17肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验ACTHtest肾上腺皮质功能的实验室评价低血糖应激试验/甲吡丙酮试验/CRH刺激试验低血糖应激试验－刺激完整的HPA血糖<40mg%(0.1~0.15U/kgRIIV)at8AMPlasmaglucoseandcortisolaremeasuredbeforeand15,30,45,60,75,90min血浆cortisol>=20ug/ml－排除AI

甲吡丙酮试验(cortisol11-羟化酶抑制剂)甲吡丙酮30mg/kg夜间口服8AM测定11脱氧cortisol(cortisol前体)和cortisol浓度AI:11脱氧cortisol<7ug/dl+cortisol<8ug/dlCRH刺激试验CRH100ugivACTH/CortisolafterCRHivto90minACTHpeakat15-30min,cortisol30-45min缺乏可靠的判断标志刺激强度较低血糖应激试验小肾上腺皮质功能的实验室评价低血糖应激试验/甲吡丙酮试验/CR18肾上腺皮质功能的实验室评价低血糖应激试验/甲吡丙酮试验/CR经典的肾上腺皮质功能不全的诊断OelkersW,etal.NEnglJMed,1996,335:1206-1212.

经典的肾上腺皮质功能不全的诊断OelkersW,eta19经典的肾上腺皮质功能不全的诊断OelkersW,eta内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节20内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇水平升高失去昼夜节律性应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇21应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇应激状态下的肾上腺皮剖腹探查

基础皮质醇1~2d和节律7d恢复HumeDM.Surgery1962;52:174-87.CooperCE.JClinInvest1962;41:1599-60570y全胃切除病人术前浓度和节律均正常术中Cortisol明显升高，并持续到术后72h皮质醇节律到7d才恢复剖腹探查

基础皮质醇1~2d和节律7d恢复HumeDM.22剖腹探查

基础皮质醇1~2d和节律7d恢复HumeDM.严重感染和创伤

基础cortisol升高和节律紊乱超过1W18patswithseveresepsis12patswhounderwentsurgeryformultipletrauma.Theserumcortisolremainedelevatedformorethan1weekVermesI.JClinEndocrinolMetab1995;80:1238严重感染和创伤

基础cortisol升高和节律紊乱超过1W123严重感染和创伤

基础cortisol升高和节律紊乱超过1W1严重感染和创伤

基础cortisol升高MelbyandSpink20patswithsepticshockMeancortisolconc:

63ug/dl(30-160ug/dl)CritCareClin,2001,17:25-42Scheinetal:37patswithsepticshockMeancortisolconc:

50.7ug/dl(5.6-400ug/dl)Only8%ofpats:cortisol<25ug/dlCCM1985,13:477-479MarikPE,etal.12patswithhypotensionsecondarytoacuteGIbleedingMeancortisolconc:

50ug/dl(32-100ug/dl)严重感染和创伤

基础cortisol升高Melbyand24严重感染和创伤

基础cortisol升高Melbyand危重病人肾上腺皮质功能不全课件25危重病人肾上腺皮质功能不全课件25应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平》18-20ug/dl=肾上腺皮质功能正常??临床表现：循环难以维持 内环境紊乱ACTH反应不好糖皮质激素治疗有效=AI？应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平》18-20ug/dl=26应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平》18-20ug/dl=内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节27内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少糖皮质激素活性下降糖皮质激素抵抗肾上腺皮质功能不全危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少肾上腺皮质28危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少肾上腺皮质应激状态下

肾上腺皮质功能不全的诊断总体有困难临床表现：缺乏特征性主要依靠实验室检查基础血清皮质醇水平:18~20ug/dl？ACTH试验－反映肾上腺皮质的储备功能是否肾上腺皮质对低血压的反应是否对糖皮质激素治疗有效金标准？！是否能够反映预后与经典AI诊断有冲突应激状态下

肾上腺皮质功能不全的诊断总体有困难29应激状态下

肾上腺皮质功能不全的诊断总体有困难应激状态下

肾一、基础皮质醇水平危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：低血压全身性感染严重低氧血症多发性创伤烧伤危重病人基础皮质醇＝Stresslevel如何用Stresslevel来判断肾上腺皮质功能低下？？一、基础皮质醇水平危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：如何30一、基础皮质醇水平危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：如何260patsinICUMeanserumcortisollevelSurvivors: 27ug/dlNonsurvivors: 47ug/dlCortisol<25ug/dl:对应激缺乏反应基础皮质醇>25ug/dl预后凶险的独立危险因素RothwellPM,etal.CritCareMed,1995,23:78-83危重病人Stresslevelofcortisol

>25ug/ml260patsinICU基础皮质醇>25ug/dl预31260patsinICU基础皮质醇>25ug/dl预AIinhigh-risksurgicalICUpatsRiverEP,etal.Chest,2001,119:889-896.

AIinhigh-risksurgicalICU32AIinhigh-risksurgicalICU基础皮质醇<25ug/dl作为AI诊断标准RiverEP,etal.Chest,2001,119:889-896.

Cortisol浓度<25ug/dl是类固醇治疗有效性休克基础皮质醇<25ug/dl作为AI诊断标准RiverEP,33基础皮质醇<25ug/dl作为AI诊断标准RiverEP,基础cortisol浓度对感染性休克

患者预后的判断Thresholdvalues(%)Plasmalevel(ug/ml)Survivors(n=77)Nonsurvivir(n=112)x2P25>1753(69)88(79)2.3.1350>2632(42)62(55)3.5.06Mean>3416(21)47(42)9.2.00275>4512(16)36(36)6.6.01AnnaneD.JAMA,2000,283:1038-1045.基础cortisol浓度对感染性休克

患者预后的判断Thre34基础cortisol浓度对感染性休克

患者预后的判断ThreT0皮质醇水平越高---预后越差T0皮质醇(ug/dl)TotalSurvivors(Annane,n=77)(中大医院，n=28)Nonsurvivors(Annane,n=112)(中大医院，n=24)pAnnane3428281839330.002中大医院27.912.821.410.135.511.50.000AnnaneD.JAMA,2000,283:1038-1045.T0皮质醇水平越高---预后越差T0皮质醇(ug/dl)To35T0皮质醇水平越高---预后越差T0皮质醇(ug/dl)To基础皮质醇<危重病人平均水平作为AI诊断标准基础皮质醇<危重病人平均水平36基础皮质醇<危重病人平均水平基础皮质醇<危重病人平均水平36二、ACTH应激试验ACTH应激试验

＝肾上腺皮质的储备功能如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？？二、ACTH应激试验如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低37二、ACTH应激试验如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低RiverEP,etal.Chest,2001,119:889-896.

AI患者：GS逆转休克/降低病死率更为突出AI：ACTHtest---cortisol<9ug/dlRiverEP,etal.Chest,2001,1138RiverEP,etal.Chest,2001,11ACTHtest--Max对感染性休克

患者预后的判断Thresholdvalues(%)Plasmalevel(ug/ml)Survivors(n=77)Nonsurvivir(n=112)x2P25>265(84)75(67)7.2.00750>851(66)43(38)14.1.001Refvalue>950(65)36(32)19.8.001Mean>1142(55)36(32)9.4.00275>1631(40)16(14)16.5.001AnnaneD.JAMA,2000,283:1038-1045.ACTHtest--Max对感染性休克

患者预后的判断T39ACTHtest--Max对感染性休克

患者预后的判断TAI：ACTH后cortisol<9ug/dlObjective:evaluatedlowdoseGStosurvivalinsepticshockpatientsandAIDesign:placebo-controlled,randomized,double-blind,parallel-grouptrialSetting:19ICUinFrance(95.10~99.2)TwogroupsHydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolusevery6handfludrocortisone50ugtabletoncedailyfor7days)Placebo(n=149)AnnaneD,etal.JAMA,2002,288:862-871AI：ACTH后cortisol<9ug/dlObjec40AI：ACTH后cortisol<9ug/dlObjecAI:

ACTHtest－cortisol<9ug/dl的治疗反应NonrespondersPlaceboN=115SteroidsN=114P28dmortality63%(73)53%(60)0.04ICUmortality70%(81)58%(66)0.02Hospmortality72%(83)61%(70)0.041Ymortality77%(88)68%(77)0.07RespondersPlaceboN=34SteroidsN=36P28dmortality53%(58)61%(22)0.96ICUmortality59%(20)67%(24)0.99Hospmortality59%(20)69%(25)0.751Ymortality71%(24)69%(25)0.57cortisol<9ug/dl

作为AI诊断标准AI:

ACTHtest－cortisol<9ug41AI:

ACTHtest－cortisol<9ug三、基础皮质醇＋ACTH应激试验基础皮质醇浓度

＝肾上腺皮质的应激反应ACTH应激试验

＝肾上腺皮质的储备功能如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？？三、基础皮质醇＋ACTH应激试验基础皮质醇浓度＝肾上腺皮42三、基础皮质醇＋ACTH应激试验基础皮质醇浓度＝肾上腺皮AI：基础Cortisol<15ug/dl或cordisol<9ug/dlCooperMS,etal.NEnglJMed,2003,348:727-734

AI：基础Cortisol<15ug/dl或cordis43AI：基础Cortisol<15ug/dl或cordis危重病人AI的诊断任意时间血清皮质醇<20-25ug/dlACTHtest:cordisol<9ug/dl对糖皮质激素治疗有反应危重病人AI的诊断任意时间血清皮质醇<20-25ug/dl44危重病人AI的诊断任意时间血清皮质醇<20-25ug/dl危内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节45内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及应激状态下AI诊断试验的问题1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同2.ACTH剂量对AI诊断敏感性的影响3.ACTHtest检测时间的影响4.缺乏PHA轴的完整性评价MarkPE,etal.Chest,2002,122:1784-1796.应激状态下AI诊断试验的问题1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不46应激状态下AI诊断试验的问题1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同Backround90%circulatingcortisolisprotain-boundChangesofbindingproteincanalterserumtotalcortisollevelWithoutinfluencingfreecortisollevelHamrahianAH,etal.NEnglJMed,2004,350:1629-1638.分组66例危重病人36例低蛋白(<2.5g/dl)30例正常蛋白(>2.5g/dl)33例健康志愿者检测：BasalserumtotalcortisolACTHstimulatedserumtotalcortisolFreecortisolconc1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同BackroundHamr471.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同BackroundHamr危重病人肾上腺皮质功能不全课件48危重病人肾上腺皮质功能不全课件48低蛋白血症患者即使皮质功能正常，血清总皮质醇水平可能是降低的血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平测定血清游离皮质醇浓度将有助于AI的诊断HamrahianAH,etal.NEnglJMed,2004,350:1629-1638.低蛋白血症患者测定血清游离皮质醇浓度HamrahianAH49低蛋白血症患者测定血清游离皮质醇浓度HamrahianAH2.ACTH剂量对AI诊断敏感性的影响一般应激量ACTH1~2ug.250ugACTH超过肾上腺皮质最大应激量百倍以上MarikPE,etal.

CCM,inpresss59patswithsepticshock18%(11例)对LD-ACTH无反应，但HD-ACTH有反应AI标准:低血压时，Cortosol<25ug/dl评价HD-ACTH/LD-ACTH敏感性

2.ACTH剂量对AI诊断敏感性的影响一般应激量ACTH502.ACTH剂量对AI诊断敏感性的影响一般应激量ACTHMarikPE,etal.

CCM,2002,30:1267-1273.

AI明确的HIV重症患者诊断敏感性LD-ACTH：62%HD-ACTH：29%

LD-ACTHtest诊断敏感性更高MarikPE,etal.CCM,2002,30:151MarikPE,etal.CCM,2002,30:1HD-ACTHvsLD-ACTHtest

Basecortisollevel原发性AIBaselinecortisol<25ug/dlHD/LD-ACTHtest:norespond(cortisol<25ug/dl)HPA轴failure引起的继发性AIBaselinecortisol<25ug/dlHD/LD-ACTHtest:Bothcortisol>25ug/dlACTH抵抗Baselinecortisol<25ug/dlLD-ACTHtest:Noresp(cortisol<25ug/dl)HD-ACTHtest：cortisol>25ug/dlMarikPE,etal.Chest,2002,122:1784-1796.判断原发性AI,HPA轴failure,ACTH抵抗HD-ACTHvsLD-ACTHtest

Basec52HD-ACTHvsLD-ACTHtest

Basec3.

ACTHtest检测时间的影响ACTHiv30min/60min检测cortisol，并不一定能够准确反映肾上腺皮质的反应性健康志愿者：ACTH持续刺激，cortisol水平在8h达到最高(35~85ug/dl)慢性应激与急性应激的ACTH反应也不同垂体-肾上腺处于低度兴奋状态，也影响ACTH反应EndocrRev,1984,5:3713.ACTHtest检测时间的影响ACTHiv30m533.ACTHtest检测时间的影响ACTHiv30m4.缺乏PHA轴的完整性评价CRH刺激试验：尚缺乏标准低血糖应激试验重度低血糖<30mg/dl---Cortisol>25ug/dl中度低血糖40~60mg/dl---Cortisol>20ug/dl低血糖应激试验的刺激强度明显弱于休克/sepsis等，试验不适用于ICU危重病人EndocrRev,1984,5:3714.缺乏PHA轴的完整性评价CRH刺激试验：尚缺乏标准En544.缺乏PHA轴的完整性评价CRH刺激试验：尚缺乏标准En危重病人AI的发生率0-77%（诊断标准不同）危重病人AI发生率30%感染性休克：50-60%CritCareClin2001,17:25发生率高危重病人AI的发生率0-77%（诊断标准不同）发生率高55危重病人AI的发生率0-77%（诊断标准不同）发生率高危重病CooperMS,etal.NEnglJMed,2003,348:727-734

CooperMS,etal.NEnglJMed,56CooperMS,etal.NEnglJMed,总结危重病人AI的诊断任意时间血清皮质醇水平<20-25ug/dlACTHtest:cordisol<9ug/dl对糖皮质激素治疗有反应重要的是：综合分析，明确诊断危重病人AI发生率高基础血清皮质醇水平和ACTH刺激试验有助于AI的诊断一旦明确AI诊断，需立即补充糖皮质激素总结危重病人AI的诊断重要的是：综合分析，明确诊断危重病人A57总结危重病人AI的诊断重要的是：综合分析，明确诊断危重病人A谢谢谢谢58谢谢谢谢58危重病人

肾上腺皮质功能不全邱海波东南大学附属中大医院ICU东南大学医学院急诊与危重病医学教研室东南大学急诊与危重病研究所危重病人

肾上腺皮质功能不全邱海波59危重病人

肾上腺皮质功能不全邱海波危重病人

肾上腺皮质功Sepsis

=

Infection+SIRS细菌侵入临床体征Sepsis的概念ACCP/SCCMSepsis=Infection+SIRS细菌侵入临床体60Sepsis=Infection+SIRS细菌侵入临床体SeveresepsisSepsis+Signsofsepsis-relatedorgandysfunctionSuchasAlteredlungfunction(hypoxemia)Alteredrenalfunction(increasedScr)Alteredcoagulation(lowplatelets,DIC)Alteredliverfunction(hyperbilirubinemia)AlteredmentalstatusAlteredhemodynamicstatusSeveresepsisSepsis61SeveresepsisSepsisSevereseps

infection

损伤

SIRSsepsisseveresepsis

septicshockMODS/MOF感染--严重感染--感染性休克

62

SurvivingSepsisCompaign

拯救Sepsis运动巴塞罗那宣言ESICMSCCMISF

2002年10月2日,西班牙Committoagoalofa25%relativereductionofmortalityfromsepsisin5YSurvivingSepsisCompaign

拯救Se63SurvivingSepsisCompaign

拯救SeSteroidtherapyinsepticshockThecurrentdefinitionRelativeadrenalinsufficiencyRapidclinicalandhemodynamicimprovementincatecholamine-dependentpatientsaftertheadministrationof200to300mghydrocortisoneperdayLigtenbergJJM,ZijlstraJG:RelativeAdrenalInsufficiencySyndrome.2002Steroidtherapyinsepticshoc64Steroidtherapyinsepticshoc内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节65内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及正常肾上腺皮质功能ACTH25pg/ml(Stressdose:1-2ug)Cortisol20ug/dl5-10%Freeinplasma(Majority:Cortisol-binding-globulin)

Biologicaleffect正常肾上腺皮质功能ACTH25pg/ml66正常肾上腺皮质功能ACTH25pg/ml正常肾上腺皮质肾上腺皮质激素的生理效应代谢与内环境提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复血糖升高刺激肝脏糖异生抑制脂肪组织摄取葡萄糖刺激脂肪组织释放自由脂肪酸刺激蛋白分解释放游离氨基酸肾上腺皮质激素的生理效应代谢与内环境67肾上腺皮质激素的生理效应代谢与内环境肾上腺皮质激素的生理效应肾上腺皮质激素的生理效应维持循环功能部分参与儿茶酚胺(及其受体)和KNaATP酶的合成－－维持血管张力和心肌收缩力抑制NO的合成－－调节血管张力和通透性炎症反应调节抑制炎症胞的聚集和激活：减少炎症细胞(淋巴、NK细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大)在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能诱导IkB表达/抑制NF-kB活化，抑制炎症介质表达：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介质表达抑制环氧化酶和PLA2的表达抑制补体活化促进抗炎介质的表达：IL-1ra,IL-10sTNF受体…………肾上腺皮质激素的生理效应维持循环功能炎症反应调节68肾上腺皮质激素的生理效应维持循环功能炎症反应调节肾上腺皮质激内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节69内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及肾上腺皮质功能不全(AI)定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分 泌不足分类：慢性原发性AI：肾上腺皮质直接损害慢性继发性AI：促肾上腺皮质激素不足急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激肾上腺皮质功能不全(AI)定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分70肾上腺皮质功能不全(AI)定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分AI常见病因OelkersW.Adrenalinsufficiency.NEnglJMed,1996,335:1206End-stageofAIDS:5%AIAI常见病因OelkersW.Adrenalinsu71AI常见病因OelkersW.AdrenalinsuAI临床表现－缺乏特异性原发性和继发性AI疲倦、乏力、精神抑郁厌食、消瘦眩晕、体位性低血压恶心、呕吐、腹泻低钠、低血糖、正细胞贫血原发性AI和相关的疾病色素沉着高钾白斑自身免疫性甲状腺病继发性AI和相关疾病皮肤苍白，但无贫血闭经，性功能减退毛发稀小小睾丸继发性甲减，怕冷青春期生长迟缓尿崩症AI临床表现－缺乏特异性原发性和继发性AI72AI临床表现－缺乏特异性原发性和继发性AIAI临床表现－缺乏肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度8-9AM采血正常血浆皮质醇6-24ug/dl血浆皮质醇<3ug/dl确诊AI

血浆皮质醇>=20ug/dl排除AI中间值需要进一步动态试验（低血糖应激试验等）JClinEndocrinolMetab,1994,79:923肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度8-9AM采血J73肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度8-9AM采血J肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度怀疑原发性AI：同时测定基础皮质醇和ACTHACTH>100pg/ml皮质醇降低或正常基础ACTH有助于鉴别原发和继发AIJClinEndocrinolMetab,1992,75:259肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度怀疑原发性AI：74肾上腺皮质功能的实验室评价基础血浆皮质醇浓度怀疑原发性AI：肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验ACTHtestACTH250ugIV0、30、60mincortisollevelACTHtest的判读T0和T30/T60的血浆cortisol>=20ug/ml－排除原发性AIACTH不能刺激cortisol释放：考虑原发性AI严重继发性AI－皮质萎缩－ACTH刺激也无反应JClinEndocrinolMetab,1994,79:923ClinEndocrinol,1998,49:287肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验ACTHtest75肾上腺皮质功能的实验室评价ACTH刺激实验ACTHtest肾上腺皮质功能的实验室评价低血糖应激试验/甲吡丙酮试验/CRH刺激试验低血糖应激试验－刺激完整的HPA血糖<40mg%(0.1~0.15U/kgRIIV)at8AMPlasmaglucoseandcortisolaremeasuredbeforeand15,30,45,60,75,90min血浆cortisol>=20ug/ml－排除AI

甲吡丙酮试验(cortisol11-羟化酶抑制剂)甲吡丙酮30mg/kg夜间口服8AM测定11脱氧cortisol(cortisol前体)和cortisol浓度AI:11脱氧cortisol<7ug/dl+cortisol<8ug/dlCRH刺激试验CRH100ugivACTH/CortisolafterCRHivto90minACTHpeakat15-30min,cortisol30-45min缺乏可靠的判断标志刺激强度较低血糖应激试验小肾上腺皮质功能的实验室评价低血糖应激试验/甲吡丙酮试验/CR76肾上腺皮质功能的实验室评价低血糖应激试验/甲吡丙酮试验/CR经典的肾上腺皮质功能不全的诊断OelkersW,etal.NEnglJMed,1996,335:1206-1212.

经典的肾上腺皮质功能不全的诊断OelkersW,eta77经典的肾上腺皮质功能不全的诊断OelkersW,eta内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节78内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇水平升高失去昼夜节律性应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇79应激状态下的肾上腺皮质功能血清基础皮质醇应激状态下的肾上腺皮剖腹探查

基础皮质醇1~2d和节律7d恢复HumeDM.Surgery1962;52:174-87.CooperCE.JClinInvest1962;41:1599-60570y全胃切除病人术前浓度和节律均正常术中Cortisol明显升高，并持续到术后72h皮质醇节律到7d才恢复剖腹探查

基础皮质醇1~2d和节律7d恢复HumeDM.80剖腹探查

基础皮质醇1~2d和节律7d恢复HumeDM.严重感染和创伤

基础cortisol升高和节律紊乱超过1W18patswithseveresepsis12patswhounderwentsurgeryformultipletrauma.Theserumcortisolremainedelevatedformorethan1weekVermesI.JClinEndocrinolMetab1995;80:1238严重感染和创伤

基础cortisol升高和节律紊乱超过1W181严重感染和创伤

基础cortisol升高和节律紊乱超过1W1严重感染和创伤

基础cortisol升高MelbyandSpink20patswithsepticshockMeancortisolconc:

63ug/dl(30-160ug/dl)CritCareClin,2001,17:25-42Scheinetal:37patswithsepticshockMeancortisolconc:

50.7ug/dl(5.6-400ug/dl)Only8%ofpats:cortisol<25ug/dlCCM1985,13:477-479MarikPE,etal.12patswithhypotensionsecondarytoacuteGIbleedingMeancortisolconc:

50ug/dl(32-100ug/dl)严重感染和创伤

基础cortisol升高Melbyand82严重感染和创伤

基础cortisol升高Melbyand危重病人肾上腺皮质功能不全课件83危重病人肾上腺皮质功能不全课件83应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平》18-20ug/dl=肾上腺皮质功能正常??临床表现：循环难以维持 内环境紊乱ACTH反应不好糖皮质激素治疗有效=AI？应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平》18-20ug/dl=84应激状态肾上腺皮质功能状态皮质醇水平》18-20ug/dl=内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节85内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少糖皮质激素活性下降糖皮质激素抵抗肾上腺皮质功能不全危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少肾上腺皮质86危重病人常发生肾上腺皮质功能不全糖皮质激素合成减少肾上腺皮质应激状态下

肾上腺皮质功能不全的诊断总体有困难临床表现：缺乏特征性主要依靠实验室检查基础血清皮质醇水平:18~20ug/dl？ACTH试验－反映肾上腺皮质的储备功能是否肾上腺皮质对低血压的反应是否对糖皮质激素治疗有效金标准？！是否能够反映预后与经典AI诊断有冲突应激状态下

肾上腺皮质功能不全的诊断总体有困难87应激状态下

肾上腺皮质功能不全的诊断总体有困难应激状态下

肾一、基础皮质醇水平危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：低血压全身性感染严重低氧血症多发性创伤烧伤危重病人基础皮质醇＝Stresslevel如何用Stresslevel来判断肾上腺皮质功能低下？？一、基础皮质醇水平危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：如何88一、基础皮质醇水平危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素：如何260patsinICUMeanserumcortisollevelSurvivors: 27ug/dlNonsurvivors: 47ug/dlCortisol<25ug/dl:对应激缺乏反应基础皮质醇>25ug/dl预后凶险的独立危险因素RothwellPM,etal.CritCareMed,1995,23:78-83危重病人Stresslevelofcortisol

>25ug/ml260patsinICU基础皮质醇>25ug/dl预89260patsinICU基础皮质醇>25ug/dl预AIinhigh-risksurgicalICUpatsRiverEP,etal.Chest,2001,119:889-896.

AIinhigh-risksurgicalICU90AIinhigh-risksurgicalICU基础皮质醇<25ug/dl作为AI诊断标准RiverEP,etal.Chest,2001,119:889-896.

Cortisol浓度<25ug/dl是类固醇治疗有效性休克基础皮质醇<25ug/dl作为AI诊断标准RiverEP,91基础皮质醇<25ug/dl作为AI诊断标准RiverEP,基础cortisol浓度对感染性休克

患者预后的判断Thresholdvalues(%)Plasmalevel(ug/ml)Survivors(n=77)Nonsurvivir(n=112)x2P25>1753(69)88(79)2.3.1350>2632(42)62(55)3.5.06Mean>3416(21)47(42)9.2.00275>4512(16)36(36)6.6.01AnnaneD.JAMA,2000,283:1038-1045.基础cortisol浓度对感染性休克

患者预后的判断Thre92基础cortisol浓度对感染性休克

患者预后的判断ThreT0皮质醇水平越高---预后越差T0皮质醇(ug/dl)TotalSurvivors(Annane,n=77)(中大医院，n=28)Nonsurvivors(Annane,n=112)(中大医院，n=24)pAnnane3428281839330.002中大医院27.912.821.410.135.511.50.000AnnaneD.JAMA,2000,283:1038-1045.T0皮质醇水平越高---预后越差T0皮质醇(ug/dl)To93T0皮质醇水平越高---预后越差T0皮质醇(ug/dl)To基础皮质醇<危重病人平均水平作为AI诊断标准基础皮质醇<危重病人平均水平94基础皮质醇<危重病人平均水平基础皮质醇<危重病人平均水平94二、ACTH应激试验ACTH应激试验

＝肾上腺皮质的储备功能如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？？二、ACTH应激试验如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低95二、ACTH应激试验如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低RiverEP,etal.Chest,2001,119:889-896.

AI患者：GS逆转休克/降低病死率更为突出AI：ACTHtest---cortisol<9ug/dlRiverEP,etal.Chest,2001,1196RiverEP,etal.Chest,2001,11ACTHtest--Max对感染性休克

患者预后的判断Thresholdvalues(%)Plasmalevel(ug/ml)Survivors(n=77)Nonsurvivir(n=112)x2P25>265(84)75(67)7.2.00750>851(66)43(38)14.1.001Refvalue>950(65)36(32)19.8.001Mean>1142(55)36(32)9.4.00275>1631(40)16(14)16.5.001AnnaneD.JAMA,2000,283:1038-1045.ACTHtest--Max对感染性休克

患者预后的判断T97ACTHtest--Max对感染性休克

患者预后的判断TAI：ACTH后cortisol<9ug/dlObjective:evaluatedlowdoseGStosurvivalinsepticshockpatientsandAIDesign:placebo-controlled,randomized,double-blind,parallel-grouptrialSetting:19ICUinFrance(95.10~99.2)TwogroupsHydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolusevery6handfludrocortisone50ugtabletoncedailyfor7days)Placebo(n=149)AnnaneD,etal.JAMA,2002,288:862-871AI：ACTH后cortisol<9ug/dlObjec98AI：ACTH后cortisol<9ug/dlObjecAI:

ACTHtest－cortisol<9ug/dl的治疗反应NonrespondersPlaceboN=115SteroidsN=114P28dmortality63%(73)53%(60)0.04ICUmortality70%(81)58%(66)0.02Hospmortality72%(83)61%(70)0.041Ymortality77%(88)68%(77)0.07RespondersPlaceboN=34SteroidsN=36P28dmortality53%(58)61%(22)0.96ICUmortality59%(20)67%(24)0.99Hospmortality59%(20)69%(25)0.751Ymortality71%(24)69%(25)0.57cortisol<9ug/dl

作为AI诊断标准AI:

ACTHtest－cortisol<9ug99AI:

ACTHtest－cortisol<9ug三、基础皮质醇＋ACTH应激试验基础皮质醇浓度

＝肾上腺皮质的应激反应ACTH应激试验

＝肾上腺皮质的储备功能如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？？三、基础皮质醇＋ACTH应激试验基础皮质醇浓度＝肾上腺皮100三、基础皮质醇＋ACTH应激试验基础皮质醇浓度＝肾上腺皮AI：基础Cortisol<15ug/dl或cordisol<9ug/dlCooperMS,etal.NEnglJMed,2003,348:727-734

AI：基础Cortisol<15ug/dl或cordis101AI：基础Cortisol<15ug/dl或cordis危重病人AI的诊断任意时间血清皮质醇<20-25ug/dlACTHtest:cordisol<9ug/dl对糖皮质激素治疗有反应危重病人AI的诊断任意时间血清皮质醇<20-25ug/dl102危重病人AI的诊断任意时间血清皮质醇<20-25ug/dl危内容提要正常肾上腺皮质功能及调节经典的肾上腺皮质功能不全应激状态下的肾上腺皮质功能应激状态下AI的诊断应激状态下AI诊断试验的问题小结内容提要正常肾上腺皮质功能及调节103内容提要正常肾上腺皮质功能及调节内容提要正常肾上腺皮质功能及应激状态下AI诊断试验的问题1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同2.ACTH剂量对AI诊断敏感性的影响3.ACTHtest检测时间的影响4.缺乏PHA轴的完整性评价MarkPE,etal.Chest,2002,122:1784-1796.应激状态下AI诊断试验的问题1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不104应激状态下AI诊断试验的问题1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不1.总皮质醇与游离皮质醇浓度不同Backround90%circulatingcortisolisprotain-