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LOGO 2019 2型糖尿病口服药物分类 2019年3月 1 传统口服降糖药治疗 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂 格列奈类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 2 各类口服降糖药物作用机理 格列奈类促进胰岛 细胞分泌胰岛素 3 口服降糖药分5类 1 磺脲类 SU 促胰岛素分泌剂类药物 降糖作用最强 主要副作用 低血糖反应 降糖原理 主要通过刺激胰岛 细胞产生和释放胰岛素来降糖 此类药物的服用时间在餐前半小时 对餐后血糖的降糖效果优于进餐时或餐后服药 一般每日服药2 3次 其降糖作用不依赖血糖浓度 故应预防低血糖的发生 但此作用有赖于机体尚存一定数量 30 以上 有功能的胰岛 细胞 因此应用磺脲类的前提是 细胞有一定功能 比喻 磺脲类药和格列奈类药都是刺激胰岛 细胞分泌胰岛素的药物 好比是 马鞭子 马累了 跑得慢了 打它一鞭子马会跑得快一点儿 拉车的仍然是马 胰岛素 不是马鞭子 常用制剂 格列苯脲 优降糖 格列吡嗪 美吡达 优达灵 迪莎 缓释剂 瑞易宁 格列齐特 达美康 格列喹酮 糖适平 格列美脲 亚莫利 伊瑞 最佳用药时间 餐前15 30分钟为宜 服药后可在餐后葡萄糖吸收高峰时有足够量的胰岛素发挥作用 避免餐后高血糖 4 磺脲类药物不适合于以下情况 1 1型糖尿病2 妊娠及哺乳期3 严重肝 肾功能不全 轻度肾功能不全只能使用糖适平 诺和龙 不能使用其他磺脲类降糖药4 糖尿病病人发生严重感染 急性心肌梗死 严重创伤及手术期间5 糖尿病发生急性代谢紊乱 如酮症酸中毒或高渗性昏迷期间6 已出现严重的糖尿病性视网膜病变 神经病变及肾脏病变 或糖尿病性视网膜病变 神经病变及肾脏病变进展迅速时应采用胰岛素治疗 严格控制血糖 肥胖的2型糖尿病病人服用磺脲类降糖药物 可能使体重进一步增加 一般首选双胍类降糖药或糖苷酶抑制剂 5 1 格列吡嗪 美吡达 瑞易宁 迪沙 依吡达 第二代磺酰脲类药 起效快 药效持续6 8小时 对降低餐后高血糖特别有效 由于代谢物无活性 且排泄较快 因此比格列本脲较少引起低血糖反应 作用持续24小时 美吡哒和糖适平都属于短效口服降糖药 用于非胰岛素依赖型成年型糖尿病 由于美吡达在人体内的代谢产物无生物活性 指降糖作用 故病人长期使用时 不易出现低血糖反应 由于它引起低血糖的机会也很小 所以对老年人尤为适宜 美吡达还有抑制血小板聚集及促进纤维蛋白溶解的作用 它也可降低血中甘油三脂和胆固醇的浓度 故美吡达可用于防治糖尿病引起的脂代谢紊乱等并发症 少数患者服用美吡达后 可出现胃肠道反应 美吡达适用于餐后血糖高的糖尿病患者 服用方法为三餐前半小时服 2 5毫克开始用 最大剂量可达每日30毫克 6 2 格列齐特 达美康 第二代磺酰脲类药 比第一代甲笨磺丁脲强10倍以上 此外 还有抑制血小板黏附 聚集作用 可有效防止微血栓形成 从而预防糖尿病的微血管病变 适用于成年型糖尿病 糖尿病伴有肥胖症或伴有血管病变者 老年人及肾功能减退者慎用 早晚餐前半小时服 最大剂量为每日240毫克 它适用于老年性糖尿病患者和属于肥胖体型的糖尿病患者 由于达美康可通过降低血小板的粘连和集结而起到抗血小板栓塞的作用 故它还可以用于防治由糖尿病引起的心 脑血管病变及视网膜毛细血管病变等并发症 达美康自胃肠道迅速吸收 在血液中与蛋白质结合 所以吸收得比较慢 它的半衰期为10 12小时 是各类降糖药中半衰期最长者之一 所以作用时间比较长 达美康作用也比较温和 但由于它的作用时间较长 所以临床降糖效果较强 大多数患者对达美康耐受性好 偶有腹痛 恶心 头晕及皮疹 剂量过大者也可引起低血糖反应 7 3 格列本脲 优降糖 第二代磺酰脲类药 在所有磺酰脲类中降糖作用最强 为甲笨磺丁脲的200 500倍 作用可持续24小时 用于轻 中度非胰岛素依赖型糖尿病 易发生低血糖反应 老人和肾功能不全者慎用 4 格列波脲 克糖利 比第一代甲笨磺丁脲强20倍 与格列本脲相比更易吸收 较少发生低血糖 作用可持续24小时 用于非胰岛素依赖型糖尿病 8 5 格列美脲 亚莫利 迪北 万苏平 圣平 伊瑞 第三代新的口服磺酰脲类药 作用机制同其它磺酰脲类药 但能通过与胰岛素无关的途径增加心脏葡萄糖的摄取 比其它口服降糖药更少影响心血管系统 体内半衰期长达9小时 只需每日口服1次 在体内容易与蛋白质快速结合和解离 对血糖控制较为稳定 不易引起低血糖 用于非胰岛素依赖型糖尿病 为磺脲类降糖药中的中长效制剂 初始剂量为1mg 一天一次 以后可以根据血糖监测结果逐渐增加剂量 如 每1 2周增加1mg 一般病人每天剂量为1mg 4mg 仅少数病人每天剂量为6mg 8mg 剂量达到2mg后 剂量的增加根据患者的血糖变化 每1 2周剂量上调不超过2mg 一般一天一次顿服 建议在早餐前服用 若不吃早餐 可于第一次正餐之前即刻服用 服用时不得嚼碎 在老年 型糖尿病患者中 格列美脲可以改善胰岛素抵抗 可能是通过它的胰外作用 并且HbA1c和血液葡萄糖水平都得到了改善 这种改善机制可能有血浆脂联素升高等因素的参与 本研究结果提示 格列美脲对于老年 型糖尿病患者的治疗比其他磺脲类药物有更大的优势 9 6 格列喹酮 糖适平 糖适平为第二代磺脲类药物 经口服后吸收快而且完全 半衰期最短 仅为1 2小时 8小时后血液中已无法测出 而且它的分解产物也没有降糖作用 糖适平最大的特点是它95 通过胆汁排出 自肾脏排出的比例不足5 不受肾功能的影响 而且作用温和 很少引起低血糖症 故糖适平是糖尿病合并肾病患者的首选药物 糖适平尤其适用于老年以及有轻 中度糖尿病肾病患者及已有肾功能不全而肝功能良好的糖尿病患者 适用于老年糖尿病和糖尿病伴轻 中度肾功能减退 及服用其他磺脲类药物反复发生低血糖者 一般每日剂量为30 120毫克 分2 3次餐前30分钟口服 总结 磺脲类用药一般是在饭前半小时用药 多用于非肥胖型2型糖尿病 从小剂量开始 两种磺脲类药物不宜联合用药 这样易引起低血糖 此类药物对胰岛功能丧失的病人没有作用 10 2 苯甲酸类 促胰岛素分泌剂类药物 降糖原理 与磺脲类类似 也作用在胰岛 细胞 促进胰岛素的产生和释放 但结合位点与磺脲类不同 其降糖作用快而短 模拟胰岛生理性分泌 主要用于控制餐后高血糖 尤其适合老年糖尿病患者 一般每日2 3次 进餐前或进餐时口服 无须餐前半小时 不进餐不服药 适用于2型糖尿病 餐后高血糖 主要副作用 轻度腹泻 呕吐副作用 低血糖发生率低于格列苯脲 个别人有暂时性转氨酶升高 肝肾功能异常者应慎用 常用制剂 瑞格列奈 诺和龙 为苯甲酸衍生物 于餐前口服 不进餐不服药 那格列奈 糖力 为D 苯丙氨酸衍生物 其作用有赖于血糖水平 故低血糖发生率低 最佳用药时间 苯甲酸类促胰岛素分泌剂可快速刺激胰岛素分泌 进餐时服用 不进餐不服药 11 瑞格列奈 那格列奈 此类药物降血糖作用快而短 餐后2小时以后基本无作用 不会刺激基础胰岛素的分泌 主要用于控制餐后血糖 适应于基础血糖正常的患者 因此 使用格列奈类药物必须在基础血糖正常时才能使用 否则 如果基础血糖高 餐后血糖永远不会下降到正常水平 此类药物适用于 型糖尿病患者 但下列患者禁用 并发糖尿病酮症酸中毒的患者 型糖尿病患者 伴有肝肾功能严重受损的糖尿病患者 处于孕期或哺乳期的女性糖尿病患者 12 1 瑞格列奈 诺和龙 孚来迪 诺和龙的作用特点是 它能促进胰岛素从胰岛 细胞内快速释放 以起到降低血糖浓度的作用 该药主要通过胆汁排泄 无肾毒性作用 故伴有肾功能不全的糖尿病患者可选用诺和龙 服用此药的原则是 进餐服药 不进餐不服药 它能把进餐与治疗结合起来 仅在需要时发挥其刺激胰岛素释放的作用 故它能减少病人低血糖的发生率 孚来迪和诺和龙一样 国产 价格便宜些 是一种餐时血糖调节剂 它能纠正病人异常的胰岛素分泌模式 能模拟生理性胰岛素的分泌模式 能有效地控制病人的血糖浓度 伴有肾功能不全的糖尿病患者也可选用孚来迪治疗 2 那 瑞 格列奈 唐力 唐瑞 万苏欣 作用和瑞格列奈相似 13 3 双胍类 胰岛素增敏类药物适用于肥胖 超重的轻 中度高血糖者 可与其他降糖药合用 双胍类药不会引起低血糖 主要副作用 有时出现消化道反应 恶心 腹泻等 可引起乳酸酸中毒 尤以苯乙双胍多见 对有肝肾功能不良 慢性心脏功能不全 重症贫血 缺氧性疾病者禁用 年龄超过65岁的老人慎用 常见制剂 苯乙双胍 降糖灵 二甲双胍 降糖片 美迪康 迪化糖锭 格华止 最佳用药时间 以进餐时或餐后服用为宜 这样可以减轻药物引起的厌食 恶心等消化道反应 14 降糖原理 该类药主要作用机制包括提高外周组织 如肌肉 脂肪 对葡萄糖的摄取和利用 通过抑制糖异生和糖原分解 降低过高的肝葡萄糖输出 降低脂肪酸氧化率 提高葡萄糖的运转能力 改善胰岛素敏感性 减轻胰岛素抵抗 降低肝糖从细胞内输出 以致肝糖原异生 脂肪和蛋白质转化成葡萄糖 增加组织对葡萄糖的利用 比喻 该药好比 仓库保管员 当基础血糖低时 将仓库大门打开一个小缝 使糖释放到血里少一点 使基础血糖升高的幅度小 使有限的基础胰岛素能发挥降低基础血糖的作用 真正起降糖作用的还是胰岛素二甲双胍只起到 帮帮胰岛素的忙而以 15 1 苯乙双胍 降糖灵 目前少用 2 盐酸二甲双胍片 格华止 美迪康 盐酸二甲双胍片的作用特点是 它可以增强人体组织对胰岛素的敏感性 它可以减少胃肠道对葡萄糖的吸收 以起到减轻病人体重及降糖的作用 由于盐酸二甲双胍是在进入人体的小肠后才能被溶解 吸收 所以它对胃肠道的刺激作用较轻 这使得更多的糖尿病患者能够接受盐酸二甲双胍的治疗 由于盐酸二甲双胍片是在小肠内被溶解吸收的 因而减少了胃酸对它的损耗 故它比普通同类片剂的利用度高 增强了其降糖的作用 使它能够更有效地控制病人餐后的血糖浓度 16 4 噻唑烷二酮类 TZDs 胰岛素增敏剂类药物适用于代谢综合征 肥胖的2型糖尿病及胰岛素抵抗者 可单用或与其他降糖药合用 主要副作用 1 肝酶升高 头痛 头晕 恶心 腹泻 轻度水肿 贫血等 2 用前必须常规查肝功 肝功异常者禁用 服药者至少每两个月测肝功1次 常用制剂 罗格列酮 文迪雅 吡格列酮 艾汀 17 降糖原理 提高细胞对胰岛素作用的敏感性 减轻胰岛素抵抗 故为胰岛素增敏剂 增加组织细胞对胰岛素的敏感性 使细胞在胰岛素的作用下启动PPAR 蛋白 使葡萄糖转运蛋白4增多 打开葡萄糖通道 使血中的葡萄糖进入细胞内 从而减少胰岛素的需要量 好比往生锈的车轴里上润滑油 比喻 该药使细胞对胰岛素再敏感 如果没有胰岛素也不会发挥降糖作用 车轴里上的润滑油再多没有马拉车也不会走 目前认为2型糖尿病发病机制与胰岛素抵抗有关 早期应用此类药物可以从根本上改变病情 可单独或联合其他口服降糖药物治疗2型糖尿病患者 尤其胰岛素抵抗明显者 但不宜用于治疗1型糖尿病 孕妇 哺乳期妇女和儿童 服药时间大约在每天同一时间 与是否进餐无关 本类药物的主要不良反应为水肿 有心力衰竭倾向或肝病者慎用 用药前和用药中应监测肝功能 如转氨酶超过正常上限3倍 则不用或停用 18 下列病人禁用格列酮类药物 伴有水肿的糖尿病患者 伴有严重肝脏病变的糖尿病患者 型糖尿病患者 伴有糖尿病酮症酸中毒的患者 孕期及哺乳期的女性糖尿病患者 岁以下的糖尿病患者 本类药物的主要不良反应为水肿 有心力衰竭倾向或肝病这不用或慎用 19 5 葡萄糖苷酶抑制剂类药物 抑制小肠粘膜 葡萄糖苷酶 延缓糖类的分解和吸收 降低餐后血糖 降糖作用弱 常见腹胀 腹泻 腹痛 排气增多等副作用 可与其他降糖药合用 常见制剂 阿卡波糖 拜唐苹 伏格列波糖 倍欣 最佳用药时间 最好在吃第一口饭时嚼碎服用 饮食成分中应有一定量的碳水化合物 否则葡萄糖苷酶抑制剂不能发挥作用 20 比喻 小肠前1 3段就能把食物消化吸收完 血糖很快就高上去 好比 超载 糖尿病病人胰岛素少 好比车拉不动 葡萄糖苷酶抑制剂比作 禁止超载 每辆车少装点儿 餐后血糖高峰降低 多装几辆车 延长消化吸收的时间 车就拉得动了 但是 没有车 没有胰岛素 货物 餐后的血糖矮峰 仍然拉不走 不能下降 葡萄糖苷酶抑制剂类药物 阻止肠道对多糖的吸收和利用 可明显降低餐后血糖 其有效率为50 60 一般不会引起低血糖反应 主要不良反应为腹胀 排气多等 一般服用3 4周后可自行缓解 胃肠道有病变者不宜服用 21 1 阿卡波糖 拜糖平 卡博平 单独使用不引起低血糖 也不影响体重 可与其它类口服降糖药及胰岛素合用 用于各型糖尿病 改善糖尿病病人餐后血糖 可用于对其它口服降糖药药效不明显的患者 服用拜糖平时忌食蔗糖及含蔗糖的食物 因为拜糖平可抑制碳水化合物的分解 吸收 因而增加了碳水化合物在肠中的发酵 若与蔗糖或含蔗糖的食物 如甘蔗 甜菜等 同服 则易引起腹胀 腹痛甚至腹泻 要注意的是 使用拜糖平的病人发生低血糖时必须用葡萄糖口服 而不能用蔗糖或其他含糖量高的食物如碳水化合物 这是因为使用 糖苷酶抑制剂后患者体内分解蔗糖的 糖苷酶被抑制 服下蔗糖或用蔗糖制成的糖果后 不能在肠道内迅速分解成单糖 故短时间内血糖难以提高 研究证明 服用拜糖平的患者血糖下降时 服用葡萄糖10分钟后血糖即可升高 20分钟后血糖浓度达到峰值 以后逐渐下降 而服用蔗糖30分钟后血糖还不能升高 45分钟后才缓慢升高 22 2 伏格列波糖 倍欣 为新一代 糖苷酶抑制剂 该药对小肠黏膜的 葡萄苷酶 麦芽糖酶 异麦芽糖酶 苷糖酶 的抑制作用比阿卡波糖强 对来源于胰腺的 淀粉酶的抑制作用弱 可作用2型糖尿病的首选药 可与其它类口服降糖药及胰岛素合用 23 新型降糖药 GLP 1 DPP 4抑制剂 的作用机制 活性肠促胰岛激素GLP 1和GIP释放 餐前及餐后葡萄糖水平 摄食 胰高血糖素 GLP 1 肝糖生成 胃肠道 DPP 4酶 失活的GLP 1 X DPP 4inhibitor 肠促胰岛激素GLP 1和GIP由肠道全天性释放 其水平在餐后升高 胰岛素 GLP 1 GIP 葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的 胰腺 失活的GIP GLP 1 glucagon likepeptide 1 GIP glucose dependentinsulinotropicpolypeptide DPP 4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平 从而增加和延长其活性作用 BetacellsAlphacells 外周组织对葡萄的摄取 肠促胰岛激素通过DPP 4酶迅速代谢灭活 DPP IV dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 肠道GLP 1GIP释放 无活性GLP 1GIP 进餐 活性GLP 1GIP DPP 4酶抑制剂 DPP 4酶 GLP 1t1 2 1 2分钟GIPt1 2 5 7分钟 6 DPP 4酶抑制剂的特性 口服治疗内源性的GLP 1水平随进食短暂增加DPP 4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感 细胞的保护 再生 恢复 27 6 DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂通过抑制DPP 4而减少GLP 1在体内的失火 始内源性G