糖皮质激素01.doc

皮质醇(cortisol)化学结构,糖皮质激素地塞米松约束力更加有力糖皮质激素受体比皮质醇没有.异同两种结构糖皮质激素(Glucocorticoid),学名叫做肾上腺皮质素,由于可用于一般的抗生素或消炎药所不及的病症,如SARS、败血症等,故俗称美国仙丹,是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素,具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抗炎作用,称其为糖皮质激素是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识,目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物. 糖皮质激素(glucocorticoid)是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素,主要为皮质醇(cortisol),具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用.称其为糖皮质激素是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识.该激素分泌受ATCH(促肾上腺皮质激素,adrenocorticotropin hormone)调节糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类.血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半的时间,其长短在多数情况下与血浆浓度无关,它反映药物在体内的排泄、生物转化及储存的速度.生物半衰期是指药物下降一半的时间.一般讲血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系.短效激素包括:氢化可的松、可的松.中效激素包括:强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松.长效激素包括:地塞米松、倍他米松等药.对糖代谢的作用主要是促进肝糖原异生,增长糖原贮存,同时又抑制外周组织对糖的利用,因此使血糖升高.对蛋白质代谢主要是促进蛋白质分解.分泌过多时,常引起生长停滞,肌肉、皮肤、骨骼等组织中蛋白质减少.对脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解,产生脂肪向心性分布.GCS在剂量和浓度不同时产生的作用不同;不仅有量的差别,而且有质的差别.小剂量或生理水平时,主要产生生理作用,大剂量或高浓度超生理水平时,则产生药理作用.生理作用1、糖代谢:促进糖原异生和糖原合成,抑制糖的有氧氧化和无氧酵解,而使血糖来路增加,去路减少,升高血糖.2、蛋白质代谢:促进蛋白分解,抑制其合成,形成负氮平衡.GCS可提高蛋白分解酶的活性,促进多种组织(淋巴、肌肉、皮肤、骨、结缔组织等)中蛋白质分解,并使滞留在肝中的氨基酸转化为糖和糖原而减少蛋白质合成.3、促进脂肪分解,抑制其合成.可激活四肢皮下脂酶,使脂肪分解并重新分布于面、颈和躯干部.4、水盐代谢:有弱的MCS样作用,保钠排钾.引起低血钙,也能增加肾小球滤过率和拮抗ADH的抗利尿作用.药理作用大剂量或高浓度时产生如下药理作用作用.1、抗炎作用:GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用.对各种炎症均有效.在炎症初期,GCS抑制毛细血管扩张,减轻渗出和水肿,又抑制白血细胞的浸润和吞噬,而减轻炎症症状.在炎症后期,抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织的生成.而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症.但须注意,必须同时应用足量有效的抗菌药物,以防炎症扩散和原有病情恶化.抗炎作用机制:GCS扩散进入胞浆内,并与GRHsp结合.同时Hsp被分离.GCS和GR复合物进入细胞核,与靶基因启动子序列的GRE结,增加抗炎细胞因子基因转录,与nGRE结合.抑制致炎因子的基因转录,而产生抗炎作用.1) 诱导抗炎因子的合成.(1) 诱导脂皮素的合成,抑制PA2活性而减少PGs和LTs的生成.(2) 诱导ACE合成,促进缓激肽降解和增加血管紧张素的生成.(3) 诱导炎症蛋白质的合成.而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成.(4) 诱导IL-10的合成,而抑制M分泌IL-1,IL-2,IL-8,TNF等致因子.2)抑制炎性因子的合成.(1)抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及TNF.GM-CSF的合成分泌.(2) 抑制M中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成.(3) 基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达.3) 诱导炎性细胞的凋亡.4) 收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放.5) 抑制单核细胞、中性白细胞和M向炎症部们的募集和吞噬功能.2、免疫抑制作用:GCS抑制M对抗原的吞噬和处理;促进淋巴细胞的破坏和解体,促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量;小剂量时主要抑制细胞免疫;大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能.3、 抗休克作用:1) GCS可直接扩张痉挛状态的血管,又能降低血管对CA类的敏感性,而改善微循环,改善或纠正休克.2) 稳定溶酶体膜而减少MDF的生成,加强心肌收缩力.3) 抗毒作用,GCS本身为应激激素,可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力,而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间.但对细菌外毒素无效.4) 解热作用:GCS可直接抑制体温调节中枢,降低其对致热原的敏感性,又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放,而对严重感染,如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用.4、 其它作用1) 与造血系统:GCS刺激骨髓造血功能.使红细胞、Hb、血小板增多,能使中性白细胞数量增多,但却抑制其功能.使单核,嗜酸性和嗜碱性细胞减少.对肾上腺皮质功能亢进者.可使淋巴组织萎缩.减少淋巴细胞数.但对肾上腺皮质功能减退者.则促进淋巴组织增生而增加淋巴细胞数.2)CNS: GCS兴奋CNS.出现兴奋、激动、失眠、欣快等,可诱发精神病和癫痫.3) 消化系统:GCS促进胃酸和胃蛋白酶的分泌,抑制黏液的分泌,可诱发或加重溃疡病.皮质激素长期大量应用引起的不良反应 物质代谢和水盐代谢紊乱 长期大量应用糖皮质激素可引起物质代谢和水盐代谢紊乱,出现类肾上腺皮质功能亢进综合征,如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状,一般不需特殊治疗,停药后可自行消退.但肌无力恢复慢且不完全.低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施可减轻这些症状.此外,糖皮质激素由于抑制蛋白质的合成,可延缓创伤病人的伤口愈合.在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡,使生长发育受到影响. 诱发或加重感染 糖皮质激素可抑制机体的免疫功能,且无抗菌作用,故长期应用常可诱发感染或加重感染,可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃,特别是原有抵抗力下降者,如肾病综合征、肺结核、再生障碍性贫血病人等.由于用糖皮质激素时病人往往自我感觉良好,掩盖感染发展的症状,故在决定采用长程治疗之前应先检查身体,排除潜在的感染,应用过程中也宜提高警惕,必要时需与有效抗菌药合用,特别注意对潜在结核病灶的防治. 消化系统并发症 Gucocorticoid能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌,降低胃粘膜的抵抗力,故可诱发或加剧消化性溃疡,糖皮质激素也能掩盖溃疡的初期症状,以致出现突发出血和穿孔等严重并发症,应加以注意.长期使用时可使胃或十二指肠溃疡加重.在合用其他有胃刺激作用的药物(如aspirin、indometacin、butazolidin)时更易发生此副作用.对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝. 心血管系统并发症 长期应用糖皮质激素,由于可导致钠、水潴留和血脂升高,可诱发高血压和动脉粥样硬化. 骨质疏松及椎骨压迫性骨折 骨质疏松及椎骨压迫性骨折是各种年龄患者应用糖皮质激素治疗中严重的合并症.肋骨与及脊椎骨具有高度的梁柱结构,通常受影响最严重.这可能与糖皮质激素抑制成骨细胞活性,增加钙磷排泄,抑制肠内钙的吸收以及增加骨细胞对甲状旁腺素的敏感性等因素有关.如发生骨质疏松症则必须停药.为防治骨质疏松宜补充维生素D(vitamin D),钙盐和蛋白同化激素等. 神经精神异常 糖皮质激素可引起多种形式的行为异常.如欣快现象常可掩盖某些疾病的症状而贻误诊断.又如神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神病症状.某些病人还有自杀倾向.此外,糖皮质激素也可能诱发癫痫发作. 白内障和青光眼 糖皮质激素能诱发白内障,全身或局部给药均可发生.白内障的产生可能与糖皮质激素抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能,导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关.糖皮质激素还能使眼内压升高,诱发青光眼或使青光眼恶化,全身或局部给药均可发生,眼内压升高的原因可能是由于糖皮质激素使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀,阻碍房水流通所致.糖皮质激素类药物应用迄今已有40余年历史,其独特的药理作用在临床上解决了诸多束手无策的疾病,包括皮肤科疾病,是医学发展史上的一次重要革命.正是如此有些医生激素的滥用及不合理使用所出现的并发症副作用让很多患者谈激素色变.其实任何药物都是一把双刃剑,在发挥其治疗作用的同时,不可避免的会存在或轻或重的副作用, 糖皮质激素类药物不管是口服或外用也不例外.但远不至于让你产生恐惧心理,因为大部分副作用或并发症只要是医生的合理使用,或者说加以检测或防止是可以减少或者减少甚至杜绝副反应发生的.所以激素药物不可怕,只需要在医生的指导下正规合理的使用.有些患者错误地把皮质激素类外用药当成了万能药,不经皮肤科医生的诊断,面部稍有一些不适,就自己反复使用.要知道,如果长期外用激素制剂会成瘾,它的不良反应有20多种.最常见的是用药后病情迅速好转,持续外用一段时间,一旦停药后,在一二天内面部发生潮红、触痛、瘙痒、裂口、脱屑,甚至发生脓疱,使原发病变加重;当重新涂用激素后,上述病情很快好转或消失;如再停药,皮疹又再复发,而且比以前更严重.患者为了避免停药后的痛苦,完全依赖于外用激素.不少患者使用时间少则几天、几周、几个月,多则一二年以上,有些甚至被当成化妆品使用,由于长期使用,形成一种依赖性、成瘾性,不涂便觉不舒服;以后皮肤明显变薄、脆弱、萎缩,毛细血管扩张,有时出现紫癜、轻度多毛等,面部会出现更深的持续性红斑.涂用时间越长,产生皮疹反跳也就越重,最后导致激素依赖性皮炎.面部激素依赖性皮炎主要原因就是由于面部长期外搽糖皮质激素类制剂,对激素产生依赖性,停药或在应用过程中出现的局部皮肤炎症反应.这种皮炎的特点是:搽药部位出现红斑、丘疹、水肿(少数可为脓疱)或有脱屑、皮肤变薄、毛细血管扩张等;患者自己感觉面部皮肤灼热、灼痛或痒痛;阳光照射或用任何化妆品都会使皮疹加重;重新使用同类激素制剂或更强效制剂后皮损可以得到减轻或暂时缓解;但是停用激素制剂后皮疹迅速复发.慎用皮质激素制剂外用皮质激素要慎重,不要较长时间使用或短时间大剂量使用.皮质激素类外用药虽然对某些皮肤病具有较好的治疗效果,但其作用大都仅仅是治标不治本,并不能消除病因,而且也不是所有皮肤病都适合使用,尤其是面部皮肤病不适宜长期使用.如果病情急需,一定要在专科医生的正确指导下合理应用.有的患者在不正确的治疗过程中已经导致了面部激素依赖性皮炎,停药以后原发病变加重, 这样给患者带来很大的痛苦,这些患者应该在医生的帮助下,对激素的作用及不良反应有充分的认识,增强战胜疾病的信心,在医生的指导下,停用皮质激素并正确选择治疗药物,对抗激素的不良反应,同时也可服用中药,这样才能安全彻底的治愈疾病. 糖皮质激素常被运用于治疗各类应激反应、免疫性疾病和炎症状态.治疗的效果取决于适应证的正确选择、药物剂量的控制和药物不良反应的预防1、正确选择糖皮质激素的适应证1.1 糖皮质激素在刘抗炎症和抑制免疫的作用有相似的分子细胞学基础,许多炎症介质和细胞因子参与.淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、中性粒细胞、嗜碱性细胞都会受糖皮质激素的影响.静脉注射糖皮质激素后中性粒细胞数迅速增加而淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞数降低.注射糖皮质激素后血液中中性粒细胞数增加的原因是由于骨髓中成熟中性粒细胞释放到全身循环和血管内的中性粒细胞向血管外渗出减少.但值得注意的是,上述糖皮质激素对抗的炎症是非特异性炎症.1.2 不应将糖皮质激素的抗炎作用理解为对抗非特异炎症和特异炎症.临床上当遇到一些患有高热不退、抗生素疗效欠佳的肺炎病例,医生求效心切,便往往在应用抗生素之外又加用糖皮质激素.其结果是,热度很快减退了,但肺炎病灶反而经久不消.一般来说,微生物所致的肺炎理应寻找其致病原.治疗细菌性肺炎首先应针对它的病原菌选用抗生素.在有条件做细菌对抗生素敏感性实验的单位,不但应关注肺炎的致病菌,更应了解该致病菌对药物的敏感情况而后施治.而事实往往并非如此,每当我们会诊到难治的肺炎病例时,追问其病史,一般都能发现在其以往治疗过程中都曾被不适当地应用过糖皮质激素.1.3 将糖皮质激素当做退热剂不是正确的实践.糖皮质激素能抑制下丘脑对致热原的反应并能抑制白细胞致热原的生成和释放,有一定的退热作用.许多免疫系统疾病,当伴有高热时采用糖皮质激素治疗,在这种目的情况下用药是合理的,因为它是针对病因治疗的.众所周知,糖皮质激素是当前由于免疫反应失常而造成疾病的一种重要药物.问题是在临床实践中,人们只片面地观察到糖皮质激素对免疫性疾病的疗效而将该激素推广用于其他许多伴有发热的疾病.譬如患者患有纵隔淋巴结结核病,伴发热,当其诊断未明确时医生为了退热,常不适当地应用了糖皮质激素,结果造成患者表面上解除了发热,但纵隔淋巴结却不断地增大,到后来通过活检和病理学检查证实其为结核性淋巴结炎,淋巴结内呈干酪样坏死,继续随诊的结果观察到此类病例后来抗结核药物治疗的效果比没有用糖皮质激素的病例差这是应当注意的作为对症治疗.降低体温过高的措施有许多,像物理方法降温,适量的解热药剂或采取辩证施治方法应用中药等都能起到一定的效果,并不见得一定要用糖皮质激素.关键的问题是应明确其发热的原因再加以解决. 、糖皮质激素药物剂量的控制由于糖皮质激素对人体的生理作用是多方面的,应用时应当注意可能产生的各种生理影响和不良反应糖皮质激素对人体的糖、脂肪和蛋白质代谢均有重要的调节作用.此外,该药对水和电解质代谢有储钠排钾和拮抗利尿素的作用,促进尿钙排泄.它对造血系统、中枢神经系统和骨骼的作用也是明显的.其抗毒素和抗休克、抗炎症和免疫抑制作用自1948年以来即为世人所认知.对于不同的药剂,针对不同的疾病用药剂量应根据患者全身状态酌情处理.对于某些结缔组织病或肉芽肿病(如结节病),其常用量更应考虑到该次治疗是初治还是复治加以区别.为了增强疗效有时除糖皮质激素之外更宜辅以其他免疫抑制剂.应用糖皮质激素后停药应逐渐递减药量,以稳定药效、避免撤药综合征是很必要的.3、采取措施减少不良反应长期应用糖皮质激素应注意不良反应.未加必要的防卫往往造成细菌(如结核菌)和真菌等感染.已患结核病的患者必须加用抗结核药物治疗.过去曾患结核病而适合应用糖皮质激素的患者,其每日服用相当于30mg强的松者一般应辅以抗结核药物,不然持续数月治疗后可能出现结核病复发.陆慰萱等报告2003年对SARS患者愈后追查,MRI显示骨损害476例患者34%出现骨坏死,他们认为甲基强的松龙应用总量少于1 000mg者未发现有骨坏死.有的患者则死于糖尿病、结核病、真菌和细菌感染SARS流行时期重症患者均接受糖皮质激素治疗,上述不良反应所造成的严重后果应引起重视.1.无指征地使用超大剂量糖皮质激素和冲击疗法 在皮肤疾病中冲击治疗的适应症不多;在所有的自身免疫病中,也很少有需要使用超大剂量激素或冲击治疗的.国内外关于冲击疗法有效的报道都是在未进行对照的情况下进行的.对任何一种皮肤病进行冲击或超大剂量治疗前应充分考虑其疗效和风险之比.2.治疗自身抗体 在器官非特异性自身免疫病如SLE中,器官非特异性的自身抗体如抗核抗体和其中的抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体和抗SS-A(Ro)、抗SS-B(La)抗体等等均是诊断疾病的标记,而非致病性抗体,其滴度与疾病的严重程度无相关性.即使在器官特异性自身免疫病如PV中,抗寻常性天疱疮抗原(PVA)抗体是器官特异性的、致病性的自身抗体,但其滴度与疾病的严重程度也呈无相关性;在PV患者的正常亲属和与PV患者MHC相匹配的正常人中,也可检测到抗PVA抗体(多为IgG1型).有的医师和患者为追求抗体的滴度降低