低剂量吗替麦考酚酯在直系亲属活体肾移植中的应用.doc

低剂量吗替麦考酚酯在直系亲属活体肾移植中的应用谢庆祥，韩聪祥，李金雨，林吓聪，赵力，黄宏伟，朱显忠0引言由于供肾来源困难突出，国内亲属活体肾移植呈明显上升趋势，但目前对于此类患者移植后免疫抑制剂应用的方案尚无一致意见。鉴于供受体之间良好的组织相容性、排斥反应也相对较少，为了使活体肾移植技术更加安全、经济，厦门大学附属东南医院对56例直系亲属活体肾移植应用低剂量的吗替麦考酚酯分散片(顺友41例、赛可平15例)方案，取得满意疗效。1对象和方法设计：回顾性病例分析。时间及地点：于2005-112007-12厦门大学附属东南医院、解放军第一七五医院泌尿肾脏科完成。对象：选择进行亲属活体肾移植患者中，供、受体具有直系血缘关系的56例，原发病均为慢性肾炎，其中男48例、女8例；年龄1463岁，平均38岁，分别随访7-32个月，平均18.2个月。供体分别为父(母)49例、兄(姐)弟5例、子女2例，年龄2474岁，平均52岁。供、受体移植前均知情且自愿同意进行移植，并经医院器官移植技术临床应用与伦理委员会批准。方法：手术方法：均采用经腰部开放手术切取供肾，热缺血时间21257s，平均53s；冷缺血13.5h，平均2h。左侧供肾48例、右侧供肾8例。供肾动脉单支47例、两支6例、三支2例、四支1例。免疫抑制剂应用方案：采用以环孢霉素A普乐可复吗替麦考酚酯分散片激素为主的“三联”免疫抑制方案，早期11例移植前1h分别应用噻呢哌2550mg免疫诱导。其中环孢霉素A起始用量为4mg(kgd)、普乐可复0.08mg(kgd)，以后分别根据血药浓度调整；吗替麦考酚酯分散片起始剂量1.5gd，1周时1.0gd，2周时0.75gd，812周后0.5gd(41例)或0.75gd(15例)维持，其中5例分别于移植后528个月因经济原因改为硫唑嘌呤。激素用法：移植当天至移植后3d应用甲基强的松龙500mg，500mg，500mg，250mg，后改为强的松(起始用量30mgd，以后逐渐减量，维持量510mgd)。治疗方案患者均知情且同意。主要观察指标：受体移植肾功能、排斥反应、肺部感染、腹泻、骨髓抑制以及医疗费用等。设计、实施、评估者：均由第一作者完成。2结果21排斥反应发生情况共有5例发生排斥反应(8.9，556)：2例发生在移植后14d内，均为母亲给女儿。其中1例发生在移植后第2天，经加OKT3治疗后逆转。另1例发生在移植后第7天，经应用甲基强的松龙治疗后逆转。3例分别发生在移植后6个月后，均为母亲捐给儿子。其中1例发生在移植后6个月(主要与普乐可复剂量过低有关，0.5mgd)，经调整普乐可复剂量及甲基强的松龙治疗后逆转。另2例均发生2次，分别发生在移植后9，18个月和8，10个月，均经调整免疫抑制剂药剂量和应用甲基强的松龙治疗后逆转。22人肾存活情况本组人肾存活率分别为96.4(5456)和98.2(5556)。死亡情况：其中1例于移植后8个月时并发急性重症胰腺炎，经治疗无效死亡，死前肾功能尚正常，另1例因经济等原因于移植后1年自杀。并发症情况：1例移植后8，10个月发生排斥反应者，于移植后13个月起并发肺部感染、贫血，因经济等原因未能配合治疗，而后出现肌酐逐渐升高(拒绝活检)，移植后15个月起恢复血液透析。其余患者血肌酐均在70130molL。23不良反应及其他并发症腹泻：移植后13天内发生2例，14天后发1例。肺部感染：2例，均在移植后6个月后。血细胞减少：1例不明原因贫血；带状疱疹1例，发生在移植后3周。水痘1例，发生在移植后5周。24医疗费用因减少吗替麦考酚酯剂量而直接减少每例患者的医疗费用，平均每人约6000元年。3讨论活体肾移植在国外开展较早且较多，国内由于受传统观念等影响，这方面工作开展相对滞后。近二三年来，供肾短缺与等待移植患者增多之间矛盾突出，国内活体肾移植呈迅猛发展趋势。有关活体肾移植后免疫抑制方案还缺乏研究且还存有争论，多数移植中心参考尸体肾移植方案或稍低剂量的应用，但缺乏相对具体的方案。国外有学者提出撤减神经钙调素抑制剂(CNI)的方案，但增加排斥反应发生率的风险。至于在血缘亲属活体肾移植中是否可应用低剂量的吗替麦考酚酯方案目前尚无明确的意见。可行性及排斥反应：亲属活体肾移植由于供受体之间有较好的组织相容性、移植后排斥反应发生相对减少，这为移植后应用低剂量免疫抑制剂方案提供了理论依据。因此，多数移植中心认为亲属活体肾移植的免疫抑制剂用量较尸体肾移植少是可行的，但减量药物主要为环孢素A或他克莫司，吗替麦考酚酯较少涉及，多数维持用量仍在1gd以上。本组采用的免疫抑制剂用量的方案为钙调磷酸抑制剂和吗替麦考酚酯均应用低剂量，其中吗替麦考酚酯在医治后1周内1.5gd，而后在CNI药物浓度上升后即开始逐渐减量为1.0gd，2周后0.75gd，48周后部分患者减为0.5gd维持。本组总的排斥反应率为8.9(556)，其中2例发生在移植后1周内，此时吗替麦考酚酯尚未减量，故实际发生率为5.3(356)，与国内其他移植中心(59.6)类似或更低。因此，在亲属活体肾移植中应用低剂量的吗替麦考酚酯的方案是可行的，并没有增加排斥反应发生率的危险。药物不良反应：本组发生与吗替麦考酚酯药物有关的主要不良反应为腹泻3例、贫血1例，发生率为7.1，明显比其他作者报道的41.7低，这表明应用低剂量的吗替麦考酚酯能够减少药物相应的不良反应。本组没有因不能耐受而更改其他药物或停用。感染发生：多年的临床应用己表明吗替麦考酚酯与肾移植移植后感染的发生有密切关系，在剂量超过1.5gd时，感染尤其是肺部感染发生率明显升高，严重者有时可能导致移植物失功乃至威胁生命。因此，如何合理、安全、个体化地应用免疫抑制剂是人们一直探索的问题。虽然近年来，有学者提出对吗替麦考酚酯的药物浓度进行检测，试图合理、个体化地应用，以最大限度地缓解排斥反应与药物不良反应之间的矛盾，但至今仍无明确的结论。本组虽共发生4例感染，但其中2例并发水痘-带状疱疹者，主要发生在移植后早期，与此时受者处于免疫受损期可能有一定关系。另2例发生在移植后半年后，因发生排斥反应进行激素冲击治疗后约1个月检查发现肺部感染，经治疗后均痊愈。推测吗替麦考酚酯并非本组4例并发感染的主要因素，提示应用低剂量吗替麦考酚酯的患者发生感染的概率较低，且多数较易控制。剂型、剂量的探讨：目前临床上应用的吗替麦考酚酯口服剂型分别有胶囊(进口)和分散片(国产)，经过多家医院临床应用表明两者用于肾移植的治疗效果和不良反应无明显差别，但价格上分散片较胶囊剂型低约13，因此从经济学角度，本组首选分散片。此外，从治疗的非血缘供肾移植病例中，分别应用两者治疗，经初步观察发现在排斥反应发生率及不良反应发生等方面两者差别也不明显。对于在亲密血缘活体肾移植中，吗替麦考酚酯的用量目前尚未明确。本组在起初数例亲属活体肾移植中，由于受经济压力等原因，试用了低剂量的吗替麦考酚酯免疫抑制方案，发现移植后6个月内并不发生排斥反应，遂进一步扩大应用。在起初32例的应用中，移植后较快地减少吗替麦考酚酯剂量，24周时500mgd维持剂量(A方案)，上述3例发生排斥反应均在这组中，考虑上述病例排斥反应可能与存在免疫抑制剂不足等因素有关，遂调整吗替麦考酚酯应用方案，即延缓吗替麦考酚酯减量速度，移植后2周后吗替麦考酚酯减到750mgd，而后维持至812周，如患者肾功能稳定、体质量60kg，则继续减量到500mgd维持，如体质量60kg则750mgd维持(B方案)，经过方案调整后的24例患者，经随访713个月(平均10个月)，尚未见发生排斥反应。因此，作者认为低剂量吗替麦考酚酯在亲属肾移植中的应用是安全的，但在吗替麦考酚酯减量的程度及速度等方面应根据患者整体状况、肾功能变化、体重等综合考虑，并加强随访及观察、监测，注重个体化差异，以便该方案实施过程更为安全。本组1例女儿供给父亲者，实施A方案，在移植后11个月时出现亚临床排斥反应，经及时调整吗替麦考酚酯剂量(1gd)，2周后各项指标逐渐恢复正常，1个月后再逐渐减量至0.75gd(体质量约70kg)，至今己移植后2个月，肾功能等指标均稳定正常。医疗费用：通过采用低剂量吗替麦考酚酯的方案，能够直接减少患者的医疗费用，此外，还可减少因其它并发症或不良反应所产生的额外医疗费用支出，减轻患者的负担，缓解他们经济上的压力，尤其对于低收入、经济困难家庭更有