咪达唑仑经鼻给药及其临床应用进展.doc

咪达唑仑经鼻给药及其临床应用进展156ChinaPharmacist2005,Vo1.8No.2咪达唑仑经鼻给药及其临床应用进展范晓玲张华年(武汉市儿童医院药学部武汉340016)关键词咪达唑仑;鼻腔投药中图分类号:R971.1文献标识码:A文章编号:1008-049X(2005)02-0156-02咪达唑仑(midazolam)为一新苯二氮革类药物,系苯二氮革类受体完全激动剂,随着给药剂量的增加可相继产生抗焦虑,镇静,催眠,松弛,抗惊厥等作用,目前临床通过肌注或静脉给药,主要用于麻醉前给药.由于其结构的特异性,通过鼻腔粘膜可较好吸收,迅速达到产生药理作用的有效血药浓度,较静滴具有更高的安全性,使用更为快捷,方便,因而研究咪达唑仑经鼻给药及临床应用受到关注.1结构特点与黏膜吸收咪达唑仑为惟一具有水溶性的苯二氮革类药物,同时具有良好的脂溶性和亲脂性,其咪唑环上氮原子具有强碱性,在pH<4的水溶液中,开环形成稳定的水溶液,在生理状态的pH时全部以闭环的形式存在,其脂溶性增加.咪达唑仑可以通过121腔,食管及胃粘膜吸收而产生镇静及抗焦虑作用.Zhang等.研究表明,pH值可显着影响咪达唑仑吸收,pH值分别为2.8,3.2和3.9的咪达唑仑溶液(5n1g?ml)灌注麻醉狗颊腔15min,咪达唑仑c分别为(92.342.5),(274.3150.8),(377.1211.3)ng?ml一,静注则为2552.41305.3ng?ml,均为15min,3种pH咪达唑仑溶液的生物利用度分别为6.2%,18.7%和22.6%,这种差别主要系由于pH值直接决定咪达唑仑咪唑环的开闭程度,从而影响其经口腔,食管及胃粘膜的吸收所致.咪达唑仑经鼻给药吸收良好,生物利用度高,优于口服给药.Knoester等引研究表明,成年健康志愿者1周内交叉给予单剂量5mg咪达唑仑鼻腔喷雾或静注,咪达唑仑及代谢产物1一羟基咪达唑仑的体内过程均呈单室模型,鼻腔给药血清咪达唑仑C为(7125)ng?ml,t为(145)min,平均生物利用度83%.Bjorkamn对14例外科病人交叉给予咪达唑仑鼻腔喷雾或静注,鼻腔喷雾(0.15mg?kg)给药后,达峰时间为14min,血浆峰浓度为(19248)ng?ml,生物利用度为(8315)%,表明经鼻给药咪达唑仑的吸收十分完全,很少有病人将药物咽下,因而无药物的首过作用.咪达唑仑经鼻给药优于直肠给药.Ijus等比较了咪达唑仑经鼻给药与直肠给药有效性.95例择期手术儿童分为2组,一组采用咪达唑仑(0.2mg/kg)滴鼻,另一组采用咪达唑仑(0.3mg?kg)灌肠,结果直肠给药组给药后20min出现镇静作用,而滴鼻组10min即出现镇静作用,经鼻给药较直肠给药吸收快,年龄稍大的患儿更乐于接受.2经鼻给药临床应用2.1术前镇静咪达唑仑术前用药,以往多采用肌注,剂量为0,080,1mg?kg,术前30minim.Nishiyama等对600例各种择期手术研究表明,咪达唑仑最佳用药时间是人手术室前15minim.2040岁,4060岁和6080岁3个年龄组人群的最佳剂量分别是0.08mg?kg,0.06mg?kg和0.04mg?kg,同时调查结果也显示,大多数患者不喜欢肌注方式,而乐于接受口服等用药方式:咪达唑仑经鼻给药用于术前镇静,较之肌注更容易为患者尤其是儿童接受-6.Vivarelli等比较了各年龄段儿童咪达唑仑经鼻给药和121服地西泮的疗效,248例患儿分为3组,A,B,c分别为2岁以下,学龄前儿童及学龄儿童,各组再分为咪达唑仑0.2mg?kg鼻腔给药和121服地西泮0.2mg?亚组.对各组耐受程度,抗焦虑,镇静作用及配合医生的程度按标准评价计分,结果A组59%患儿能很好地接受,B组62%和c组97%患儿能很好接受;统计学分析还表明,A组和B组各项观测指标与口服地西泮亚组比较有统计学差异,而c组则没有统计学差异,作者认为术前咪达唑仑经鼻给药对于婴幼儿是安全和有效的.2.2诊断性检查前用药各种新的诊疗手段不断用于临床,如胃镜,腹腔镜,CT及MRI等,患者在检查时往往有明显的不适感(咽部不适,屏气,咳嗽,恶心,呕吐等),紧张,焦虑,甚至躁动等,给检查带来困难,儿科及老年患者尤甚.儿科通常口服水合氯醛(75mg?kg)镇静,但水合氯醛极易引起恶心呕吐等消化道反应,给临床检查带来麻繁.研究表明,咪达唑仑滴鼻(剂量为0.2mg0.6mg?kg)用于CT,MRI检查前镇静起效快,使用简便,安全性高,对呼吸及循环没有影响,几乎不产生任何副作用等特点,容易为患儿接受,明显优于121服水合氯醛等方法.2.3治疗过程中镇静用药儿科治疗过程如皮试,进针等引起的焦虑,不安及疼痛一直是困扰治疗正常进行的一个不容忽视的问题.I4ung-man等采用随机,双盲,交叉,对照试验,43例癌症患儿分为咪达唑仑给药组及安慰剂对照组,对咪达唑仑滴鼻减轻中心静脉插管患儿的焦虑,不安,疼痛及其他操作不适进行了研究,结果表明,给药组在减轻进针,静脉采血及置管过程中引起的焦虑,不安等方面明显优于安慰剂组.Fukuta等报道,咪达唑-go.20.3mg?kg鼻腔给药用于过度精神紧张121腔修复病人麻醉前用药,有利于牙科各种121腔修复操作的完成,无一例因紧张而拒绝使用鼻罩和吸入一氧化氮等.2.4小儿急救急性惊厥是儿科急救中经常遇到的问题,临床一般采用中国药师2005年第8卷第2期l57给予地西泮等措施处理.咪达唑仑鼻腔给药,起效快,解痉效果明显,可以为抢救赢得时间,适合于儿科急性惊厥急救”.Fisgin等”在一项前瞻性的随机对照研究中,比较了急性惊厥患儿咪达唑仑鼻腔用药及地西泮直肠用药的有效性及副作用,在地西泮组10min内l3例(60%)癫痫发作中止,9例(40%)患儿无反应,咪达唑仑组20例(87%)l0min内有反应,3例(13%)无反应,其抗惊厥作用咪达唑仑组明显优于地西泮组(P<0.05),作者认为咪达唑仑滴鼻和鼻腔喷雾使用有效而方便,是急救室医师非常有用的一种手段.Koren等进行了一项随机前瞻性研究,47例6个月5a热性惊厥患儿分为两组,一组咪达唑仑0.2mg?kg滴鼻,另一组地西泮0.3mg?kg静滴,结果表明咪达唑仑滴鼻给药与地西泮静滴给药疗效相当,咪达唑仑组26例中23例完全控制,地西泮组26例24例完全控制,癫痫控制所需时问咪达唑仑组明显短于地西泮组,分别为(6.13.6)min和(8.00.50)rain,两组均未观察到明显的不良反应.2.5癫痫急性发作及癫痫持续状态直肠给予地西泮广泛用于儿童急性癫痫的治疗,但也存在许多缺点.Jeannet等进行的一项开放式研究表明,26例登记在册的癫痫患儿,11例在家治疗,l7例住院治疗(其中2例同时在家和医院),采用咪达唑仑鼻腔给药,能有效中止癫痫发作,观察期内总共发作125例次,122例次(98%)于10min癫痫发作中止,2例住院患儿对咪达唑仑无反应,3h后癫痫又重新发作,无1例出现严重不良反应.大多数采用地西泮直肠给药的患者认为使用咪达唑仑更容易掌握,发作后的恢复更快,l5例用药患儿(6例无临床癫痫症状),脑电图监测证实,突发性脑电波l0例消失,3例减弱.鼻腔给药治疗癫痫急性发作是有效的,不仅适合于医院使用,而且在家庭中使用具有更大的优势.连续静脉滴注咪达唑仑已成为难治性癫痫及癫痫持续状态的首选药物及治疗方法,剂量为先静注100500I*g?kg负荷量,继而以60300Ixg?kg?h静滴,连续24h10d.然而此种用药方式需连续数天用药,同时存在低血压的发生率高,对死亡率的改善无益的危险.有报告显示,癫痫持续状态患儿采用咪达唑仑鼻腔给药,病情得到完全控制,未见任何不良反应,鼻腔给药的最合适的剂量及对临床死亡率的改善还有待进一步的研究.3安全性评价从所有的临床研究报告来看,咪达唑仑经鼻给药,未见1例出现严重不良反应,静脉给药出现的呼吸抑制,低血压及舌下垂均未见报道,这可能与使用的剂量受到严格限制,使用的时问短有关,经鼻给药最常见的不良反应是鼻腔局部刺激,属暂时性和一过性,但并不影响临床使用及治疗.4结论及展望咪达唑仑经鼻给药,吸收快而完全,无药物首过效应,生物利用度高,能迅速达到所需有效血药浓度发挥药理作用.经鼻给药用于术前给药,诊断性检查用药,治疗过程中镇静用药,I,JL热性惊厥等急救,急性癫痫的处理,具有起效快,疗效可靠,使用方便,安全性高等特点,有重要的临床价值.咪达唑仑经鼻经药采用滴鼻及鼻腔喷雾2种方式,研究和开发合适的剂型及制剂具有重要的应用前景:参考文献lZhangJ.NiuS.StreisandJB.OralmucosalabsorptionofmidazolamindogsisstronglypHdependentJ.JdrmSci,2002,91(4):981022KnoesterPD.JonderDM.VanDerHoevenRT.etnf.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofmidazolamadministeredasaconcentratedintranasalspray.AstudyinheathyvolunteersJ.肼JClinPharmacol,2002,53(5):50l-5073SjorkamnS,RigemarGIdyllJ.PharmacokineticsofmidazolamenasanitranasalspraytoadultsursicalpatientsJ.肼JAnaesth,1997,79(5):5755804IiusC.RenaudinM.TestaS.etnf.Midazolamrpremedicationinchildren:nasalvs,rectaladministrationJ.EurJAnaesthesiol,L997,14(3):244-2495NishiyamaT.MatsudawaT,HanaokaK.eta1.EffectsofageandgenderoRintramuscularmidazolamdoseJ.AnesthA,l培,1998,86:l103一l1086VivarelliR,ZanottiF,ZanotfiF,etalPremeditationwi出intranasamidaan-laminchildrenofvariousagesJ.MinervaAnesteslol,1998,64(I1):499-5407WebetER,HolidaD,MooreMAetf.Newroutesinpediatricsedation:aresearchbasedprotocolforintranasalmidazolamJ,JICareQf,1995,10(1):55-608LouonA,ReddyNG.NasalmidazolamandketamineforpaediatricsedationduringcomputerizedtomographyJ.ActaAnaesthesiolS,.and,1994,38(3):259-26l9HoUenhorstJ,MunteS,FrledrichL,eta1.UingihtranasalmidazolamspraytopreventclaustrophobiainducedbyMRimagingJ.AJRAmJRoenthend.20ol,176(4):865.86810LjungmanG,KreugerA,AndreassonS,eta1.MidazolamnasalsprayreducesproceduralanxietyinchildrenJ.Pediatrics,2000,105(1n1):73-78llFukutaO,BrahamRL.YanaseH.etnf.Thesedativeeffeetsofintranasalmidazolamadministrationinthedentaltreatmentofpatientswi山me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