药物制剂3.doc

1. 药物制剂工程（Engineering of drug preparation，DPE）：是一门以药剂学、工程学及相关科学理论和技术来综合研究制剂生产实践的应用科学。2. 粉碎：借助机械力将大块的固体物料破碎成适宜程度的碎块或微粉的操作过程。 机械力 :冲击力（impact）压缩力（compression）弯曲力（bending） 研磨力（rubbing） 剪切力（shear/cutting） 粉碎后药物的细度用粉碎度表示。粉碎度：固体药物粉碎后的细度3.粉碎机理：粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。 过程：弹性变形（可逆），塑性变形（不可逆），裂隙（裂缝），破碎或开裂。 被粉碎物料迅速恢复弹性变形时以热能释放能量，所以粉碎操作经常伴随温度上升。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效，纤维状物料有剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。 4. 三个著名的能量学说： Rittinger学说、 Kick学说、 Bond学说Rittinger学说：粉碎所需的能量与表面积的增加成正比，适用于数十m数百m粒度范围的细粉碎中，因为细碎中表面积的增加比较显著。而且适用于脆性的物料的粉碎。 Kick学说：粉碎所需的能量与粒子体积的减少成正比，适用于数mm数十mm粒度范围的粗碎中，此时的能量消耗只与粉碎比（D1/D2）有关，与粒径大小无关。 Bond学说：粉碎所需的能量与颗粒中裂缝的长度成正比，或者说粉碎所需的能量与粒径的平方根成反比。功指数在一定程度上表示粉碎物料的难易程度，功指数小的物料可碎性或可磨性较高。5. 气流粉碎机粉碎的特点：适用于粒度要求为3m20m超微粉碎；（高速气流的撞动） 由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎； 设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理,可适用于无菌粉末的粉碎； 和其它粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎药物的粒度要求高时还是值得的。 6. 各种粉碎机的性能比较粉碎机类型 粉碎作用力粉碎后粒度（um） 适应物料 球磨机 磨碎、冲击 20200 可研磨性材料 滚压机 压缩、剪切202000 软性粉体 冲击式粉碎机 冲击 4325 大部分医药品 胶体磨 磨碎 20200 软性纤维状 气流粉碎机 撞击、研磨 130中硬度物质 7. 筛分法是借助筛网孔径的大小将不同粒度的物料按粒度大小进行分离的方法。8. 筛分效率的影响因素: 物料的粒度组成 物料含湿量 物料的粉体性质 筛分装置的参数（厚度越高，过筛效率低）9. 离析现象（segregation）：在混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象，离析是与粒子混合相反的过程，防碍良好的混合，也可以使已经混合好的物料重新分层，降低混合程度的现象。10. 制粒:把粉末聚结成具有一定形状与大小的颗粒的操作11. 制粒的目的: 改善粒子的流动性。防止各成分的离析。防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；调整堆密度，改善溶解性能；改善片剂生产中压力的均匀传递；可以提高药效和药物稳定性；便于服用，携带方便，提高商品价值。12. 混合的影响因素：物料因素，设备因素，操作因素物料的粉体性质的影响：1、粒径 粒径是否相同是粒子形态影响的前提 粒径相同，混合度随转数单调增加，至最大值后混合度基本不变。 粒径不同，混合度增大至某一最大值后随转数增加反而降低。 粒径不同粒子的混合度明显低于粒径相同粒子的混合度。 2、粒子形态 粒径相同时，形态不同的粒子间的混合过程大致相同，最后均达到相 近的混合状态 粒径不同时，形态不同的粒子间的混合过程不同，圆柱形粒子混 合度最高，而球形粒子和粒状粒子的混合度均较低。 3、粒子密度 密度不同的粒子可由于粒子的向下流动速度的差异造成混合时的离析作用，使得混合效果下降。 4、表面粗糙度 如大粒子的表面粗糙度小于小粒子，则使得混合物的空隙率减小，改善充填性，使得小粒子的运动空间变小，达到控制分离的目的。 综合以上影响因素，粒径的影响最大。但在流态化操作中密度的影响比粒径更显著。当粒径小于5 m 的粉末和较大粒径的颗粒混合时粉末附着在大颗粒表面成为包衣状态 设备类型影响：混合机的形状及尺寸、内部插入物、材质及表面情况 操作条件的影响：物料的充填量 旋转圆筒型混合机：至少留出与物料堆积体积相同的 空间。 搅拌式混合机：按容积比计算大约大10%装料方式 型-两种粒子上下放入，属对流混合，最快； 型-两种粒子左右放 入，属扩散混合； 型-两种粒子部分上下，部分左右错开放入，开 始以对流混合为主，然后转变为横向扩散混合为主； 设备转速 一般情况下，混合机的转速不同，混合机理有所不同。 以圆筒型旋转混合机为例: 转速很低时，产生显著的分离现象; 适宜速度时，相互堆积 促进混合; 转速过高时，几乎不产生混合作用。 混合比 混合比越大，混合度越小。 13. 湿法制粒的特点：产物外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采用其它方法制粒。 湿法制粒的机理：在湿法制粒过程中，首先是黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生粘着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒的方法。经干燥后最终以固体桥的形式固结。14. 干燥：利用热能使湿物料中的湿分（水分或其它溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽 化了的湿分，从而获得干燥固体产品的操作。干燥的目的：使物料便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性等。 干燥操作分类：按操作方式分类间歇式、连续式； 按操作压力分类常压式、真空式； 按热量传递方式分类传导、对流、辐射、介电加热干燥。 传导干燥：热能通过与物料接触的壁面以传导方式传给物料，使物料中的湿分汽化并由周围空气气流带走而干燥的操作。 对流干燥：热能以对流方式由热气体传给与其接触的湿物料，物料中的湿分受热汽化并由气流带走而干燥的操作。此时热空气既是载热体，又是载湿体。最普遍辐射干燥：热能以电磁波的形式由辐射发射，入射至湿物料表面被吸收而转变为热能，将物料中的湿分加热汽化而达到干燥的操作。 介电加热干燥：将湿物料置于高频电场内，由于高频电场的交变作用使物料加热，湿分汽化而达到干燥的操作。 干燥原理：在对流干燥过程中，湿物料与热空气接触时，热空气将热能传至物料表面，再由表面传至物料内部，这是一个传热过程；湿物料得到热量后，物料中的水分不断汽化，并向空气中移动，这是一个传质过程。 物料的干燥是由热量的传递和质量的传递同时进行的过程，两者缺一不可。 传热的推动力是温差（t-tw） 传质推动力为（pw-p）干燥过程得以进行的必要条件是被干物料表面所产生的水蒸汽分压大于干燥介质中的水蒸汽分压，即pw-p0；如果pw-p0，表示干燥介质与物料中水蒸气达到平衡，干燥即行停止；如果pw-p0，物料不仅不能干燥，反而吸潮。 能用于干燥介质的湿空气必须是不饱和空气，从而继续容纳水分。15. 干球温度 是用普通温度计在湿空气中直接测得的温度，常用t表示。 湿球温度 是在温度计的感温球包以湿纱布放置在湿空气中，传热和传质达到平衡时所 测得的温度，常用tw表示。 关系：湿球温度与空气状态有关，若湿空气达到饱和时，湿球温度与干球温度相等；若空气未达到饱和时湿球温度低于干球温度；空气湿度越小，干球温度与湿球温度的差值越大。 16. 物料中水分的性质 水分在物料中的性质与水分和物料的结合方式有关，水分与物料的结合方式又与物料的性质有关。 结晶状固体物料：水分往往吸附在物料的外表面上或浅开口的孔内以及物料内部粒子的间隙中，这些空隙与表面相通，水分比较容易除掉； 无定形固体物料（包括纤维状、胶状结构）：水分往往存在于分子结构中或被截留在许多细小的毛细管或内孔中，水分从物料内部到表面移动比较缓慢，这类物料不易进行干燥。 1、平衡水分与自由水分 （依据）根据物料中所含水分能否干燥除去来划分平衡水与自由水。 平衡水分（equilibrium water）：指在一定空气状态下，当物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时，物料中所含水分。干燥物料中的所含水分为平衡水分，因此平衡水分是干燥除不去的水分。 自由水分（free water）：指物料中所含大于平衡水分的那一部分称为自由水分，或称游离水分，即在干燥能除去的水分。 平衡水分与物料的种类、空气的状态有关。各种物料的平衡含水量随空气中相对湿度（RH）的增加而增大。 2、结合水分与非结合水分结合水分（bound water）：指主要以物理化学方式结合的水分，与物料具有较强的结合力，物料表面产生的水蒸气压低于同温度下纯水的饱和蒸汽压，干燥速度缓慢。 非结合水分（nonbound water）：指主要以机械方式结合的水分，与物料的结合力很弱，物料表面产生的水蒸气压等于同温度下纯水的饱和蒸汽压，干燥速度较快。非那西丁的平衡 结论：结合水分仅与物料性质有关；平衡水分与药物性质及空气状态有关。 研究水分的性质对研究干燥速率很有帮助。 17. 干燥速率曲线： 恒速干燥阶段：此时物料表面温度为该空气条件下的湿球温度tw， 其干燥速率取决于水分在表面的汽化速率，主要受物料外部条件的影响。因此把恒速干燥阶段也叫表面汽化控制阶段。 强化途径： 提高空气温度t或降低空气中湿度H 改善物料与空气的接触情况， 降速干燥阶段： 其速率主要由物料内部水分向表面扩散的速率所决定，因此把降速阶段也称内部水分 强化途径：提高物料的温度；改善物料的分散程度 在考虑强化措施时应先确定干燥阶段，即确定物料的临界含水量X0。临界含水量与物 料的性质及干燥条件有关，通常临界含水量由实验测定，一般大于或等于结合水分。 18. 冷冻干燥 将含有大量水分的物料（溶液或混悬液）先冻结至冰点以下（通常为1040）的固体，然后在高真空条件下加热，使水蒸汽直接从固体中升华出来进行干燥的方法。 方法：利用升华达到去水的目的，所以也叫升华干燥。水分升华所需的热主要依靠固体 的热传导，因此该干燥过程属于热传导干燥。 选择冷冻干燥的原因： 保留了产品的生物和化学结构及其活性的完整性。 冷冻干燥的原理：当压力低于4.6mmHg时，不管温度如何变化，只有水的固态和汽态存在，液态不存在。固相（冰）受热时不经过液相直接变为汽相；而汽相遇冷时放热直接变为冰。冷冻干燥过程：预冻（40左右）、升华、再干燥：冷冻干燥的特点 优点（1）冷冻干燥要求高度的真空及低温，因此对许多热敏性物料特别适用。如蛋 白质、微生物之类的产品不会发生变性或失去生物活性； （2）干燥后的制品疏松多孔，呈海绵状而易溶，故在生物制品、抗生素等固体注 射剂的制备中（临用时溶解）多用此法； （3）由于低温干燥，挥发性成分的损失很少； （4）由于高真空干燥，易氧化物质得以保护； （5）由于冷冻干燥，物料的体积几乎不变，保持了原来的结构，为使干燥后保持 一定形状，物料（溶质）的含水量至少在1015之间。缺点：设备投资费高，动力消耗大，而且由于高真空下气体的导热系数很低，物料干燥 时间长，相应的设备生产能力低。19.空气滤过器的分类（按效率）初效滤过器 也叫预滤过器（pre-filter）。主要滤除室外和室内空气中粒径大于5m的悬浮粉尘。 滤材：一般采用易清洗和易更换的粗、中孔泡沫塑料（聚氨基甲酸酯）或无纺布等合成纤维材料，其空气阻力较小。风速 ：0.41.2m/s，对粒径0.5m的尘粒的滤过效率一般在2030。一般采用易于拆换的平板式或袋式。中效滤过器 主要滤除大于1m的尘粒 滤材：一般采用可清洗的中、细孔泡沫塑粒、无纺布、玻璃纤维、天然纤维、化学纤维等材料。 风速：一般为0.20.4m/s，对粒径0.3m的尘粒的滤过效率约为2090%。外形结构大体与初效滤过器相似，两者主要区别是滤材。 高效滤过器（HEPA）主要用