多发性骨髓瘤治疗应用来那度胺的临床分析.doc

疗效评价 含有来那度胺的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床分析文章建议将A组2例删除，因为样本数太少，参考意义不大。王媛媛 （青岛市中心医疗集团肿瘤医院血液科，山东青岛 266042）【摘要】目的 分析含有来那度胺的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床效果及其不良反应。方法 以2011年1月2014年1月在某院接受治疗42例多发性骨髓瘤患者作为研究对象。全部患者先前均经过VAD、MP、M2、BMP、BD等治疗方案治疗，效果欠佳。对所有患者按本次治疗方法的不同分为A、B两组。A组采用地塞米松+来那度胺方案（LD）；B组采用地塞米松+马法兰+来那度胺方案（LMP）。观察两组的短期疗效及不良反应。结果 所有患者中完全缓解（CR）4例（9.5%），非常好的部分缓解（VGPR）10例（23.8%），部分缓解（PR）22例（52.4%），无效以及死亡6例（无效4例，死亡2例)（14.3%），总有效率为85.7%。不良反应主要是III度、IV度中性粒细胞减少，III度血小板减少，嗜睡、便秘、神经病变等并不多见。结论 含有来那度胺的化疗方案提高了多发性骨髓瘤的治疗疗效，患者耐受性好，副作用少，值得在临床上应用。【关键词】来那度胺；多发性骨髓瘤；临床分析恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤（MM）约占1%，在血液科的恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤约占15%1。其主要特征包括浆细胞恶性增生，产生单克隆抗体免疫球蛋白，从而导致一系列临床病症2。多发性骨髓瘤患者的病程短可仅有几个月，长可达20年，个体差异很大。治疗中针对患者的个体差异进行针对性的治疗是延长患者生命的关键。来那度胺是沙粒度胺的衍生物，于2005年经美国FDA批准上市，其主要是用来治疗由于5q染色体缺失所致的输血性贫血和多发性骨髓瘤。临床实验证来源实来那度胺可以明显延长患者的生存期，提高患者的生活质量3。与沙利度胺比较，来那度胺的免疫调节作用和血管生成抑制更强，同时其具有抗炎和抗癌的作用，对神经系统的副作用更小4。我院血液科以来那度胺为主结合其他方法治疗多发性骨髓瘤，取得了一定疗效，现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料以2011年1月2014年1月在我院接受治疗42例多发性骨髓瘤患者作为研究对象。其中男26例，女16例，年龄在6085岁之间，中位年龄69岁。病情方面，包括不分泌型2例，轻链型9例，IgD型2例，IgA型9例，IgG型20例；期11例，期27例，期4例；23例伴有肾功能不全，1例自体造血干细胞移植后复发者。全部42例患者均符合第三版血液病诊断及疗效标准且先前经过VAD、MP、M2、BMP、BD等治疗方案治疗，无效果或效果不理想。全部患者按本次治疗方法的不同分为A、B两组。其中A组14例，B组28例。1.2 治疗方法A组采用地塞米松+来那度胺方案（LD）：地塞米松针20 mg，静脉注射，每日1次，d1-4,9-12,17-20，来那度胺25 mg，每日1次，d1-21。B组采用地塞米松+马法兰+来那度胺方案（LMP）：地塞米松针20 mg，静脉注射，每日1次，d1-7，马法兰2 mg，每日3次，d1-7，来那度胺25 mg，每日1次，d1-21。两组患者接受治疗35 d为一个周期，2个治疗周期后进行疗效评价。 1.3 疗效评价全部患者以第三版血液病诊断及疗效标准作为指导来评价疗效。以抗癌药物急性和亚急性毒性反应分度标准（见表1）的血液系统部分作为指导来进行安全性评价。表1：抗癌药物急性和亚急性毒性反应分度标准度数&项目0度度度度度血红蛋白(g/L)110951098094657965白细胞（109/L）4.03.03.92.02.91.01.91.0粒细胞（109/L）2.01.51.91.01.40.50.90.5血小板（109/L）10075995074254925出血无瘀点轻度出血严重出血导致衰竭2 结果2.1 近期疗效比较所有患者中完全缓解（CR）4例（9.5%），非常好的部分缓解（VGPR）10例（23.8%），部分缓解（PR）22例（52.4%），无效以及死亡6例（无效4例，死亡2例)（14.3%），总有效率（CR+VGPR+PR）为86.36%。结果见表2。表2：近期疗效比较组别例数CRVGPRPR无效死亡总有效A组1422811 85.71%B组2828152189.29%2.2 不良反应每组的不良反应要分别进行介绍 所有患者出现的不良反应中，A组III度血小板减少10例（71.43%），III度白细胞减少8例（57.14%）。全部患者均出现乏力（100%），右下肢深静脉血栓1例（7.14%），继发感染5例（35.71%）。B组III度血小板减少20例（71.43%），III度白细胞减少15例（53.57%）。全部患者均出现乏力（100%），右下肢深静脉血栓1例（3.57%），继发感染9例（32.14%）。42例患者均没有嗜睡、便秘症状。24例因接受BD、BMP方案治疗致使神经病变的患者在接受来那度胺治疗后，病变程度未加重。3 讨论3.1 来那度胺不良反应分析文献资料显示来那度胺的不良反应主要包括以下几个方面。胎儿出生缺陷及流产：由于来那度胺与沙利度胺属同一类药物，已明确其具有生殖毒性，在动物实验中，怀孕的母猴在怀孕2050 d时，每日服用不同剂量的来那度胺均出现了不同程度的胎儿异常。所以妇女如果在妊娠期间使用该药物，可能导致胎儿的出生缺陷乃至死亡。血小板减少和嗜中性粒细胞减少：在主要的临床试验中有80%以上的患者出现了此不良反应来源5，其可能是由骨髓抑制引起。血液毒性的不良反应是与用药剂量相关的，因此可通过减少剂量来降低风险，在发现不良反应后，患者可根据情况中断用药或是降低剂量。肺栓塞和深静脉血栓：来那度胺可引起肺栓塞、深静脉栓塞、心肌梗死等心脑血管事件。严重时甚至发生猝死，其可能与血小板、内皮细胞损伤等因素相关。新恶性肿瘤：来那度胺可引发的新恶性肿瘤包括：骨髓异常增生综合征、B细胞恶性肿瘤和急性骨髓性白血病等。皮疹和感染：皮疹的出现与来那度胺的用量无关，跟是否与地塞米松合用也无关系，其常为自限性。感染则常出现在高龄患者的身上，可考虑在化疗的同时给予口服抗生素预防。3.2 来那度胺的作用机制来那度胺主要通过抑制白介素、肿瘤坏死因子来发挥作用6。其具有：免疫调节作用：来那度胺可通过调整免疫系统中T细胞的激活、细胞因子的分泌和NK细胞的细胞毒作用等环节来进行免疫调节；抗血管新生作用：血管内皮生长因子（VEGF）以及其受体在肿瘤形成、胚胎发育和伤口愈合的血管生成中占据重要地位。特别是肿瘤组织的生长和存活更加依赖VEGF受体信号系统。在骨髓瘤中，来那度胺可以显著降低血管生成因子VEGF和IL-6的表达。而且这种抗血管生成的作用是独立于免疫调节作用的；直接的抗肿瘤作用：来那度胺在没有免疫效应细胞的情况下，具有直接抗骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤细胞增殖的作用；作用于骨髓瘤微环境：在多发性骨髓瘤中，破骨细胞会分泌出促进骨髓瘤细胞生长所需因子。骨髓基质细胞同骨髓瘤细胞的相互作用又会导致IL-6及其他促生长因子形成，加快破骨细胞和瘤细胞的生长。来那度胺可直接抑制酒石酸盐抗酸性磷酸盐阳性的破骨细胞的生长。同时可降低在骨吸收的过程中有基质降解作用的V3-整合素水平以及抑制多发性骨髓瘤细胞和BMSC的黏附7。目前来那度胺已被多发性骨髓瘤专家列为治疗各阶段多发性骨髓瘤的一线推荐用药。从本文研究结果可知，来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效率达到了86.36%，无论是巩固、维持治疗还是诱导化疗，或是复发阶段的治疗，它都能起到很好的效果。且患者在经过VAD、MP、M2、BMP、BD等治疗方案无效或效果不理想的状况下应用来那度胺进行治疗仍不影响其疗效。来那度胺虽具有一定的不良反应，主要是III度、IV度中性粒细胞减少，III度血小板减少，但耐受性好，能达到长期控制疾病的效果。临床上能极大地改善多发性骨髓瘤患者的生活质量，值得在临床上推广。参考文献1卢力丽,王伟，赵洪国,等.多发性骨髓瘤214例临床分析.中华临床医师杂志,2014,12(23):4204-4207.2侯建.来那度胺在多发性骨髓瘤中的临床应用进展.药物研究,2014,31(1):17-18.3王雪梅,牟红云,陈赛.来那度胺联合化疗治疗多发性骨髓瘤9例护理.中国乡村医药杂志,2013,20(12):74-754李新.郭彩虹,黄仲夏.来那度胺在多发性骨髓瘤治疗