隐球菌的诊断与治疗ppt课件.ppt

隐球菌病诊治 1 隐球菌病概况 隐球菌病是侵袭性真菌病引起人类感染的隐球菌主要为新型隐球菌和格特隐球菌最常见的感染部位是中枢神经系统其次为肺部和皮肤 隐球菌感染诊治专家共识 中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期 2 隐球菌病流行病学 在免疫抑制患者中 发病率约为5 10 在AIDS患者中 感染率高达30 在免疫功能正常的人群中 感染率约为十万分之一 隐球菌感染诊治专家共识 中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期 3 CHIF NET2010 时间 2009 2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究为研究者发起研究 主要研究者徐英春教授研究中心 12家 2011新增9家 药敏测定方法 CLSIM44 A纸片扩散法截至2010年已收集菌株829株与ARTEMIS研究主要区别 仅收集血液 无菌体液等与感染相关的菌株 上呼吸道标本不予收集 排除定植部位的菌株 4 酵母菌菌种分布 含隐球菌 N 805 CHIFNET2010研究流行病学结果 5 脑脊液标本菌种分布 N 61 CHIFNET2010研究流行病学结果 6 隐球菌病诊断 临床表现及影像学呈多样性和无特异性组织病理与正常无菌部位真菌培养确诊标准 阳性率不高涂片法墨汁染色 脑脊液 痰 血 活体组织等 7 隐球菌病组织病理诊断 镜检 病变区肺组织正常结构破坏 其中见大量多核巨细胞及组织细胞增生形成的肉芽肿 散在或成堆分布 多核巨细胞和巨噬细胞胞质内 病灶间质 细支气管和肺泡腔内隐约可见圆形或卵圆形呈空泡状的隐球菌孢子 孢子为单细胞 直径约5 20m 芽生 具有折光性强的胶样荚膜 HE染色该荚膜无色或稍呈淡蓝色 周围有一层透明晕 D PAS MC及GMS特殊染色显示菌体荚膜呈紫红色 鲜红色和黑色 周围肺组织轻度纤维化及多少不等的慢性炎细胞浸润 以淋巴细胞 浆细胞为主 另有少量嗜酸性粒细胞 中性粒细胞难见 岑玉兰 李勇等临床与实验病理学杂志2010Apr 26 2 237 238 8 隐球菌病组织病理诊断 岑玉兰 李勇等临床与实验病理学杂志2010Apr 26 2 237 238 9 隐球菌病诊断 血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测 1 确诊标准 敏感性和特异性高 2 抗原滴度与疾病转归呈正相关 可指导治疗与判断预后 3 方法包括乳胶凝集试验 酶联免疫吸附试验 单克隆抗体法 10 乳胶凝集试验 1atexagglutinationtest LA 是以高效价的抗隐球菌荚膜多糖抗体吸附于标准大小的乳胶上 检测血清或脑脊液标本中的隐球菌荚膜多糖抗原 国外研究其灵敏度和特异度为93 100 国内报道其灵敏度和特异度均为100 11 隐球菌 中枢神经系统感染 12 中枢神经系统隐球菌感染概况 中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染包括脑膜炎型 临床最常见 脑膜脑炎型和肉芽肿型全球每年约有100万HIV相关性隐脑患者国内多以散发 非AIDS人群为主 杨晓苏 隐球菌脑膜炎的诊疗进展 中国感染控制杂志2010年5月第9卷第3期 13 隐球菌脑膜炎临床表现 一般呈亚急性或慢性起病 病程迁延 缓慢进展主要表现 发热 渐进性头痛 精神和神经症状 精神错乱 易激动 定向力障碍 行为改变 嗜睡等 病情进展可出现脑神经麻痹 听觉 视觉障碍 和视乳头水肿约20 患者有意识改变 13 的患者伴视力丧失1 3的患者合并有肺 肾脏及皮肤等其他部位感染 杨晓苏 隐球菌脑膜炎的诊疗进展 中国感染控制杂志2010年5月第9卷第3期 隐球菌感染诊治专家共识 中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期 14 隐球菌脑膜炎极易被误诊 隐球菌脑膜炎误诊率极高误诊为结核性脑膜炎 化脓性脑膜炎居多结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏临床特异表现 且病原学诊断困难 施光峰 隐球菌脑膜炎146例临床分析 中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期 15 隐球菌脑膜炎极易被误诊 医师忽视了隐球菌感染的可能 未及时送检隐球菌实验室检查时将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴细胞 施光峰 隐球菌脑膜炎146例临床分析 中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期 16 隐球菌脑膜炎极易被误诊 为减少误诊 提高早期确诊率 应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色 施光峰 隐球菌脑膜炎146例临床分析 中华传染病杂志2007年4月第25卷第4期 17 邵逸夫医院2006 2010年隐球菌感染情况 肺隐球菌病21例隐球菌脑膜炎10例总胆管隐球菌病1例 18 隐球菌性脑膜炎 N 9 5 头痛1月 发现肺占位 考虑肺肿瘤行穿刺提示隐球菌 1月后腰穿 19 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 1997年 2007年 154例年龄9 75岁 中位年龄38 5岁 从发病到诊断的中位时间为32天 提示本病极易误诊为其他中枢神经系统感染 9 1 14例 合并肺隐球菌病2 6 4例 合并隐球菌血症1年总死亡率28 7 归因死亡率19 6 LPZhu etal MedicalMycology2010 48 570 579 20 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 154例患者中 仅有51例 33 1 存在易感因素易感因素包括 1 长期应用糖皮质激素21例 2 自身免疫疾病17例 3 糖尿病14例 4 使用免疫抑制剂13例 5 肝硬化12例 6 慢性肾病11例 LPZhu etal MedicalMycology2010 48 570 579 21 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 LPZhu etal MedicalMycology2010 48 570 579 病例数 年 非HIV患者隐球菌脑膜炎的诊断例数呈逐年稳步上升趋势 P 0 003 黑线 总例数黄线 无易感因素蓝线 存在易感因素 22 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结临床特点 头痛 100 发热 81 2 脑膜刺激征 71 4 呕吐 63 4 意识障碍 46 8 癫痫发作 28 6 听力下降 24 7 视力下降 21 4 脑疝 19 5 肢体活动障碍 18 2 LPZhu etal MedicalMycology2010 48 570 579 23 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结微生物 影像学等检查 脑脊液压力 300mmH2O者占61 8 正常值80 180 大于200为颅内压增高 脑脊液隐球菌多糖荚膜抗原阳性率100 涂片阳性率88 4 培养阳性率79 0 CT和 或MRI 磁共振 异常率77 9 LPZhu etal MedicalMycology2010 48 570 579 24 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结研究结论 非AIDS相关性隐脑在中国并不少见 发病率逐步增加发病至确诊的中位时间长达1个月 提示本病极易误诊多数患者是免疫功能正常患者 无易感因素无易感因素者诊断时间更长 临床表现更严重脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测诊断价值高 本研究中在疾病早期检测阳性率为100 死亡率高 治疗后1年总死亡率28 7 归因死亡率19 6 LPZhu etal MedicalMycology2010 48 570 579 25 肺隐球菌病 26 肺隐球菌病概况 肺隐球菌病在肺部真菌病中占20 排第2位 仅次于肺曲霉病 HIV AIDS患者肺隐球菌病发病率为6 10 国内报道主要为免疫功能正常者 发病率约为0 4 0 9 10万国内1956年报道首例患者 近年来报道有上升趋势发病率男女之比约为2 1 发病年龄为20 65岁 牟向东 肺隐球菌病的诊断和治疗 中国社区医师2008年第8期第24卷总第350期 卢水华 肺隐球菌病的诊治进展 中国全科医学2009年9月第12卷第9B期 27 肺隐球菌病临床表现 肺隐球菌病临床表现无特异性根据临床表现可分为无症状型慢性型急性型 盛华 瞿介明 肺隐球菌病的诊治和治疗 中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期 28 肺隐球菌病临床表现 1 无症状型常见于免疫健全患者 大多在接受胸部X线检查时偶然发现 2 慢性型常隐匿性起病 表现为咳嗽 咳痰 胸痛 发热 夜间盗汗 气急 体重减轻 全身乏力和咯血等 3 急性型表现为急性的严重下呼吸道感染 导致急性呼吸衰竭 ARF 尤其多见于AIDS患者 表现为高热 显著的气促和低氧血症 盛华 瞿介明 肺隐球菌病的诊治和治疗 中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期 29 肺隐球菌病影像学表现 影像学表现各异 与患者的免疫状态相关免疫健全者肺部结节最多见约占66 免疫缺陷者表现为各种异常阴影 80 表现为渗出影易误诊为肺癌 肺炎或肺结核 盛华 瞿介明 肺隐球菌病的诊治和治疗 中国呼吸与危重监护杂志2010年1月第9卷第1期 30 31 晕征 32 晕征 33 34 空洞 35 空气支气管征 36 37 38 肺隐球菌病 N 21 男 女15 6 例 年龄 16 63岁体检11例因症状就诊10例咳嗽咳痰4例胸痛2例干咳1例胸闷气急1例发热1例手术病理6例CT引导下活检14例纤支镜活检1例肺 脑2例 39 国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析 检索分析国内资料较全的59篇文献 共221例患者男女比例2 4 1 平均年龄40 2岁 20个月 78岁 死亡率7 2 治疗后痊愈92 7 1例自愈并发隐球菌脑膜炎者占24 0 误诊率高达88 6 主要误诊为肺癌 44 1 肺结核 19 4 细菌性肺炎 11 8 于洪志 等 西南军医2009 11 606 608 40 国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析 确诊手段病理活检确诊 81 0 脑脊液涂片或培养 10 4 呼吸道标本涂片或培养 7 2 于洪志 等 西南军医2009 11 606 608 41 国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析基础疾病或易感因素 221例患者中 仅有59例 26 7 存在基础疾病基础疾病包括 1 糖尿病14例 2 恶性肿瘤11例 3 肝炎 肝硬化7例 4 肺结核7例 5 血液病4例 6 风湿免疫病 肾病综合症4例 7 AIDS3例 于洪志 等 西南军医2009 11 606 608 42 国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析临床症状 于洪志 等 西南军医2009 11 606 608 43 国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析总结 国内肺隐球菌病误诊率极高 达88 6 大部分患者 73 3 既往无明显引发该病的基础条件或易感因素 提示在正常人群中该病也容易发生 应引起重视临床表现及影像学特点无特异性24 0 并发隐球菌脑膜炎药物治疗强调足疗程 一般8 12周 于洪志 等 西南军医2009 11 606 608 44 血清乳胶凝集试验对肺隐球菌病的临床诊断价值 孟凡亮等对l5例经病理证实的肺隐球菌病 乳胶凝集试验均为阳性 特异性和敏感性均为100 其中1例入院时试验阴性 5天后复查乳胶凝集试验阳性 黄绍萍等对经病原学和病理学确诊为肺隐球菌病15例 肺结核22例 其中肺结核合并肺隐球菌病8例 隐球菌乳胶凝集试验的灵敏度和特异度均为100 T细胞斑点试验的灵敏度和特异度分别为91 和94 4 8例肺结核合并肺隐球菌病患者LA和TBELISPOT均为阳性 孟凡亮 张勇临床肺科杂志2009年12月第14卷第12期1646 1647黄绍萍 卢水华等中国感染与化疗杂志2009年7月20日第9卷第4期252 255 45 隐球菌病治疗 46 隐球菌的治疗 治疗的目的治愈感染预防感染播撒至中枢神经系统治疗方案的选择感染的部位患者的免疫功能状态 47 隐球菌的治疗 治疗人群所有HIV感染者非HIV感染者有免疫缺陷者有症状者持续或难治的肺部或骨骼感染需要手术治疗 48 隐球菌的治疗 作用机制多烯类 二性霉素B 脂质体复合物 脂质体真菌细胞膜 与真菌细胞膜上的麦角固醇结合 使细胞膜的通透性 氟胞嘧啶阻断真菌核酸合成唑类抗真菌药物 氟康唑 伏立康唑真菌细胞膜 通过抑制麦角固醇的生物合成 49 真菌的治疗 伏立康唑 两性霉素B 伊曲康唑 卡泊芬净 烟曲霉 土曲霉 黄曲霉 组织胞浆菌属 足放线病菌属 白色念珠菌 黑曲霉 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 新型隐球菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 镰刀菌属 曲霉菌属 念珠菌属 8 汪复张婴元主编 实用抗感染治疗学 第一版 北京人民卫生出版社2004 50 ARTEMIS研究 2001 2009年中国5家医院氟康唑对念珠菌和新型隐球菌的耐药率 ARTEMIS中国9年的数据显示氟康唑对白色念珠菌仍保持高度敏感氟康唑对热带 近平滑念珠菌耐药率低氟康唑对SDD的光滑念珠菌耐药率保持相对较低水平氟康唑对新型隐球菌保持较低耐药率 51 IDSA隐球菌病治疗指南 2010年 IDSA 美国感染病协会 52 HIV感染人群隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见 53 器官移植受者隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见 ABLC 两性霉素B脂质体复合物 AmB 两性霉素B AmBd 两性霉素B脱氧胆酸盐 a需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量 b许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功 但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要 而且有效剂量不明确 54 非HIV感染 非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎抗真菌治疗推荐建议 非HIV感染 非移植患者 a无神经系统并发症 无明显基础疾病或免疫抑制 治疗2周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗4周 在治疗的后2周 使用AmB脂质体剂型代替AmBd治疗 b诱导治疗后使用氟康唑每日200mg预防复发 推荐巩固治疗 c不能耐受氟胞嘧啶的患者 d不能耐受AmBd的患者 e治疗失败风险低的患者 低风险定义为根据病史早期诊断 没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制 初始2周的抗真菌联合治疗获得很好的临床疗效 f如使用了2周的诱导治疗且肾功能正常 推荐使用较大剂量氟康唑 每日800mg 55 非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议 CNS 中枢神经系统 a应通过腰穿直接排除CNS疾病 56 中国隐球菌感染诊治专家共识 2010年 57 HIV negativeTreatment无症状患者 密切观察或氟康唑 200 400mg d 治疗3 6个月轻至中度症状 无其他系统累及患者 首选 氟康唑 200mg 400mg d 共6 12个月备选 不能耐受氟康唑患者可选择伊曲康唑 200mg 400mg d 共6 12个月或两性霉素B 0 5 1mg kg d 总剂量1000 2000mg 重症或合并中枢感染者按隐球菌性脑膜炎进行治疗 肺隐球菌病治疗推荐 58 HIV positiveTreatment轻到中度患者推荐使用氟康唑 首剂400mgqd 后改为200mg 次 2次 日 或伊曲康唑 首剂400mg 后改为200mg 次 2次 日 疗程为6 12月重症者或合并中枢感染者按 隐脑 治疗 肺隐球菌病治疗推荐 59 HIV negativeTreatment继发性皮肤隐球菌感染需要按中枢神经系统感染的原则进行治疗原发性皮肤隐球菌感染 氟康唑 200 400mg d 治疗1 3个月部分病例可以使用两性霉素B治疗必要时可以采用外科切除 皮肤隐球菌病治疗推荐 60 HIV po