骨质疏松症的药疗.doc

骨质疏松综合征的防治骨质疏松综合征系由各种原因引起的一组骨病，其特点为单位体积内骨组织量减少，骨皮质变薄，海绵骨骨小梁数目及大小均减少，髓腔增宽，骨荷载功能减弱，从而产生腰背、四吱疼痛、脊柱畸形甚至骨折。骨质疏松症在代谢性骨宿中最为常见，是一种重要的老年性疾病。随着我国老龄化问题也越来越突出，特别是女性在更年期开始后，骨的丢失更为迅速，所以必须重视骨质疏松综合征的防治，让人们有一个安祥、高质量的生活。2002年中国五大行政区5593例40岁以上中老年人群骨质疏松症调查显示，总患病率为161，其中男性115，女性199。上海复旦大学王洪复等统计，6069岁老年妇女骨质疏松发生率高达50一70，老年男性发生率约为30左右。随着社会人口老龄化，世界各国骨质疏松的发生率还会增加，预计至2050年全球将超过600万，其中50发生在亚洲国家。【病因和危险因素】骨的形成和吸收是一个持续不断的过程。在儿童、青少年期，骨骼从大小、强度和矿物质含量三方面增长，骨形成超过骨吸收，至35岁骨容量达到峰值。女子自40岁，男子从50岁起，成骨细胞功能逐渐下降，破骨细胞对骨吸收功能加强，使骨吸收大于骨形成，骨的矿物质和有机基质成等比例减少，骨量趋于下降，骨的机械强度降低。这一过程加上遗传、内分泌、疾病、营养和药物等因素，使患者易于发生骨质疏松。(一)遗传因素 但结论不很一致。随着分子遗传学的发展，可能对发生骨质疏松的易感基因会有进一步的认识。骨质疏松症白种人最多，其次黄种人，黑种人较少；可有家族性，同一家族可有多名成员发病。(二)内分泌因素1雌激素的缺乏 绝经后卵巢功能衰退，卵巢分泌的雌激素水平低落是引起绝经后妇女骨质疏松的主要原因。雌激素缺乏引起1，25一双羟维生素D，的生成与活性降低，致使肠道对食物中钙质吸收减少；雌激素缺乏，增强骨对甲状旁腺激素的敏感性，使骨吸收增多；雌激素缺乏还可能直接抑制成骨细胞的活性。使骨形成不足。由于骨吸收超过骨形成，导致绝经后妇女特别容易发生骨质疏松，尤其在绝经后5年中，有显著的骨量丢失，每年骨量丢失常为2。5，每年骨量丢失超过3，称为快速骨量丢失。2甲状旁腺激素(PTH)水平增高 甲状旁腺激素有调节与维持血钙在正常水平的作用。当血钙含量低下时，它能促进破骨细胞的溶骨作用，动员骨中钙质转入血液，使血钙升至正常水平。老年人肾脏功能逐渐减退，由肾脏合成的1，25一双羟维生素D，的生成减少，肠道吸收钙质减少，血钙水平降低，从而刺激PTH分泌，促进破骨细胞的骨吸收，以保持血钙稳定。 3降钙素水平降低 降钙素由甲状腺c细胞分泌，它的作用与甲状旁腺激素相拮抗，有降血钙的作用。它使破骨细胞转入不活动状态，因而抑制骨的溶解破坏，并能促进成骨细胞生成新的骨组织，将钙储存于骨中。如果降钙素缺乏，破骨细胞活性增加，会加速骨量的丢失。女性的血降钙素水平比男性低，绝经后妇女的血降钙素水平比绝经前低，因而认为血降钙素水平降低是女性容易发生骨质疏松的原因之一。41，25一羟化维生素D减少 由于老年人室外活动减少，光照少，加之肾功能减退，因而血中l，25羟化维生素D，浓度降低，小肠钙吸收降低，血钙水平下降，继发性甲状旁腺功能亢进，PTH分泌增加，骨吸收增加而致骨量减少。随着年岁增长，维生素D代谢障碍而致骨质疏松应予以重视。5性功能减退 约30男性骨质疏松患者由性功能减退引起，睾酮缺乏可引起破骨细胞活性增强，减少降钙素的分泌，并使1，25一双羟维生素I)3合成受损。6肾上腺皮质醇分泌增多症 皮质醇直接抑制成骨细胞的功能，抑制肠钙吸收，促进肾脏排钙，从而造成持续性低钙血症和继发性PTH升高，促进骨质吸收。7甲状腺功能亢进症 成骨细胞和破骨细胞活性均增高，骨钙的转换率增加，血钙过高，尿钙排泄量增高，骨质丢失增加。8糖尿病钙、磷、镁自肾脏排泄增多，继发性PTH分泌增多可促进骨吸收。患者胰岛素缺乏，机体呈负氮平衡，蛋白质分解及骨吸收增加，骨的有机质及无机盐丢失引起骨质疏松。(三)营养因素 蛋白质缺乏，骨有机质生成不良，新骨生成落后，同时伴有钙缺乏，易导致骨质疏松。维生素c是骨基质羟脯氨酸合成不可缺少的要素，如缺乏即可使骨基质合成减少。饮食中长期缺钙(每日不足400毫克)，可引起继发性甲状旁腺功能亢进，促进骨质吸收。幼年时注意增加钙的摄入量，可提高成年时的骨量峰值。每日每公斤体重摄钙超过10毫克者，可明显减少骨质疏松的发生率。(四)废用因素 爱好体育锻炼者肌肉发达则骨骼粗壮，骨密度高。老年人活动减少及其他各种原因的废用，如石膏固定、瘫痪或严重关节炎，由于不活动、不负重、对骨骼的机械刺激减弱，造成肌肉萎缩，骨形成减少，骨质吸收增加，骨密度降低。(五)其他 类风湿性关节炎、长期使用肝素、抗癫痫药物、酗酒、吸烟、咖啡摄入过多，均可引起本病。【骨质疏松的分类】(一)第一类原发性骨质疏松I型绝经后骨质疏松 型老年性骨质疏松(二)第二类继发性骨质疏松A内分泌性疾病 B骨髓增生性疾病 C药物性骨量减少D营养缺乏性疾病E慢性疾病(明显的实质器官疾病，结缔组织疾病) F先天性疾病 G废用性骨丢失 H其他能引起骨质疏松的疾病和因素(三)第三类特发性骨质疏松A青少年骨质疏松症 B青壮年成人骨质疏松症【临床表现】 骨质疏松较轻时常无症状或仅表现为腰背、四肢疼痛、乏力。严重者机体活动受到明显障碍，日久下肢肌肉往往有不同程度萎缩。可无明显诱因或轻微外伤后发生骨折，骨折的部位以椎体、股骨颈和尺、桡骨远端为多见。椎体压缩性骨折引起身高缩短；椎体前部楔形骨折，导致脊柱后突出现驼背；椎体旁侧楔形骨折可导致脊柱侧突。上述椎体病变如引起胸廓畸形，严重者可影响心肺功能。【实验室检查】粗(一)骨形成的指标1血清骨源性碱性磷酸酶(AKP)由成骨细胞生成和分泌，其活性高度可以反映成骨细胞的活性。2骨钙素(osteocalcin)是由成骨细胞合成的非胶原蛋白，可代表骨形成功能，反映成骨细胞的活性。 3I型前胶原前肽 I型胶原占骨胶原总量的90。成骨细胞合成并分泌前胶原后，在蛋白分解酶作用下两端的肽被切断，形成成熟的胶原。被切除的肽称为I型前胶原羧基端前肽(PICP)和I型前胶原氨基端前肽(PNCP)，其血中水平可作为成骨细胞活性和骨形成的指标。(二)骨吸收的指标1空腹尿钙肌酐比值 正常为O13O0l，后半夜至清晨血钙下降。甲状旁腺激素反应性地分泌增加，促使骨钙动员释放Z1lil，故清晨空腹尿钙升高，说明骨吸收增加。2空腹尿羟脯氨酸肌酐比值 正常为0006O016，比值增高说明骨吸收率增加。胶原降解后所释放的游离羟脯氨酸经尿排出，尿羟脯氨酸量反映骨基质的吸收程度。3.尿吡啶啉和脱氧吡啶啉是胶原联接键的衍生物，是骨和软骨胶原的特异指标，比尿羟脯氨酸更敏感，不受食物和运动的影响。4血抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP) 主要来源于骨，存在于破骨细胞为主的一种同工酶，可反映骨吸收的程度。5I型胶原交联氨基末端肽是新的敏感性和特异性均较好的骨吸收指标。 (三)影像学检查 1x线检查主要改变为皮质变薄，骨小梁减少变细，以脊椎租骨盆较明显，特别是胸腰段负重节段。早期见骨密度减低，透明度加大，水平方向的骨小梁吸收变细、少、分支消失，沿应力线保存的稀疏骨小梁呈垂直的栅状排列。一般当x线中呈现改变时，骨矿物质的减少已达30一50。至后期纵行骨小梁也被吸收，抗压能力明显减退。海绵疏松骨较致密骨更易脱钙，故椎体受椎间盘压迫而形成双面凹陷，也可见脊椎压缩性骨折或其他部位的病理骨折。 x线上有时不易和软骨病区别，特别在二者同时并存时。2定量超声测定 除能反应骨密度外，尚能对骨结构、骨质量进行分析，并可预测骨折危险性。具有经济、无辐射损伤等优点，但应用范围较窄，仅能测定跟骨或髌骨、胫骨。3磁共振(MRI)检查定量磁共振术(QMRI)测定骨质疏松是一种崭新方法，由于骨小梁和骨髓的磁化率不同，在骨小梁和骨髓交界面上产生场梯度，利用梯度回波MR提供的小梁信息可衡量骨强度和预测骨折危险性。4骨密度测定可反映单位体积骨量，对确定早期骨质疏松最敏感，可预测骨折的危险性，是诊断骨折疏松症主要检测方法，可应用于普查。常用的骨密度检查方法有：单光子吸收法(sPA)、双光子吸收法(DPA)、双能x线吸收法(DEXA)、定量计算机控制断层x线扫描法(QCT)等。【诊断和鉴别诊断】目前诊断骨质疏松综合征的主要手段是骨密度的测定，还有X线等，一般说小于正常入骨密度均值1个SD(均值差)，则为可疑，如小于2个SD则可确诊为骨质疏松综合征。还有X线的骨皮质变薄、压缩性骨折等都是诊断的依据。 绝经后和老年性骨质疏松症的诊断，需排除其他各种原因所致的继发性骨质疏松，并且需和骨软化病、成骨不全症等相鉴别。 【预防和治疗】 骨质疏松症应及早预防，自幼即应摄入足够的钙量，注意营养，多吃含蛋白质的食物，多晒太阳，多运动，有助于建立和维持高水平的骨峰值。忌烟酒，避免使用糖皮质激素、鲁米那等影响骨代谢的药物，积极治疗某些慢性病(肾病、肝病、糖尿病等)，定期监测骨密度，有利于预防本病。 由于骨质疏松是由一组不同原因所致疾病且个体差异也大，故应采取病因治疗和对症治疗，二者并重的措施。预防和治疗的目的：缓解疼痛；维持或增加骨量；预防骨折的发生。骨质疏松综合征治疗药物主要有三类，骨转换抑制剂、骨形成刺激剂和骨矿化药物。包括钙、维生素D、雌激素、降钙素、二磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂等。目前，尚缺乏刺激咸骨细胞活性的骨形成促进剂。对于出现缓慢骨量丢失的患者，应用此类药物有利于维护骨小梁结构的完整性。对骨形成促进剂的研究将会是未来骨质疏松综合征治疗的主要内容。一、骨吸收抑制剂目前认为激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、二磷酸盐和降钙素等四类骨吸收抑制剂对预防和(或)治疗绝经后骨质疏松综合征有效。 激素替代疗法 激素替代疗法(HRT)适用于绝经妇女骨质疏松综合征的预防。HRT应用至今有70多年历史，已公认雌激素对骨具有保护作用。 但对于雌激素预防骨折的作用，以及雌激素、孕激素对许多其他组织包括乳腺、子宫、心血管的影响和较少发生的严重深静脉血栓(DVT)等不良反应，尚缺乏长期前瞻性研究加以阐明。 有争议的雌激素 自十九世纪四十年代以来雌激素缺乏一直被认为是骨质疏松综合征发生和发展的原因。 多年的临床研究发现雌激素的保护作用似乎与给药途径无关。 人们一直期望着雌激素抗骨吸收的作用可以恢复骨转换平衡， 但是至今所有的研究已经显示它不能逆转这种不平衡状态，因此也不能逆转骨丢失的情况。 2002年7月WHI公布的绝经后HRT抗骨折疗效的研究数据发表，引起了震动27。有16,000名妇女参加了试验，平均年龄为63.3岁。她们随机分配接受了0.625mg结合雌激素和2.5mg安宫黄体酮治疗和安慰剂对照。每年进行随访，在第5.2年的随访时发现：HRT治疗可以增加全身骨密度，但是尽管只有少量增加，却能减少脊椎和髋部骨质疏松性骨折的危险28。WHI的研究也证明了这一点。然而WHI的研究只是对雌激素药物中的一种的研究，其它类型雌激素药物是否也存在同样的问题还有争议。 根据长期危险性和利益比，美国预防疾病特别工作组提出：1不要常规使用雌激素来预防绝经后妇女的慢性疾病。2建议HRT应该主要用于改善绝经症状。3如果用于防治骨质疏松综合征，建议不要长期使用。4HRT治疗最好不超过5年。5对于剂量较低的对骨骼有一定疗效的其它雌激素制剂，由于其长期用药的利弊还不清楚，因此也建议慎重长期使用。雌激素受体调节剂（SERMs） 是人工合成的类似雌激素的化合物，选择性雌激素受体调节剂具有抗雌激素和雌激素激动双重作用。其特点是不引起子宫内膜和乳腺细胞增生，不增加致癌危险（理论上认为它可以降低乳腺癌的发生危险），具有雌激素的拮抗作用，对骨骼和心血管系统有雌激素激动剂作用，用以预防和治疗绝经后骨质疏松。它莫昔酚是一个最早的选择性雌激素受体调节剂药物，而且它已经被证实有对骨骼的保护作用43，44。 雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松综合征的选择性雌激素受体调节剂，它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。 雷诺昔芬治疗，尽管不降低整体人群非脊椎骨折危险， 但可以显著减少脊椎骨折危险。 它不是骨骼特异性治疗药物，有着显著的骨骼外治疗作用。 一般在考虑女性患者骨骼外因素时采用。 目前所有选择性雌激素受体调节剂的药物开发刚起步。目前一种对骨组织及心血管有益而不刺激子宫内膜及乳腺，且不增加潮热症状的新型选择性雌激素受体调节剂正在研制之中。选择性雌激素受体调节剂对阴道萎缩引起的炎症均无防治作用。没有一个可以减少雌激素缺乏症状，有时反而会加重潮热。它的副作用还有可能出现的轻度小腿肌肉痉挛，静脉血栓危险轻度增加。二磷酸盐 系焦磷酸盐的一种类似物，易沉积于骨骼和钙盐结晶牢固结合。二磷酸盐可抑制破骨细胞的成熟，在骨表面的足够药浓度可以抑制破骨细胞的激活，从而抑制骨质吸收。在动物和人体中发现不仅可以防止骨的丢失，还可使骨量增加，减少骨质疏松及其引起的骨折，近年来已成为防治骨质疏松的重要药物之一。二磷酸盐的口服吸收率很低。一般只有1%-10%口服剂量被吸收，如果与含钙的食物或药品一起服用时，这种吸收率会进一步降低。 间断、周期性口服依替膦酸钠是第一个被用于临床验证的治疗骨质疏松药物。在7年的治疗中，脊椎全身骨密度增加大约8%、髋部1%2%29。持续治疗可以显著降低脊椎全身骨密度和有3次以上脊椎骨折的骨折高危人群的脊椎骨折发生率。多年来依替膦酸盐曾在美国是唯一的上市的二磷酸盐，尽管FDA没有批准它作为防治骨质疏松综合征的药物，而由于价格便宜在其它许多国家仍把周期性依替膦酸钠的使用作为防治骨质疏松综合征的药物。 近3 0年来，二磷酸盐类药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松综合征(老龄和绝经后)、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外，二磷酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。 二磷酸盐作用机制 二磷酸盐主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收：(1)抑制破骨细胞前体的分化和募集，抑制破骨细胞形成；(2)破骨细胞吞噬二磷酸盐，导致破骨细胞凋亡；(3)附着于骨表面，影响破骨细胞活性；(4)干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；(5)通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。二磷酸盐类药物的侧链基团可调节上述作用。不同二磷酸盐类药物，由于碳原子上连接的侧链结构不同，其抑制骨吸收和影响骨矿化能力有显著差异。日、侧链基团(OH)提高其与羟磷灰石的结合，R2侧链基团决定其抗吸收能力。第代二磷酸盐依替膦酸钠(etidronate)治疗剂量会引起骨矿化障碍，故需周期性间歇治疗。近年来成功开发的多种第三代二磷酸盐具有R2侧链基团，其抑制骨吸收能力增强(较依替膦酸钠增强1000倍)，且当给予治疗剂量的6000倍时才会影响骨矿化，故一般治疗剂量不会引起骨矿化障碍。第三代二磷酸盐类药物以阿仑膦酸钠的研究和应用最为广泛。 阿仑膦酸钠(alendronltte) 阿仑膦酸钠是一种被广泛应用的有效的骨质疏松综合征治疗药物，并能预防绝经后骨质丢失。 (1)阿仑膦酸钠国际性研究(FOSIT)是一项在34个国家、153个中心的1908例绝经妇女中进行的为期1年的临床研究，受试者随机分成阿仑膦酸钠组及安慰剂组。结果显示，治疗组骨密度增加显著，其增加值分别为腰椎49，股骨颈24，股骨粗隆36，全髋30，并且治疗组非椎体骨折危险性降低40，骨转换率明显下降。 (2)骨折干预治疗研究(FIT)中6459例绝经妇女根据是否存在椎体骨折分为椎体骨折组(2027例)和非椎体骨折组(4432例)，随机接受安慰剂或阿仑膦酸钠。治疗5年(阿仑膦酸钠前2年一日5mg，后3年一日10mg)后，椎体骨折组和非椎体骨折组的椎体骨折发生率分别降低47和55；髋部和腕部骨折分别减少51和48。因此，阿仑膦酸钠能在增加骨量的同时保持新形成骨骼的质量，从而降低了骨折危险性。 (3)Hosking等研究评估了阿仑膦酸钠对绝经早期妇女骨量丢失的预防作用，结果表明阿仑膦酸钠一日5mg治疗2年，可使椎体、髋部和全身骨密度较安慰剂组显著增加(P0001)，提示阿仑膦酸钠可以有效预防绝经妇女的骨量丢失。 (4)一项为期2年的随机双盲安慰剂对照研究显示，241例男性原发性骨质疏松综合征患者应用阿仑膦酸钠(一日10mg)治疗后，骨密度较安慰剂组明显上升，腰椎、股骨颈和髋部骨密度分别增加71、25和31。此外，阿仑膦酸钠组新发椎体骨折的发生率明显低于安慰剂组。提示阿创獭钠对男性骨质疏松综合征的疗效与绝经后骨质疏松综合征接近。 利塞膦酸钠是新型的二磷酸盐类药物。一项研究将1226例伴有椎体骨折的骨质疏松综合征患者分治疗组(口服利塞膦酸钠一日25或5mg)及安慰剂组，治疗3年后治疗组新发椎体骨折危险性下降40，新发非椎体骨折危险性降低33。另一项研究将2458例骨质疏松患者分成治疗组(口服利塞膦酸钠一日25或5mg)及安慰剂组，随访3年后利塞膦酸钠一日5mg剂量组椎体骨折和非椎体骨折发生率分别下降41和39。二磷酸盐的不良反应 不良反应主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，这可能是因为药物中所含氨基对消化道的刺激引起。因此，对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难等患者禁用。目前阿仑膦酸钠有每片70mg，一周仅需口服1片的制剂，研究已证实其疗效与一日口服10mg相近，且胃肠道不良反应较少，依从性良好。 从目前的研究来看，在所有抗骨吸收药物中，二磷酸盐是所有抗骨吸收的药物中特异于骨骼、预防骨折疗效最佳的治疗药物。 建议： 1用于治疗绝经后骨质疏松综合征、皮质类固醇继发骨质疏松综合征等高骨转换型骨质疏松综合征 2男性骨质疏松综合征 3低骨量合并骨折的患者，尤其脊椎骨折患者 4根据医学经济效益和利弊，目前普遍推荐治疗时间为3年降钙素 降钙素是由32个氨基酸组成的多肽，由甲状腺C细胞分泌，是人体调节骨钙代谢的一种内源性激素，鲑鱼降钙素比人降钙素的活性强40倍。从降钙素用于治疗骨质疏松、变形性骨炎等代谢性骨病时，人们就发现了它还具有镇痛作用，至今，降钙素已被用来治疗各种骨病引起的骨痛。 溶骨导致骨小梁破坏，后果之一是骨痛。降钙素作用于破骨细胞受体，短期迅速抑制破骨细胞活性，抑制破骨细胞前体向破骨细胞转换，从而减少破骨细胞数量，抑制骨吸收。降钙素长期作用主要表现在控制骨损害，改善骨质量，提高骨骼的强度，从而降低骨折的发生率。 总之，有一点是肯定的，那就是疼痛不应该再被看作人体疾病不可避免的附和现象。在治疗时，每一种能够缓解疼痛、且能提高生活质量的药物都应予以考虑，降钙素就是其中一种。 可抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，从而抑制骨吸收，减慢骨量丢失，最适用于骨转换率增高的骨质疏松症患者和忌用雌激素的病人。 该类制剂可作为高转换型骨质疏松综合征患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时)的首选治疗药物。降钙素作用于神经中枢特异性受体，升高B内啡肽水平，降钙素还能阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛介质前列腺素的合成。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时加以注意。 降钙素疗法的实践： 降钙素的种类：鲑鱼降钙素及鳗鱼降钙素二种，后者化学结构中的S-S键变换为C-C键的新型多肽降钙素的分子生物。降钙素的不良反应非常少，偶有颜面潮红、恶心等。 密钙息(鲑鱼降钙素)肌肉注射剂量为每日或隔日50IU，鼻喷为每日100200 Iu，宜两鼻孔交替使用，因与人类降钙素在化学结构上存在差异，因而使用后会产生中和抗体而使其疗效降低。 增加骨量和预防骨折的作用：在日本进行的多中心双盲对比试验表明，鳗鱼降钙素与对照组相比，前者明显地使第二掌骨骨量增加，显著地改善腰背疼痛（疼痛改善率67.6%）。有报告，每周一次肌肉注射鳗鱼降钙素20单位并用钙剂300mg/d口服，腰椎骨量增加明显高于只服用钙剂300mg/d。另外，欧美的Alia、Gennari、Mazzuoli等人研究发现，鲑鱼降钙素100单位隔日或连日应用1-2年后，其骨量增加。虽然所有骨吸收抑制剂者是针对破骨细胞起作用的，但它们在应用范围(预防、治疗或两者都用)、给药方式、针对骨折发生部位、对骨以外的作用和不良反应等方面存在差异。临床医生应对不同患者选择不同的骨吸收抑制剂进行个体化治疗。 二、骨形成促进剂（刺激剂） 甲状旁腺素(PTH)甲状旁腺激素(PTH)片段：PTH对骨组织产生双重作用，大剂量的PTH对骨起分解代谢作用，而间断皮下注射小剂量PTH片段可通过刺激骨重建速率及矿化板层骨的生长，从而增加松质骨的骨量，提高整个骨骼的强度和质量。资料显示每日注射PTH(134)50100斗gkg体重624个月，椎体骨密度由32增加到98，既能有效地提高骨密度，又不会明显抑制内源性PTH的功能。 多项临床前研究显示，间歇性应用低剂量甲状旁腺素能增加孵巢切除大鼠和猴椎体及皮质骨的骨量及机械强度。研究表明，甲状旁腺素能增加成骨细胞数目和活性，通过引导骨内衬细胞转化为咸骨细胞，而不需要刺激前体细胞的增殖，其还可阻止成骨细胞凋亡。甲状旁腺素类药物是目前最有前途的骨形成促进剂，将开发用于原发性骨质疏松综合征的防治。 尽管甲状旁腺素在以往的研究中已经证实是一种有降解代谢作用的物质，其增加骨吸收的作用大于促进骨形成，但是长期以来被公认的是在某种特殊条件下它可以成为具有合成代谢作用的物质。 在动物试验中持续静脉滴注甲状旁腺素会促进骨丢失，但每日皮下注射甲状旁腺素其刺激骨形成的作用就大于对骨吸收的影响。 在皮质类固醇诱导的骨质疏松综合征的临床研究中，绝经妇女每日接受类固醇和甲状旁腺素治疗。皮下注射甲状旁腺素为甲状旁腺素氨基酸片段也称重组甲状旁腺素，有人称其为类甲状旁腺素。一年的治疗结果发现：髋部全身骨密度的增加比单独使用抗骨吸收剂增加得多 58 59。 同化激素同化激素有对抗分解代谢作用之外，还能刺激骨形成和增加肌肉组织。对青春发育延迟的男孩应考虑应用此类药。常用药物有癸酸诺龙和苯丙酸诺龙。每月注射50mg的癸酸诺龙对快速丢失型骨质疏松患者有效。其副作用包括肝脏毒性、男性化和血清脂蛋白异常及促发前列腺癌的危险。同化激素只适用于男性骨质疏松，对于女性患者应慎用。氟制剂 氟可与羟磷灰石晶体结合在一起，有稳定骨盐晶体结构的作用，抑制骨质吸收，促成骨细胞分裂剂，能显著增加中轴骨的骨质量，但不能减少椎体骨折的发生率。故对本病有治疗作用。一般每日4060mg，疗程可达1年，必要时与钙剂和维生素D联合治疗。剂量过大可引起骨质过度钙化。 骨矿化药品无法取代的钙 钙在预防和治疗骨质疏松综合征中的地位始终是非常重要而无法替代的。4 当钙摄入或钙吸收不足时就会诱发甲状旁腺功能亢进，继而导致来自骨骼的骨动员，释放更多的钙以维持血清的钙稳定。骨丢失因此而发生。 钙的补充并不能使骨量增加，但能使骨钙停止丢失。 那么多少钙补充是恰当的呢？钙的吸收与骨量有一定关系。人在幼年、青少年、中年（骨峰值）、老钙的需要量是不同的。 钙的吸收：Sheikh对目前钙制剂的净吸收率进行了研究。活性钙中，钙的游离度高，内含生物和碳酸钙，并含多种维生素、搭配和人体必需的微量元素。 大量的临床研究已经证明饮食以外的钙补充可以通过降低甲状旁腺素水平和骨转换生化指标达到抗骨吸收的效果。紫外也有令人兴奋的发现，一项髂嵴活检组织学研究发现钙剂同样有改善骨形成的作用，但作用机制尚不清楚5。 研究发现，在绝经后的最初几年中，单独补充钙不能预防脊椎和桡骨的松质骨丢失，这是因为此时的骨丢失是由于雌激素缺乏引起的。 钙补充治疗最有效的人群是绝经5年以上的妇女，尤其是对饮食摄入钙本身就很低的女性。 在一个为期两年的对每日饮食钙摄入少于400mg的妇女进行的研究表明补充钙可以减缓或预防脊椎的骨丢失和以松质骨为主的股骨颈、桡骨近端的骨丢失 6 。 在另一项前瞻性不随机试验中，发现补充钙还可以降低脊椎压缩性骨折的发生率 7 。这一预防骨折的结论也被其它一些流行病学数据所证实。在一项随机对照的3年临床中对65岁以上的社区女性进行了研究，经过每日补充500mg的钙和700IU的维生素D治疗，她们的脊椎、股骨颈和全身的骨丢失均减少，而且非脊椎骨折率明显降低8。 根据目前的研究证据， 建议绝经后妇女每日摄入元素钙1500mg。尽管在绝经早期不能抑制由于雌激素缺乏导致的加速骨丢失，但是足量的钙摄入和补充可以加强雌激素或是降钙素的治疗效果 9。 维生素D及其衍生物 维持钙吸收的维生素D 活性维生素D的代谢产物，1,25-(OH)2D3是维持正常钙吸收的必须物质。然而临床显示57%老年骨质疏松综合征患者普遍存在钙吸收不足、血清1,25-(OH)2D3减少。10 这证明普通维生素D缺乏是一个相当常见的问题，尤其是不经常接受阳光照射的人群。 实际上人类获得维生素D是相当有限的。 除皮肤经紫外线照射后产生外，食物中维生素D的来源以牛奶为主要补充形式。 主要作用为增加肠道对钙和磷的吸收；抑制PTH的分泌；促进骨细胞分化而增加骨量。维生素D尤其有益于老年骨质疏松症患者，因为老年人室外活动少，光照少，肠道钙吸收低与维生素D转化障碍有关。 临床研究发现维生素D 能改善肠道钙吸收和增加髂嵴小梁骨的体积，但对全身骨密度的作用结论不一11。总的来说，与对照组相比它可以维持全身骨密度。 而关于骨折的研究目前尚不多。一个3年的前瞻性、单盲多中心研究12证实0.25mcg骨化三醇每日两次治疗与单纯补充钙剂相比，可以降低治疗后的第二年和第三年新脊椎骨折的发生。原发性骨质疏松综合征患者(包括绝经后和老年性骨质疏松综合征)都存在维生素D的生成和代谢障碍，导致活性维生素D的减少。近期，体外试验发现维生素D有促进咸骨前体细胞分化成熟的作用，促使成骨细胞产生骨钙蛋白，增强碱性磷酸酶活性，促进胶原生成和胰岛素样生长因子等作用。新西兰Tilyard等对622例曾有1处及多次椎体压缩性骨折的妇女进行为期3年的多中心研究，研究对象分为骨化三醇组(314例，罗盖全一日2次，每次025g)和对照组(308例，元素钙，一日10 g)。结果显示，治疗组患者新发生的椎体和肢体骨折明显减少。在日本和以色列等国家对骨质疏松综合征防治药物的选择中，应用活性维生素D居多。目前，欧美对此类药物防治骨质疏松综合征的有效性和安全性尚存在争议。亚洲地区钙摄入量较低，维生素D基因型频率与西方白人存在显著差异(亚洲地区BB基因型少)，活性维生素D对骨质疏松综合征的防治作用可能有其重要意义。 在另一个法国的对于老年女性给予维生素D3 400IU每日和钙剂的研究中，发现髋部骨折的发生率也明显降低13。这表明在老年的妇女存在着很高的亚临床维生素D缺乏的发生率。 总之应用维生素D或其代谢产物或类似物治疗骨质疏松综合征被认为在以下条件下是十分有效的。 1）缺少阳光照射的和维生素D摄入不足的人；2）需要大量维生素D的患者。如胃肠道消化吸收功能异常或服用多种抗惊厥药物患者。 对于普通维生素D的补充建议绝经早期妇女补充400IU每日，老年妇女（65岁以上）补充800IU每日。其他 雷尼酸锶盐（Strunium Ranelate） 锶是一种与钙代谢密切相关的微量元素，在人体中它在骨骼中的浓度最高。 它有着刺激成骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收的功能，可以改善骨骼的机械抗性，不影响骨骼的矿化，不改变骨结构的晶体。雷尼酸锶盐作为治疗骨质疏松综合征的合成代谢药物，具有对骨代谢的双向调节作用。 最近在欧洲的PREVOS试验（Reginster）和抗骨折试验SOTI和TROPOS 2002 显示每日口服2g SR治疗三年能增加脊椎全身骨密度14.4%, 髋部全身骨密度8.3%; 并降低脊椎骨折41%、非脊椎骨折31%。61,62 该药物除有轻微的胃肠不适外是一个比较安全有效的药物。 结语 近年来随着对成骨细胞与破骨细胞生物学的更深入了解，骨质疏松综合征治疗药物的研究开发有了很大进展，一些新型的有效药物用于预防和治疗原发性和继发性骨质疏松综合征。关于骨吸收抑制剂和骨形成促进剂的联合应用值得进一步探索。最重要的问题是如何防治，除了一般的卫生宣教、体育锻练外，合理的饮食和补充钙剂是很重要的，乳制品、新鲜蔬菜、豆类中含钙量较高，如一杯牛奶约含200毫克钙，所以不能偏食和厌食。关于补钙问题争论很多，除了有肾结石病人要注意钙摄入量外，一般每天要摄入800-1200毫克钙，同时服用维生素D帮助钙吸收，这样能大大减少骨折的发生率，人们要天天不断地满足钙需要，这任务是个艰巨的挑战。患了骨质疏松综合征也不要灰心，现在有许多药物能治疗，如双磷酸盐类、密钙息、维生素D等，效果都非常好，在有经验的医生指导下合理应用，完全能使病情得到控制。问题：骨质疏松综合征补钙的误区走出补钙的误区 (之一) “喝骨头汤补骨”是一种误解。在民间常有“吃啥补啥”的说法，有时有一定的道理，但是对于骨头来说，尽管其储存了肌体99%的钙，但是这些结合状态的钙，即使在高温下，也不能溶于汤汁中。有研究证明，一碗骨头汤中的钙含量仅2mg，如果按每天需额外补充600mg钙计算，需要喝300碗汤才能达到这一水平，可见喝骨头汤并不能达到补钙的作用，而且，骨髓中含有大量的脂肪，对于老年人来说，进食过多并无益处。那么应该怎样补钙呢？其实牛奶和奶制品是非常理想的钙源，不仅含量丰富，而且乳钙易于被人体吸收。以牛奶为例，100克牛奶中含有120mg钙，一般每天喝两杯牛奶即可满足补钙的需要。另外值得注意的是：一般在3040岁以后，骨骼的骨吸收开始多于骨形成，这时就应该重视骨质疏松的预防，适当的体育锻炼及体力劳动对减少骨钙丢失具有非常重要的意义。 走出补钙的误区 (之二)谈到补钙，人们往往认为这是老年人或者儿童的事情，老年人因为发生骨质疏松而需要额外补钙，儿童因钙摄入不足或维生素D缺乏引起佝偻病而需要补钙。其实，在人的一生中，都应该注意钙的摄入，在钙摄入不足的情况下（饮食偏嗜、慢性胃肠疾病等）应注意补钙。研究表明，一个人骨量多少、骨质的坚硬程度取决于青春期骨盐的累积。在30-40岁时，人体的骨内钙盐的含量达到高峰，称为骨峰值，在随后的岁月中，含量会在内分泌、代谢等各种因素作用下逐渐丢失，严重时出现骨质疏松。老年人补钙仅能延缓但不能预防骨质丢失，此外补钙对增加骨密度的作用有限。因此，预防骨质疏松综合征应从小抓起，应该多食富含钙质的牛奶及奶制品、肉类、豆类及海产品（鱼松、海带、虾米等），多从事体力劳动或体育锻炼，有助于钙质在骨骼中的沉积，提高骨密度。对于孕期、哺乳期的女性，