乳腺癌化放疗精准治疗指南.doc

乳腺癌化放疗精准治疗指南 中日友好医院精准医学中心首都医科大学附属北京妇产医院精准医学中心2016年3月8日本指南，结合NCCN 2015乳腺癌治疗指南、PharmGKB及其他资料制定。综合考虑了如何精准地增加辅助内分泌治疗、辅助化疗和辅助放疗的疗效，及如何尽量避免和干预治疗中的毒副作用。乳腺癌精准治疗基因检测内容，分为：辅助内分泌治疗基因检测组套、辅助化疗基因检测、辅助放疗基因组套。在实际应用中，尚可从这些组套中，选测拟用药物对应的基因，以降低患者费用负担。一、 乳腺癌辅助内分泌治疗，基因检测组套：6、8、10、33、243、244、245药物基因基因中文名编码临床意义他莫昔芬06CYP2D6(2850CT)细胞色素氧化酶2D6 6乳腺癌，PM者，抗雌激素效果最差，预后差；IM者，抗雌激素效果较差，预后也较差。EM者，抗雌激素效果好，预后好。08CYP2D6(100CT)细胞色素氧化酶2D6 810CYP2D6(1758GA)细胞色素氧化酶2D6 1033SULT1A1(638GA) 磺基转移酶1A1的638位点，代谢酶 33乳腺癌，AA基因型的患者，代谢药物活性只有GG型的15%，药物易蓄积，代谢活性成分4-OH-他莫西芬的活性下降，患者总体生存率较GG型高。GA基因型也比GG型高。GG基因型者总体生存率最低。 阿那曲唑、来曲唑244ESR1(454-397T C)雌激素受体基因244绝经后乳腺癌患者，使用来曲唑和阿那曲唑时，出现疼痛（including joint pain, muscle pain, bone pain, arthritis, diminished joint function, or other musculoskeletal problems），244位点的CC和245位点的AA为风险基因型。当244/245为(TT/AA, CT/AA, CC/GG, CC/AG and CC/AA)时，OR为3.151245ESR1(453-351A G)雌激素受体基因245阿那曲唑依西美坦243MAP4K4 (TC)有丝分裂原激活蛋白激酶4243ER或PR阳性的乳腺癌患者，243的T碱基者、242的T碱基者，使用芳香化酶抑制剂阿那曲唑或依西美坦，骨质疏松和骨折风险增加。二、 乳腺癌辅助化疗，基因检测组套:13、14、18、21、29、46、58、62、68、91、93、153、154、191、230、246药物基因基因中文名编码临床意义曲妥珠单抗（赫赛汀）246FCGR3A（175A C）CD16a，靶点246AA、AC基因型者，使用赫赛汀，治疗应答下降，无进展生存期更短。CC基因型者，治疗应答高，无进展生存期长。紫杉醇、多西他赛62ABCB1(3435TC)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62TT和CT基因型，紫杉醇类治疗，血液毒性和神经毒性发生率高，疾病控制率和总的生存率，较CC基因型低。13ABCB1(2677TG)多耐药基因1的2677位点，药物转运体13GG型，较TG和TT型，紫杉醇类治疗，抵抗风险增加。14CYP1B1*3(CG)细胞色素氧化酶1B1的*3型，代谢酶14用于评估紫杉醇治疗后存活期。野生型(Leu)CC型无进展生存率比CG和GG型高，突变纯和型（Val）GG型的预后较差。（注：14号基因，2通道是野生型，CC型；1通道是突变型，GG型）58CYP3A5*3 (GA)细胞色素氧化酶3A5的*3型58GG基因型，神经毒性的风险比AA基因型低50%。GA型的神经毒性风险，也比AA型低。91CYP2C8*3(7225GA)细胞色素氧化酶2C8的*3型91AA型神经毒性（22 %）风险比GG型（8%）高（OR 3.13）。AA型临床完全应答率（55%）比GG型（23%）高（OR 3.16）。阿霉素/多柔比星62ABCB1(3435TC)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62TT/TC型比CC型，代谢产物浓度升高，生存率提高191CYP2B6 *9 (516GT) 细胞色素氧化酶2B6 191TT基因型，五年生存率约55%，TG和GG型五年生存率约90%。 表阿霉素/表柔比星21GSTP1(313AG)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21表柔比星+环磷酰胺治疗乳腺癌，AA、AG型，与GG型比，应答好，毒副作用轻14CYP1B1*3(CG) 细胞色素氧化酶1B1的*3型，代谢酶14突变纯和型（Val）GG型和杂合CG型，应答比野生型(Leu)CC型好，但神经毒性的风险也较高。（注：14号基因，2通道是野生型，CC型；1通道是突变型，GG型）62ABCB1(3435TC)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62TT/TC型比CC型，代谢产物浓度升高，生存率提高环磷酰胺21GSTP1(313AG)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21表柔比星+环磷酰胺治疗乳腺癌，AA、AG型，与GG型比，应答好，毒副作用轻230 SOD(Val9Ala TC)超氧化物歧化酶230环磷酰胺治疗乳腺癌，TT基因型，10年生存率高达69%；CT型为60%；CC型仅为45%。68MTHFR(677CT)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶68TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低。 TT、CT型的副作用风险，比CC型高7.1倍。14CYP1B1*3(CG) 细胞色素氧化酶1B1的*3型，代谢酶14CC基因型与GG基因型比，应答弱，神经毒性较低。CT居中。环磷酰胺+表柔比星+5-FU治疗乳腺癌。5-FU、卡培他滨18DPYD*2A(476002GA)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD 活性正常，5-FU、卡培他滨、替加氟使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30% - 70% ，易出现氟嘧啶药物中毒，5-FU、卡培他滨、替加氟起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU类药物，换用其他药物（注：154基因，1通道为A，突变基因；2通道为T，正常基因）153DPYD*13(1679TG)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846 TA)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15493MTHFR(1298AC)亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点，代谢酶93CC基因型与AA型比，粘膜毒性、肝毒性风险更高。CA基因型毒性风险也比AA型的高。AA基因型毒性风险最低。风险高者，疗效也高。68MTHFR(677CT)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶68TT基因型粘膜、肝毒性毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低。 TT、CT型的副作用风险，比CC型高7.1倍。风险高者，疗效也高。综合677和1298判断5-FU的应答。21GSTP1(313AG)rs1695谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21AA基因型，治疗应答差，毒副作用大。AG基因型，居中。GG基因型，治疗应答好，毒副作用低。卡铂、顺铂29XRCC1(1196TC)X射线修复缺陷基因129CC：增加生存率和应答，增加中性粒细胞减少的风险，但神经毒性风险降低。CT、TT：降低生存率，粒细胞减少风险低。46ERCC1(18191871AG)切除修复交叉互补基因146AA、AG：增加肾毒性，降低生存率，弱应答GG：肾毒性低，生存率高，应答较好21GSTP1(313AG)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21GG型血液毒性风险最低、疗效最好AG型其次，有一定血液毒性AA基因型，血液毒性风险最高，铂类治疗，应答最差62ABCB1(3435TC)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62TT基因型者，淋巴结转移的风险较低，生存率较高，CT型较CC型转移风险低，生存率较高。CC型，转移风险最高，生存率最低。68MTHFR(677CT)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶68TT基因型，治疗应答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；（应同时使用VB12、含蛋氨酸的复方氨基酸、重组人表皮生长因子等，保护口腔粘膜。若有腹泻，对应处理）CT型应答和毒副作用较低；CC型，治疗应答和副作用风险均低。甲氨蝶呤62ABCB1(3435TC)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62CC型，MTX浓度相对较低，肝毒性、血液毒性风险较低。 初始剂量：正常。然后，根据患者反应，进一步调整CT型，MTX浓度较高，肝毒性风险增加4.32倍，粘膜毒性风险高1.16倍。初始剂量：减少20%。然后，根据患者反应，进一步调整TT型，MTX浓度较高，肝毒性风险增加8.62倍，血液毒性风险增加1.88倍，粘膜毒性风险高1.3倍。初始剂量：减少40%。然后，根据患者反应，进一步调整68MTHFR(677CT)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶68TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低，可用较高剂量。93MTHFR(1298AC)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶93CC基因型，粘膜毒性和ADR比AC和AA型高。AC型毒性较低。AA型毒性低，患者甚至可使用较高剂量，以获得较好疗效。需要将677与1298位点结合起来综合判断三、 乳腺癌辅助放疗，基因检测组套：21、29、94治疗 基因 基因中文名 临床意义 乳腺癌放疗21GSTP1(G) 谷胱甘肽S转移酶基因1 AG、GG，纤维化的风险OR比AA型高2.75倍。AG、GG型，2-3级纤维化的发生率68.3%。AA型，2-3级纤维化的发生率31.7%。94TNF-(308GA) 肿瘤坏死因子基因308位点 A基因型，与AG和GG型相比，放疗后纤维化及其他损伤的OR为2.6-4.0。2036例乳腺癌患者，放疗后纤维化评分：GG 0.054、GA 0.108、AA 0.421 29XRCC1(1196 TC) X射线修复缺陷基因1 乳房纤维化发生率，CC型比AA型，HR高2.03倍四、 乳腺癌简介乳腺癌是妇女中常见的恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女患乳腺癌。乳腺癌的生长发展与雌激素的关系早被临床所重视，ER（雌激素受体）PR（孕激素受体）是与乳腺癌密切相关的二种激素受体，了解ER、PR具有以下意义：1、估计乳腺癌的预后。任何组织分化均包括了形态与功能两个方面，ER与PR为具有特定功能的蛋白质，分化高或差功能亦高或差，此即提示ER、PR阳性者预后较好，阴性者预后较差的理论依据。文献报告高分化乳腺癌96.9%ER阳性，即低分化的仅17.7%阳性，腋窝淋巴结无转移者ER阳性占66.7%，而腋窝淋巴结有转移者ER阳性46.6%，一般认为ER阳性者复发率低，生存率高。同时测定乳腺癌ER与PR，凡ER阳性者约2/3PR阳性，PR阳性的乳腺癌较阴性者复发率低3.6倍，临床期乳腺癌淋巴结转移4个者，其ER与PR阳性率均低于I期及II期伴淋巴结转移少于三个者（P0.01），同时ER、PR与5年生存率有关，二者均阳性者高于阴性者。在晚期乳腺癌患者，ER、PR均阳性者化疗反应率为77%，而两者均阴性者仅11%。有人作大样本PR连续测定9个月随访发现，PR始终阳性者预后明显优于始终阴性者，比较与预后有关的诸因素中，腋窝淋巴结转移数（P0.0001）及PR阳性率（P=0.008）为主要的二项指标。2、有助于合理安排综合治疗方案。乳腺癌的治疗效果较其它癌肿的治疗效果为好，普查发现的病人，5年生存率可达80%左右，一般病人亦有53.1%71.1%，但仍有20%50%左右的病人治疗失败，主要由于扩散与转移，故综合性治疗在乳腺癌确为重要，ER、PR状况是选择治疗方案的重要标志，ER与PR阴性者化疗敏感性高于阳性者。据报道老人乳腺癌中以5Fu或CTX化疗（3天）前后对比，ER阳性率升高，显示ER阴性细胞减少，阳性细胞相对增加，而以人工合成抗此清激素药物他莫西芬治疗后ER阳性率降低，尤以治疗10天后更明显；ER葡聚糖活性炭饮食分析法测定100fmol/mg者，三苯氧胺治疗有效率可达81%，故受体测定为临床选择综合治疗提供了有意义的指标。由于乳腺癌并无绝对ER阴性或阳性，综合化疗与抗受体治疗的综合应用是合理的，ER、PR状况对药物选择提供了重要参考。 1一期乳腺癌的5年治愈率90%95%以上，二期 70%80%，三期是50%60%左右，四期就是10%以下。所以期别越早越好，应该早期诊断、早期治疗五、 乳腺癌所用化疗药物1、化疗药物：赫赛汀（曲妥珠单抗）、帕妥珠单抗、贝伐单抗、多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、5-FU、MTX、卡铂、顺铂、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林(非紫杉类微管抑制剂)、伊沙匹隆（微管抑制剂）、拉帕替尼2、内分泌治疗药物：非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、依维莫司、帕布昔利布、氟维司群、他莫西芬、托瑞米芬、甲地孕酮、甲睾酮、炔雌醇1、 辅助治疗药物：（1） 内分泌治疗后，骨质疏松：denosumab狄诺塞麦、唑来膦酸、帕米膦酸二钠。（2） 化疗后神经损伤：A、 铂类所致神经损伤：文拉法辛、度洛西汀B、 紫杉醇所致神经损伤：度洛西汀、锂和异丁司特。（注：锂和异丁司特，仅动物实验。在给紫杉醇前1小时，提前给一剂（腹腔注射），预防紫杉醇神经毒性的发生。碳酸锂片是很有效的抗躁狂药,口服。成人用量按体重2025mg/kg计算,躁狂症治疗剂量为一日6002000mg(2.5片8片),分23次服用,宜在饭后服。碳酸锂的剂量，更适合，动物实验注射12.8mg/KG。异丁司特，人用，10mg/片，一日两次，每次一片；动物实验注射12.8mg/KG）C、 奥卡西平，氨磷汀（副作用太大）、神经节苷脂GM1、谷胱甘肽，左卡尼汀，VB6、VB12、腺苷钴胺，保护所有化疗所致的神经损伤，但结果不太确定。（注：1、左卡尼丁用于乳腺癌紫杉醇治疗，会加重神经损伤；2、钙、镁对抗奥沙利铂所致神经损伤，结果不一致。）六、 化疗毒副作用的预防和干预1、神经毒性跟药物累计剂量有关2、一些给药技巧能降低化疗神经损伤：A、避免峰浓度过高：降低单次给药剂量、延长单次给药时的输液时间B、 避免药物蓄积：在治疗过程中，采取“暂停-复用”的策略，3、乳腺癌内分泌治疗，关注骨骼损伤和血栓风险： 若有可能，综合判断27 PAI-1、62 ABCB1、68MTHFR677、93 MTHFR1298基因，结合其他生理生化指标，判断患者易栓、骨质疏松和骨坏死的风险，并采取相应治疗措施。七、NCCN 2015乳腺癌治疗指南（一）小叶原位癌lobular carcinoma in situ诊断：LICS (lobular carcinoma in situ),stage0, Tis,N0,M0病理检查、手术切除等 仅LICS（观察）；DICS (转入DICS路径)；浸润性乳腺癌（ 转入浸润性乳腺癌路径） （二）导管原位癌ductal carcinoma in situ（用药前须测基因）1、 诊断：DICS（ductal carcinoma in situ）,stage0, Tis,N0,M0病理检查、手术切除等仅DICS（观察）；LICS (转入LICS路径)；浸润性乳腺癌（ 转入浸润性乳腺癌路径） 2、 诊断：DICS（ductal carcinoma in situ）,stage0, Tis,N0,M0病理检查、肿瘤雌激素受体ER状态、遗传性肿瘤相关基因检查等（1肿块切除（未切除淋巴结）+全乳放疗；（2）全乳切除前哨淋巴结活检乳房重建；（3）肿块切除（无腋窝淋巴结处理、无放疗）术后治疗，药物相关基因检查：ER+的DICS，他莫西芬治疗五年。ER-者，使用他莫西芬治疗，受益不确定每6-12个月随访体检。（三）浸润性乳腺癌inversive breast cancer（用药前须测基因）1、局部治疗：stageI(T1N0M0)、stageIIA（T0N1M0、T1NIM0、T2N0M0）、stageIIB (T2N1M0、T3N0M0 )、stageIIIA(T3N1M0)全身检查，雌孕激素受体ER、PR及HER2检测局部治疗（乳房肿瘤切除术、 乳房切除术，加外科腋窝分期） 乳房重建药物相关基因检查，放疗，或化疗后放疗全身辅助治疗。T2、T3，除肿瘤大小外，符合保乳手术标准药物相关基因检查，术前化疗3、全身辅助治疗一：导管癌（ductual, 50-80%，包括髓样癌1-7%和微乳头状癌2%，）、小叶癌（lobular,5-15%）、混合型癌(mix)、化生性癌(metaplastic，1%)：药物相关基因检查（1）ER+ and/or PR+：A、HER2+：辅助内分泌治疗辅助化疗+曲妥珠单抗B、HER2-：辅助内分泌治疗辅助化疗（2）ER-、PR-：A、HER2+：辅助化疗+曲妥珠单抗B、HER2-：辅助化疗4、全身辅助治疗二： 小管癌（tubular,9-19%）、粘液癌（mucinous,2%）：小管癌、粘液癌：，药物相关基因检查（1） ER+ and/or PR+：N0、N1mi：辅助内分泌治疗，辅助内分泌治疗辅助化疗（2） ER-、PR-：A、HER2+：辅助化疗+曲妥珠单抗B、HER2-：辅助化疗（四）辅助内分泌治疗方案：（用药前须测基因）1、诊断时绝经前：药物相关基因检查，他莫西芬治疗5年卵巢抑制或切除（1）绝经前，考虑再行他莫西芬治疗5年，达10年；也可停内分泌治疗。（2）绝经后，芳香化酶抑制剂治疗5年；或考虑再行他莫西芬治疗5年，达10年。2、诊断时已绝经：药物相关基因检查（1）芳香化酶抑制剂治疗5年；（2）他莫西芬治疗2-3年，然后用芳香化酶抑制剂治疗到第5年。（3）他莫西芬治疗2-3年，然后用芳香化酶抑制剂再治疗5年。（4）芳香化酶抑制剂治疗2-3年，然后用他莫西芬治疗，共完成5年的内分泌治疗期。（5）他莫西芬治疗4.5-6年，然后芳香化酶抑制剂治疗5年。（6）他莫西芬治疗10年。（7）有芳香化酶抑制剂用药禁忌者（如快代谢或不耐受），则他莫西芬治疗5或10年。注： 1、NCCN2015芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有类似的抗癌活性及毒副作用 2、专家组建议对于实施他莫西芬治疗的妇女实施CYP2D6检测。 3、以化疗和内分泌治疗进行辅助治疗时，应按照先化疗后内分泌治疗的顺序进行。获益可相互叠加，但单纯化疗的获益可能很小。是否在内分泌基础上加化疗，应个体化考虑，尤其对于内分泌治疗预后好的患者，因为她们加用化疗的益处更小。 4、内分泌治疗加放疗，序贯或同时应用，都是可行的。 5、绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者，利用手术或放疗进行卵巢切除的获益，与单用CMF方案一致。早期证据显示，卵巢抑制（使用LHRH激动剂或拮抗剂）的益处与卵巢切除相同。卵巢切除/抑制加内分泌治疗的益处，可能优于单用卵巢切除/抑制。在已接受过辅助化疗的绝经前患者中，卵巢切除/抑制的益处尚不确定。 6、可参考澳大利亚的乳腺癌内分泌治疗原则（五）新辅助/辅助化疗（用药前须测基因）：药物相关基因检查1、HER2阴性者（1）HER2阴性者优选方案：a) 剂量密集AC（多柔比星+环磷酰胺）紫杉醇。2周疗方案b) 剂量密集AC（多柔比星+环磷酰胺）每周一次紫杉醇c) TC（多西他赛+环磷酰胺）（2）HER2阴性者其他方案：a) 剂量密集AC（多柔比星+环磷酰胺）b) AC（多柔比星+环磷酰胺），3周疗方案。c) FAC/CAF(5-FU+多柔比星+环磷酰胺)d) FEC/CEF（5-FU+表柔比星+环磷酰胺)e) CMF（5-FU+MTX+环磷酰胺)）f) AC多西他赛。3周疗。g) AC（多柔比星+环磷酰胺）每周一次紫杉醇h) EC（表柔比星+环磷酰胺）i) FEC/CEFT：（5-FU+表柔比星+环磷酰胺)，然后多西他赛；或（5-FU+表柔比星+环磷酰胺)，然后每周紫杉醇。j) FACT：(5-FU+多柔比星+环磷酰胺)，然后每周紫杉醇。k) TAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）2、HER2阳性者（1）HER2阳性者优选方案：a) ACT（多柔比星+环磷酰胺），然后多西他赛，+曲妥珠单抗。b) TCH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）（2）HER2阳性者其他方案：a) AC多西他赛，+曲妥珠单抗帕妥珠单抗b) 多西他赛+环磷酰胺+曲妥珠单抗帕妥珠单抗c) FEC/CEFT：（5-FU+表柔比星