乳腺癌内分泌治疗PPT课件.ppt

乳腺癌的内分泌治疗 上海第二医科大学附属瑞金医院肿瘤科 叶正宝 1 乳腺癌内分泌治疗的发展史 1886年Beatson发现卵巢切除可使乳腺癌缩小20世纪40年代Higgins奠定肿瘤内分泌治疗的基础肾上腺切除可治疗晚期乳腺癌 2 绝经前乳腺癌患者的内分泌治疗 卵巢去势外科手术放射治疗促黄体激素释放激素 LHRH 拮抗剂抗雌激素药物 3 乳腺癌内分泌治疗的药物 抗雌激素药物非甾体类抗雌激素药物甾体类抗雌激素药物芳香化酶抑制剂非选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂 4 非甾体类抗雌激素药物 tamoxifen TAM 即三苯氧胺 toremifene TFdroloxifeneraloxifene 5 tamoxifen 各期乳腺癌内分泌治疗的一线药物 非甾体类抗雌激素药物 6 tamoxifen 绝经前妇女晚期乳腺癌的治疗联合化疗绝经后妇女淋巴结阳性乳腺癌单独化疗的辅助治疗淋巴结阴性乳腺癌的治疗男性乳腺癌的治疗 非甾体类抗雌激素药物 7 tamoxifen 激素依赖性转移性乳腺癌的一线治疗药物ER 原发性乳腺癌辅助治疗的首选药物被广泛应用于健康妇女发生乳腺癌危险性增加的预防试验中 非甾体类抗雌激素药物 8 toremifene 新型抗雌激素药物是TAM的诱导体临床疗效相当于TAM适用于绝经后妇女乳腺癌患者 非甾体类抗雌激素药物 9 通过晚期乳腺癌的比较试验发现60mg和200mg剂量的TF的疗效和安全性同20mg的TAM相似 非甾体类抗雌激素药物 toremifene 10 大剂量的TF不比小剂量的TF有效大剂量的TF易引起肝功能异常建议用60mg的TF治疗晚期乳腺癌 非甾体类抗雌激素药物 toremifene 11 TF能否用于辅助治疗缺乏长期研究的资料TF同TAM相比是否更安全尚不清楚TF同TAM一样会引起子宫内膜增殖反应 即雌激素效应 TF与TAM有交叉耐药 不能作为继TAM治疗后的二线药物 非甾体类抗雌激素药物 toremifene 12 droloxifene 临床前试验的抗雌激素药物 非甾体类抗雌激素药物 13 体外试验显示与ER的亲和力是TAM的10倍起效快半衰期短 非甾体类抗雌激素药物 droloxifene 14 droloxifene 绝经妇女晚期乳腺癌的多中心II期临床研究 非甾体类抗雌激素药物 15 最常见的不良反应是潮红 乏力及恶心正进行同TAM的III期临床试验在体内排泄比TAM快 可用于联合化疗 非甾体类抗雌激素药物 droloxifene 16 raloxifene 甲基类抗雌激素药物过去用于乳腺癌的治疗现在用于绝经后妇女骨质疏松症防治的临床试验中 非甾体类抗雌激素药物 17 绝经后妇女50mg d引起总血清和周血清中低密度脂蛋白及部分离子 如骨钙 碱性磷酸盐 的显著减少 非甾体类抗雌激素药物 raloxifene 18 用于预防健康的绝经后妇女骨质疏松症有益于减少乳腺癌发生的危险率有益于减少冠心病发生的危险率 非甾体类抗雌激素药物 raloxifene 19 甾体类抗雌激素药物 本类药是从雌激素分子中衍生而来 无雌激素活性 较少引起子宫内膜增殖 20 faslodes ICI182780已进入临床试验阶段具有高ER亲和力和高抗ER 乳腺癌细胞系的疗效 甾体类抗雌激素药物 21 56位绝经后乳腺癌患者随机分成二组 faslodes用药组 6或18mg注射剂量 对照组7天后均施以乳腺癌根治术faslodes明显减少了ER 乳腺癌ER PR Ki67的表达faslodes降低了雌激素调节蛋白P52的表达 甾体类抗雌激素药物 faslodes 22 疗效和安全性确认无子宫内膜增殖反应与TAM无交叉耐药 甾体类抗雌激素药物 faslodes III期临床试验 成为TAM后的二线药物 23 芳香化酶 细胞色素P450酶的一种广泛存在于卵巢 肝脏 肌肉 脂肪及肿瘤组织中催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌激素和雌二醇过程的最后一步 是关键酶和限速酶 24 不良反应比甲地孕酮少可使体重增加正取代甲地孕酮作为绝经后妇女转移性乳腺癌的二线治疗药物不能用于绝经前患者可用于卵巢切除术后的绝经前患者 芳香化酶抑制剂 25 非选择性芳香化酶抑制剂aminoglutelhimidumAG选择性芳香化酶抑制剂lentaronanastrozoleAZfadrozoleletrozolevorozole 芳香化酶抑制剂 26 aminoglutelhimidum 是第一个用于治疗晚期乳腺癌的芳香化酶抑制剂首先是以抗惊厥药的形式出现于20世纪50年代后来用于代替肾上腺切除术治疗绝经后妇女的乳腺癌与TAM无交叉耐药 可作为二线药物 非选择性芳香化酶抑制剂 27 对芳香化酶抑制作用的选择性不高干扰肾上腺皮质激素的合成诱导其他细胞色素P450酶系不良反应多而且要同用氢化可的松 aminoglutelhimidum 非选择性芳香化酶抑制剂 28 lentaron 与芳香化酶的结合力远强于雄激素以共价键不可逆结合剥夺了雄激素与芳香化酶的结合 使雄激素不能转变为雌激素 选择性芳香化酶抑制剂 29 136例晚期乳腺癌患者250mg肌注二周一次反应率26 中位反应时间8 14个月不良反应13 注射部位反应5例过敏反应对转移的软组织 ER 及以往内分泌治疗有效的病人有效率最高 lentaron 选择性芳香化酶抑制剂 30 作为晚期乳腺癌的二线治疗药物 250mg肌注的疗效未明显优于甲地孕酮口服作为晚期乳腺癌的一线治疗药物 反应率 反应持续时间及总体生存率与TAM相仿或更低每隔二周肌注500mg的疗效优于250mg lentaron 选择性芳香化酶抑制剂 31 高选择性高疗效高耐受性尚不能口服 需要肌注可作为乳腺癌内分泌治疗的二线药物 lentaron 选择性芳香化酶抑制剂 32 anastrozole 绝经妇女单次口服1mg后 血清雌激素可被抑制至检测极限以下 选择性芳香化酶抑制剂 33 764例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的多中心III期临床试验AZ1mgqdAZ10mgqd甲地孕酮40mgqid疾病进展时间和客观反应率三组无显著差异AZ1mg组比甲地孕酮组死亡率降低22 不良反应少可替代甲地孕酮作为绝经妇女晚期乳腺癌的二线药物 anastrozole 选择性芳香化酶抑制剂 34 III期临床试验正在比较AZ和TAM在乳腺癌的转移部位作为一线治疗的有效性和安全性 anastrozole 选择性芳香化酶抑制剂 35 fadrozole 口服有效日本已在绝经妇女晚期乳腺癌患者中进行了广泛的临床试验比AG有更强的作用和更高的选择性 选择性芳香化酶抑制剂 36 683例绝经妇女晚期乳腺癌二线治疗的III期双盲临床试验fadrozole1mgbid有效率12 2 甲地孕酮40mgqid有效率14 2 反应间期 恶化时间及平均生存期无显著差异 fadrozole 选择性芳香化酶抑制剂 37 212例绝经妇女乳腺癌患者一线治疗的临床试验fadrozole1mgbidTAM20mgqd反应率20 27 反应时间6 1个月8 5个月II级毒性13 27 可作为TAM合适的替代药物 尤其是对已有血栓形成倾向的患者 fadrozole 选择性芳香化酶抑制剂 38 letrozole 第四代芳香化酶抑制剂具有高度选择性的非甾体类竞争性抑制剂可口服 选择性芳香化酶抑制剂 39 与AG相比体内活性高150 250倍体外活性高1000倍与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比 抗肿瘤作用更强与TAM或其他芳香化酶抑制剂联合用药 疗效并未提高 letrozole 选择性芳香化酶抑制剂 40 绝经妇女晚期乳腺癌患者服用二周98 血清芳香化酶浓度降低95 血 尿雌激素水平下降降低肿瘤内的芳香化酶浓度长期用药不影响17羟 孕酮 醛固酮的水平 letrozole 选择性芳香化酶抑制剂 41 有效率中位反应时间letrozole 0 5mg 19 5 24个月letrozole 2 5mg 23 6 33个月AG12 4 15个月甲地孕酮16 4 18个月letrozole有较长的中位生存时间 比AG长8个月 比甲地孕酮长3个月 不良反应较少 letrozole 选择性芳香化酶抑制剂 42 可作为绝经妇女晚期乳腺癌患者TAM治疗无效或治疗后复发的替代药物 letrozole 选择性芳香化酶抑制剂 43 vorozole 34例绝经妇女晚期乳腺癌患者III期临床研究7例有效 1例CR 有效率21 中位反应期9 6个月中位进展时间4 7个月中位生存时间29 7个月97 病人耐受性好雌二醇和雌酮水平降至检测极限以下其它的内分泌激素不受影响可作为绝经妇女晚期乳腺癌患者TAM治疗无效后的一个有效且安全的药物 选择性芳香化酶抑制剂 44 乳腺癌综合治疗的几种模式 一般类型的处理特殊情况的处理 45 0期和I期患者 根据情况选用保守的手术如象限切除或单纯乳腺切除加放疗一般类型肿块1 2cm 如受体 术后可以不做处理或只服TAM 受体 绝经前术后可进行化疗 内分泌治疗 绝经后可进行内分泌治疗 化疗淋巴结 和受体 者 绝经前可进行化疗 内分泌治疗 绝经后可进行内分泌治疗 化疗淋巴结 和受体 者 绝经前可进行化疗 绝经后可进行化疗 内分泌治疗 一般类型的处理 46 II期患者 乳腺癌根治术或改良根治术 放疗 化疗 一般类型的处理 47 IIIA和IIIB期患者 术前化疗或放疗 根