痛觉敏化篇精品医学PPT课件.ppt

特耐TM全球第一种注射用选择性COX 2抑制剂1 PainHypersensitivity痛觉敏化篇 适用于手术后疼痛的短期治疗2 与痛觉敏化相关的理论基础 痛觉敏化 PainHypersensitivity 的相关概念 痛觉超敏 Hyperalgesia Painduetoastimuluswhichdoesnotnormallyprovokepain对正常情况下可引起痛觉的刺激产生了增强的痛觉感受2异常痛觉 Allodynia Anincreasedresponsetoastimuluswhichisnormallypainful对正常情况下不应引起痛觉的刺激产生了痛觉感受2 IASP国际疼痛学会 痛觉敏化PainHypersensitivity1 包括了对伤害性刺激的痛觉超敏 hyperalgesia 以及非伤害性刺激的异常痛觉 allodynia GottschalkA etal AmFamPhysician 2001 63 1979 1984 外周神经 背根神经节 疼痛 下行调制 传入 损伤 中枢 外周 痛觉传导通路 脊髓丘脑束 刺激x导致的疼痛强度正常疼痛反应 疼痛强度 1086420 刺激强度 正常疼痛反应 疼痛反应的敏感性增强 刺激x导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强 痛觉超敏hyperalgesia 异常痛觉allodynia 损伤 GottschalkA etal AmFamPhysician 2001 63 1979 1984 痛觉敏化PainHypersensitivity GottschalkA etal AmFamPhysician 2001 63 1979 1984SamadTA etal Nature 2001 410 471 475 COX 2同时参与了外周敏化 peripheralsensitization 和中枢敏化 centralsensitization 脊髓丘脑束 COX 2与外周敏化 PKA2 EP受体 增强神经元细胞膜的兴奋性1 前列腺素E2 PGE2 TTX RNa 通道 Nav1 8或Nav1 9 3 神经元放电阈值降低1 HiroshiBaba etal TheJournalofNeuroscience March1 2001 21 5 1750 1756 WoolfCJ etal Science 2000 288 1765 1768 JuliusD etal Nature 2001Sep13 413 6852 203 10 注 PKA 蛋白激酶A PKC 蛋白激酶CTTX RNa 通道 对河豚毒素不敏感型钠离子通道EP受体 PGE2受体 组织损伤可诱发COX 2表达前列腺素类物质可以致敏外周伤害感受器1 1998年 CHRISTOPHERJ SMITH等的研究提出1 外周炎症促使局部COX 2表达上调 前列腺素E2在外周敏化中发挥了重要的作用 研究者提出假设 中枢的COX 2表达可能与中枢敏化的产生相关 CHRISTOPHERJ SMITH etal ProcNatlAcadSciUSA 1998Oct27 95 22 13313 8 SamadTA etal Nature 2001 410 471 475 JosephR Ghilardi etal TheJournalofNeuroscience March17 2004 24 11 2727 2732 COX 2与中枢敏化 2001年 SamadTA等的研究指出2 外周炎症发生后 COX 2在提高脊髓前列腺素E2水平方面发挥了重要的作用 2004年 JosephR Ghilardi等的研究指出2 这些结果也提示 在组织损伤前阻断脊髓COX 2可能会减少组织损伤后发生的外周和中枢敏化 GeorgeShorten etal Postoperativepainmanagement anevidence basedguidetopractice 2009 86 痛觉敏化 PainHypersensitivity 对术后镇痛的影响 外科手术后不期望出现痛觉敏化的两大原因 在术后早期出现痛觉敏化会导致术后疼痛加剧 从而导致患者应激加剧 并发症增多 住院治疗时间延长 手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长可能会导致疼痛的 慢性化 由痛觉敏化引发的镇痛用药思考 GottschalkA etal AmFamPhysician 2001 63 1979 1984SamadTA etal Nature 2001 410 471 475 手术镇痛应关注中枢痛觉敏化 且应贯穿整个围手术期1 应用COX 2抑制剂实现优化镇痛治疗 应包括可透过血脑屏障抑制中枢的COX 22 特耐 全球第一种注射用选择性COX 2抑制剂 DirkO Stichtenoth etal Drugs 2003 63 1 33 45 全球第一种注射用选择性COX 2抑制剂极有潜力成为NSAIDs用于术后镇痛治疗的首选 DirkO Stichtenoth J rgenC Fr lich 2003年 特耐 静注或肌注后其有药理学活性的物质是否能透过血脑屏障 静脉注射帕瑞昔布后可迅速转化为伐地昔布 透过血脑屏障 该研究发表于ClinicalPharmacologyandTherapeutics研究目的测定静脉注射帕瑞昔布后于不同时间点在脑脊液和血浆中的伐地昔布浓度 VMehta1 etal ClinicalPharmacologyandTherapeutics 2007 1 5 研究设计 研究设计 37例接受择期外科手术的患者 ASA 运用高效液相层析法或串联质谱法检测用药后不同时间点在脑脊液和血浆中的伐地昔布浓度给药方案 入选患者在椎管内麻醉前15 30 60 90或120分钟中的某一时间点随机静脉注射单剂量帕瑞昔布40mg标本采集 在椎管内麻醉腰穿操作后 注入局麻药之前 收集5mL脑脊液 同时采集10mL静脉血 VMehta1 etal ClinicalPharmacologyandTherapeutics 2007 1 5 脑脊液中伐地昔布浓度 ng mL 给药后时间 分钟 研究表明 单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布 15分钟即可透过血脑屏障 VMehta etal ClinicalPharmacologyandTherapeutics 2008 83 3 430 435 帕瑞昔布可迅速转化为伐地昔布透过血脑屏障 痛觉敏化 PainHypersensitivity 相关研究 研究设计 一项随机 双盲 安慰剂对照研究入选标准 纳入14例年龄范围在23 38岁的健康志愿者排除标准 已知的药物过敏或正在接受可能影响疼痛感受或皮肤潮红反应的药物 如止痛药 抗组胺类药物 钙或钠离子通道阻滞剂 经皮电刺激形成疼痛和继发性机械性痛觉敏化模型 机械性痛觉敏化包括了针刺诱发的痛觉超敏 Hyperalgesia 和触觉诱发的异常痛觉 Allodynia WolfgangKoppert etal pain108 2004 148 153 给药方案 研究设计 一项随机 双盲 安慰剂对照研究患者入选标准 纳入14例年龄范围在23 38岁的健康志愿者排除标准 已知的药物过敏或正在接受可能影响疼痛感受或反应药物 如止痛药 抗组胺类药物 钙或钠离子通道阻滞剂 经皮电刺激形成疼痛模型 疼痛 异常痛觉 针刺诱发的痛觉超敏 皮肤潮红面积 经皮电刺激 静脉注射给药 时间 min 经过30min的平衡期后 受试者接受 帕瑞昔布40mgIV 对乙酰氨基酚1000mgIV或安慰剂 生理盐水 静脉注射时间5min 要求受试者每5min用NRS 记录疼痛强度评估针刺诱发的痛觉超敏与触觉诱发的异常痛觉的时间间隔为15min皮肤潮红面积的评估分别在给药前的5min和给药后的55min NRS numericratingscale 数字评分法 0 无痛 10 最大限度能容忍的疼痛 观察项目 痛觉超敏区域的面积 cm2 时间 分钟 WolfgangKoppert etal pain108 2004 148 153 研究表明 单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可减少痛觉超敏 hyperalgesia 区域的面积 P 0 05vs安慰剂组 安慰剂组 帕瑞昔布组 对乙酰氨基酚组 研究表明 单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可减少异常痛觉 allodynia 区域的面积 WolfgangKoppert etal pain108 2004 148 153 异常痛觉区域面积 cm2 时间 分钟 P 0 05vs安慰剂组 安慰剂组 帕瑞昔布组 对乙酰氨基酚组 静脉注射给药 研究讨论 1 该研究采用的试验模型中 针刺诱发的痛觉超敏和触觉诱发的异常痛觉是由轴突 而未经过感觉神经末梢 电刺激产生的 已有研究证实 逆行性电刺激不会诱发伤害感受器的外周敏化 研究讨论 2 帕瑞昔布可迅速地转化为伐地昔布 快速发挥抑制中枢痛觉敏化作用 研究为COX 2在中枢的生理性表达或疼痛刺激下可在30min内表达提供了临床数据支持 小结 痛觉敏化 painhypersensitivity 包括了对伤害性刺激的痛觉超敏 hyperalgesia 以及非伤害性刺激的异常痛觉 allodynia 痛觉超敏 hyperalgesia 是指对正常情况下可引起痛觉的刺激 即伤害性刺激 产生了增强的痛觉感受 异常痛觉 allodynia 是指对正常情况下不应引起痛觉的刺激 即非伤害性刺激 产生了痛觉感受 COX 2同时参与了外周敏化 peripheralsensitization 和中枢敏化 centralsensitization 在术后早期出现痛觉敏化会导致术后疼痛加剧 从而导致患者应激加剧 并发症增多 住院治疗时间延长 手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长可能会导致疼痛的 慢性化 研究表明单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布 15分钟即可透过血脑屏障单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射 减少痛觉超敏 hyperalgesia 区域的面积单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射 减少异常痛觉 allodynia 区域的面积 商品名 特耐TM Dynastat 通用名称 注射用帕瑞昔布钠 ParecoxibSodiumforInjecion 适应症 用于手术后疼痛的短期治疗 在决定使用选择性COX 2抑制剂前 应评估患者的整体风险 药理作用 帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物 伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧化酶 2 COX 2 抑制剂 环氧化酶参与前列腺素合成过程 研究显示COX 2作为环氧化酶异构体由前 炎症刺激诱导生成 从而推测COX 2在与疼痛 炎症和发热有关的前列素样递质的合成过程中发挥最主要作用 COX 2还被认为与排卵 受精卵植入 动脉导管闭合 肾功能调节以及中枢神经系统的功能 诱导发热 痛觉及认知功能 有关 此外 COX 2还有助于溃疡愈合 COX 2选择性抑制剂降低组织 包括内皮组织 前列腺素的生成 但对血小板血栓烷素没有影响 用法与用量 推荐剂量为40mg静脉注射 IV 或肌肉注射 IM 给药 随后视需要间隔6 12小时给予20mg或40mg 每天总剂量不超过80mg 可直接进行快速静脉推注 或通过已有静脉通路给药 肌肉注射应选择深部肌肉缓慢推注 疗程不超过3天 可用于配制注射用帕瑞昔布钠的溶剂包括 氯化钠溶液9mg ml 0 9 葡萄糖注射液50g L 5 氯化钠溶液4 5mg ml 0 45 葡萄糖注射液50g L 5 注射液 禁忌症 对注射用帕瑞昔布钠活性成份或赋形剂中任何成份有过敏史的患者 有严重药物过敏反应史 尤其是皮肤反应 如皮肤粘膜眼综合症 Stevens Johnson综合症 中毒性表皮坏死松解症 多形性红斑等 或已知对磺胺类药物超敏者 活动性消化道溃疡或胃肠道出血 服用阿司匹林或非甾体类药物 包括COX 2抑制剂 后出现支气管痉挛 急性鼻炎 鼻息肉 血管神经性水肿 荨麻疹以及其它过敏反应的患者 处于妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者 严重肝功能损伤 血清白蛋白 25g l或Child Pugh评分 10 炎症性肠病 充血性心力衰竭 NYHAII IV 冠状动脉搭桥术后用于治疗术后疼痛 已确定的缺血性心脏疾病 外周动脉血管和 或脑血管疾病 不良反应 临床研究中 常见的不良事件有 干槽症 消化不良 胃肠胀气 高血压 低血压 少尿 瘙痒 根据上市后经验 曾报告与帕瑞昔布有关的不良反应有 罕见 急性肾衰 肾衰 心肌梗塞 充血性心力衰竭 腹痛 恶心 呕吐 呼吸困难 心动过速和皮肤粘膜眼综合症 Stevens Johnson综合症 非常罕见 多样性红斑 剥脱性皮炎及超敏反应 包括过敏反应和血管性水肿 常见 1 100 1 10 罕见 1 10 000 非常罕见 1 10 000 包括单个病例 注意事项 由于应用帕瑞昔布超过三天的临床经验有限 建议临床连续使用不超过三天 帕瑞昔布不能代替阿司匹林用于预防心血管血栓类疾病 治疗期间不能终止抗血小板治疗 应对以下患者进行密切关注 同时服用非甾体抗炎药的患者可能引发胃肠道