247.)皮质激素撤减方案在肾移植受者中的应用进展.doc

皮质激素撤减方案在肾移植受者中应用进展黄晓春1 刘利2 雍小兰11. 成都军区总医院临床药学科，成都，610083；2. 成都军区第二门诊部，成都，610015摘要：综述皮质激素撤减方案方法，撤减时间及长期低剂量皮质激素维持方案在肾移植受者中的研究进展。关键词：肾移植，皮质激素撤减方案 近年来肾移植受者及其移植肾的长期存活（10年）是肾移植领域的关键问题。肾移植受者长期应用肾上腺皮质激素(激素)，肾上腺皮质功能受抑制，使其心血管疾病、糖尿病、感染性疾病及骨质疏松症等的发病危险性增加, 严重影响受者的长期存活率1。但是,肾移植术后激素撤减存在一定的风险, 目前尚未有统一的方案。本文就近年激素撤减的研究进展作一综述。1.激素撤减方案目前，临床按照激素撤减的时间肾移植受者激素撤减方案分为早期激素撤减方案（术后3月内，甚至1周或更短时间内撤减）和皮质激素晚期撤除（术后3月甚至更长时间后撤减）两类2。1.1早期激素撤除方案Matas等对接受活体供肾的受者术前给予抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)诱导治疗, 术后第5天撤除激素, 采用CsA、MMF维持治疗3-4 , 结果显示激素撤除组患者在巨细胞病毒感染、移植后糖尿病、无菌性骨坏死以及骨折的发生率都明显降低。随访5年, 人、移植物存活率分别为91% 、84%。Roistang 等5 对比研究早期撤除激素接受FK506联合MMF治疗的患者与对照组选用按标准剂量服用激素且不接受诱导治疗的对照组受者。随访半年, AR发生率均为16.5% 。但前者糖尿病的发生率以及胆固醇水平低于对照组。马斌斌等6发现在小剂量抗体诱导、保证钙调磷酸酶抑制剂(CNI) 目标浓度, 保证机体处于足量免疫抑制的情况下, 肾移植术后1个月内快速减少激素至5-10mg/d,随访3年移植肾功能正常稳定,同时有助于减少激素不良反应, 减少移植后近期感染风险,安全性良好。1.2 晚期激素撤减方案晚期皮质激素撤减的研究获益部分来自于下列研究。一项多中心研究将500例移植受者随机分为低剂量激素/3月撤除组以及常规激素组7，随访观察12月,结果显示 AR 发生率在激素撤除组明显高于对照组(25%，15% P=0.008)。其中在术前接受抗体诱导治疗的入组者中(30%，150例), 激素撤除以及维持激素两种方案比较, 随访6月AR发生率无差异(激素撤除组15%，对照组14%)。在低剂量/3月撤除组中, 排斥反应主要发生于激素停用以前(3月以内)。随访12月, 两组之间人及移植物存活率并无差异。Opelz等8 报道了术后6月撤除激素的1110例尸肾移植受者, 其中94% 的患者接受CsA联合Aza或MMF治疗，平均随访观察5年的结果提示激素撤除组中移植物存活率( 81.9% vs 75.3% P =0.0001)及人存活率也显著提高( 88.8% vs 84.3% P =0.0016)。1.3激素撤减方案时机的比较基于皮质激素撤减方案的获益，研究者就皮质激素撤减的时机进行了广泛的研究，目前尚无定论。一项包括364例移植受者的临床研究对比了早期激素撤除(术后3天, n = 186)与晚期激素撤除(术后16周, n= 178)对移植效果的影响, 所有移植受者接受FK506联合MMF 治疗, 早期激素撤除组同时接受巴利昔单抗诱导治疗。随访1年, 两组之间排斥反应及人、移植物存活率均无差异9 。Sandrini10等进行了肾移植移植术后不同激素撤除时间的比较研究。该单中心随机研究比较了96例尸体肾移植受者移植术后5天（49例）和移植术后6月（47例）撤除激素，使用CsA联用西罗莫司（SIR）的免疫抑制方案。随访4年显示，早期及晚期激素撤减方案之间在以下方面可比性良好：两组的方案的成功率相同均为65%，4年期移植肾存活率（95% vs. 98%），受者存活率（92% vs. 96%），肌酐值（1.7 0.3 mg/dL vs. 1.6 0.4 mg/dL），CsA联用SIR方案的4年保持率（69% vs. 74%），可逆性急性排斥(AR)及严重程度（1A/1B:81% vs63%）。两组的差异主要是AR的发生率，1年期（48% vs. 30%，p 0.04），两年期（53% vs. 33%，p 0.04），AR计数天数(72 86 d vs. 202 119 d, p 0.0001)。研究者认为激素撤除时机不影响激素撤减方案的成功率和远期结局。早期激素撤减方案导致较高的AR发生率，但这些AR绝大部分发生在移植后1月内，切均对激素治疗敏感。此外早期发生的AR相对于晚期发生的AR在患者诊疗方面较易且更安全。2.皮质激素撤减方案与低剂量激素方案之间的比较动物实验表明皮质激素能够提高体内类固醇的浓度, 减轻CsA 肾毒性, 而撤除激素则相反。最近的临床研究也证实了这一点, 研究者对激素撤除者及对照组进行程序性活检,活检证实激素撤除组( n= 35 ) 中CNIs毒性的发生率为10%, 而维持激素组(n=34)为3% 。移植物病理提示动脉硬化性病变和间质纤维化的发生率, 撤除激素组显著多于维持激素组11 。Woodle等12的一项前瞻随机双盲安慰剂对照的多中心临床实验评价了早期激素撤减方案（术后第7天）和长期低剂量皮质激素维持方案(术后6月始强的松5mg/d)疗效。研究纳入了386例成人尸体肾移植受者并随访5年，其中早期皮质激素撤减方案（CSWD）组191例，长期低剂量皮质激素维持方案（CCS）组195例。在以下方面CSWD和CCS组之间无统计学差异：主要研究指标（死亡率，移植肾丢失，中重度急性排斥）两组(30/191 (15.7%) vs. 28/195 (14.4%)，死亡受者数(11/191(5.8%) vs. 13/195 (6.7%)，活检证实的急性排斥反应（BCAR）例数(34/191 (17.8%) vs.21/195 (10.8%), P = 0.058),中重度急性排斥(15/191 (7.9%); 12/195 (6.2%)。卡方检验显示两组在主要研究指标总体及其分量间无差异，但是早期皮质激素撤减组的活检证实急性排斥反应（BCAR）发生率增高(P = 0.04)。增高的BCAR主要是皮质激素敏感的Banff 1A排斥。两组间5年期的受者肾功能无明显差异:平均血清肌酐值 (1.5 0.6 vs. 1.5 0.7 mg/dL)，Cockroft Gault计算肌酐清除率(58.6 19.7 mL/min vs. 59.8 20.5 mL/min)。甘油三脂水平及体重变化方面CSWD组较CCS组具有优势。需要治疗的新发糖尿病例数两组间无差异(23/107 (21.5%) vs. 18/86 (20.9%),但CSWD组在第五年需要胰岛素治疗的新发糖尿病例数少于CCS组(4/107 (3.7%) vs. 10/86 (11.6%), P = 0.049)。研究者认为早期皮质激素撤减方案较低剂量长期维持方案，前者有较高的活检证实的Banff 1A型激素敏感的急性排斥反应相关，但两组在远期（5年）移植肾存活及肾功能方面无差异。早期皮质激素撤减组可降低肾移植受者甘油三酯、需胰岛素的新发糖尿病及体重增加等心血管危险因素风险。他克莫司Tac/MMT/抗体诱导治疗受者的早期激素撤减方案与长期低剂量皮质激素维持方案疗效可比。 3.讨论基于皮质激素增加患者骨质疏松、缺血性坏死、白内障、体重增加、糖尿病、高血压及血脂异常的风险，肾移植受者皮质激素暴露剂量最小化是肾移植领域的主流观点。这些风险因患者个体差异而表现出极大的异质性，例如患者的年龄及其他的基础疾病（如代谢综合症）。皮质激素作为肾移植受者免疫抑制方案的基本药物已应用几十年，皮质激素低剂量及撤除研究相对于其作用免疫抑制方案的研究十分不足。皮质激素的上述不良反应主要与高剂量暴露相关，肾移植受者的长期免疫抑制维持方案中的低剂量（5mg/d）皮质激素与上述主要不良反应的关联目前尚不清楚13。随机对照研究显示，免疫抑制维持方案中撤除皮质激素（移植后数周至数月）与患者的急性排斥高风险相关。最近研究在移植后1周内撤除肾移植受者皮质激素，显示该方案安全可性，虽然总体上增加了急性排斥的发生率却降低了皮质激素的远期有害效应。因为实验设计方面的问题，此类研究的结果解读存在较大争议1,13。目前，中等质量的循证医学证据提示激素撤除方案较之激素维持方案，增加激素敏感的急性排斥风险避免了皮质激素相关不良反应,推荐在接受免疫诱导的低排斥分析的肾功能稳定的肾移植受者中采用皮质激素撤减方案1。参考文献：1.Knight SR, Morris PJ. 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