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威凡 治疗血液病真菌感染一线首选药物 1 IFI时刻威胁着恶性血液病患者的生命 2 恶性血液病IFI发病率明显上升 奥地利一项回顾性研究 分析了一家医院1 095位接受化疗或自体或异基因造血干细胞移植的恶性血液病患者1995年至2004年IFI发病以及治疗和预后等情况 结果显示 1995年至2004年恶性血液病患者IFI的发病率为15 167 1 095 而2001年至2004年的IFI的发病率 18 1 和1995年至2000年的IFI发病率 12 7 相比显著增高 P 0 0134 JuttaAuberger CorneliaLass Florl HannoUlmer etal Significantalterationsintheepidemiologyandtreatmentoutcomeofinvasivefungalinfectionsinpatientswithhematologicalmalignancies IntJHematol 2008 88 508 515 3 HSCT受者易感染IFI 美国国家器官移植调查网络 TRANSNET 造血干细胞移植受者的前瞻性研究 分析了美国23个移植中心2001 2006年975例造血干细胞移植 HSCT 受者共计发生983次IFI 其中以曲霉菌感染发生率最高 占IFI感染的43 不同类型的HSCT受者的IFI累积发生率有差异 自体移植患者最低 异基因不匹配的亲缘供者最高 DimitriosP Kontoyiannis KierenA Marr BenjaminJ Park etal ProspectiveSurveillanceforInvasiveFungalInfectionsinHematopoieticStemCellTransplantRecipients 2001 2006 OverviewoftheTransplant AssociatedInfectionSurveillanceNetwork TRANSNET Database ClinicalInfectiousDiseases2010 50 1091 1100 4 HSCT受者感染IA导致生存率显著降低 M J Post C Lass Floerl G Gastl etal Invasivefungalinfectionsinallogeneicandautologousstemcelltransplantrecipients asinglecenterstudyof166transplantedpatients TransplantInfectiousDiseases ISSN1398 2273 奥地利一项回顾性研究 分析了2000年1月至2003年12月一家医院的166位异基因HSCT或自体移植的患者 感染IA的HSCT受者生存率明显低于未感染IA的HSCT受者 P 0 01 且移植相关的死亡率明显增高 P 0 03 5 曲霉菌是恶性血液病患者IFI的主要致病菌 JuttaAuberger CorneliaLass Florl HannoUlmer etal Significantalterationsintheepidemiologyandtreatmentoutcomeofinvasivefungalinfectionsinpatientswithhematologicalmalignancies IntJHematol 2008 88 508 515 奥地利一项回顾性研究 分析了一家医院1 095位接受化疗或自体或异基因造血干细胞移植的恶性血液病患者1995年至2004年IFI不同致病真菌的分布情况 6 早期诊断是降低恶性血液病IA患者死亡率的关键之一 7 IFI早期诊断显著降低相关致死率 CorinnaHahn Ast AxelGlasmacher SaraMuckter etal Overallsurvivalandfungalinfection relatedmortalityinpatientswithinvasivefungalinfectionandneutropeniaaftermyelosuppressivechemotherapyinatertiarycarecentrefrom1995to2006 JAntimicrobChemother2010 65 761 768 德国一项回顾性研究分析了一家社区医院1995年至2006年592例恶性血液病患者计1693次化疗后骨髓抑制期间的IFI发生率 真菌相关的死亡率以及总体生存情况 研究发两个时间段的IFI发生率和死亡率均有显著性差异 IFI临床诊断率增加和新型抗真菌药物的使用是主要原因 8 恶性血液病患者IFI漏诊率高达75 美国一项研究回顾性分析了一家三级癌症治疗中心1989年至2003年15年间1017例恶性血液病患者的死后尸检情况 结果显示 共计发现314例侵袭性真菌感染病例 患病率达31 其中75 的病例在生前被漏诊 GeorgiosChamilos MarioLuna RussellE Lewis etal Invasivefungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignanciesinatertiarycarecancercenter anautopsystudyovera15 yearperiod 1989 2003 Haematologica 2006Jul 91 7 986 9 9 IFI早期诊断结合宿主因素 临床标准和微生物学标准 2010年最新修订的 血液病 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 继续保留确诊 临床诊断及拟诊的分层诊断体系 宿主因素 临床标准和微生物学标准是临床诊断及拟诊的关键 中国侵袭性真菌感染工作组 血液病 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 第三次修订 中华内科杂志 2010年5月第49卷第5期451 454 10 中性粒细胞减少是异基因HSCT受者感染IA的主要危险因素 奥地利一项回顾性研究 分析了2000年1月至2003年12月4年内166例异基因或自体HSCT受者感染IA的情况 多变量模型分析结果证明中性粒细胞减少的时间和采用减低强度预处理方案是IA感染的危险因素 M J Post C Lass Floerl G Gastl etal Invasivefungalinfectionsinallogeneicandautologousstemcelltransplantrecipients asinglecenterstudyof166transplantedpatients TransplantInfectiousDiseases ISSN1398 2273 11 CT发现晕轮征是诊断IPA的早期指标 ReginaldE Greene 1HaranT Schlamm etal ImagingFindingsinAcuteInvasivePulmonaryAspergillosis ClinicalSignificanceoftheHaloSign ClinicalInfectiousDiseases2007 44 373 9 一项关于曲霉病的国际比较研究中 评估了235位IPA患者的CT影像学特征及其临床指导意义 研究显示 在异基因HSCT或者恶性血液病以及近期中性粒细胞减少的患者中 CT检查发现晕轮征 或新月征 已足以支持IPA的临床诊断 不论有无真菌学或组织学确认 12 有晕轮征患者抗真菌治疗有效率更高 同一研究还发现 有晕轮征的恶性血液病IPA患者对抗真菌药物的治疗有效率显著高于无晕轮征者 52 vs 29 P 0 001 第84天的生存率也明显高于无晕轮征的IPA患者 71 vs 53 P 0 01 恶性血液病IPA患者有晕轮征的治疗有效的患者比率明显高于无晕轮征者 51 9 vs30 0 P 0 005 应用伏立康唑治疗的患者有晕轮征的治疗有效率明显高于无晕轮征者 62 5 vs41 5 P 0 05 ReginaldE Greene 1HaranT Schlamm etal ImagingFindingsinAcuteInvasivePulmonaryAspergillosis ClinicalSignificanceoftheHaloSign ClinicalInfectiousDiseases2007 44 373 9 13 GM检测是IA早期诊断的重要工具 德国一项在长期中性粒细胞的IA高危患者中应用GM检测的研究 分析了200名恶性血液病伴重度中性粒细胞减少的患者应用BAL和血清GM酶联免疫试剂盒检测IA的效果 在发烧或有肺炎的患者中 GM检测的特异度达100 敏感度在发烧当日检测时为40 而在发烧第6日检测时上升为94 7 O Penack P Rempf B Graf etal Aspergillusgalactomannantestinginpatientswithlong termneutropenia implicationsforclinicalmanagement AnnalsofOncology19 984 989 2008 14 恶性血液病血清GM阳性患者预后较差 2003年11月至2007年3月56位确诊或临床诊断IA的恶性血液病患者 均接受抗肿瘤药物治疗 诊断IA后连续检测GM 至少每周一次 包括每周一次的结果评估 应用Kappa相关性系数检验进行统计分析 结果显示 患者总体生存率和血清GMI的相关性极佳 血清GMI正常患者的生存率显著优于血清GMI持续阳性的患者 P 0 001 GailWoods MarisaH Miceli MonicaL Grazziutti etal SerumAspergillusGalactomannanAntigenValuesStronglyCorrelateWithOutcomeofInvasiveAspergillosis CANCERAugust15 2007 Volume110 Number4830 834 15 治疗血液病IFI一线首选抗真菌药 16 威凡 具有强大的体外抗真菌活性 LesleyJ ScottandDeneSimpson VoriconazoleAReviewofItsUseintheManagementofInvasiveFungalInfections Drugs2007 67 2 269 298 药物 杂志2007年发表的伏立康唑综述 其中总结了伏立康唑和其它几种临床常用抗真菌药物对临床分离出的念珠菌和曲霉菌的体外抗菌活性 方法参照CLSI推荐的药敏试验方案微量稀释法 结果显示 伏立康唑具有强大的体外抗曲霉菌活性 17 威凡 静脉和口服两种剂型支持序贯治疗 注射用伏立康唑说明书伏立康唑片说明书L Purkins N Wood P Ghahramani etal PharmacokineticsAndSafetyOfVoriconazoleFollowingIntravenoustoOral DoseEscalationRegimens AntimicrobialAgentsAndChemotherapy Aug 2002 P 2546 2553 威凡 口服剂型吸收迅速而完全 给药后1 2小时达血药峰浓度 口服后绝对生物利用率达96 而口服剂型可以减少治疗费用 便于长期治疗 在有临床指征时 威凡 可以互换静脉滴注给药途径为口服给药 一项由42位健康男性志愿者参加的随机 双盲 平行 安慰剂对照研究 结果显示 威凡 静注7天后贯序口服给药 平均血浆谷浓度保持稳定 18 威凡 广泛分布于人体组织 抗感染药物在感染部位充足的组织渗透是成功治疗的关键伏立康唑在稳态血药浓度时的药物组织分布容积为4 6L Kg 说明伏立康唑在组织中分布广泛 注射用伏立康唑说明书 伏立康唑片说明书 19 威凡 可穿透人体血脑屏障 严重免疫抑制患者脑组织曲霉感染导致的死亡率近100 而绝大部分抗真菌药物不能穿透人体血脑屏障或在脑脊液中的水平极低伏立康唑可穿透人体血脑屏障 在脑脊液和脑组织 包括脑脓肿部位 的药物浓度达到治疗脑部侵袭性曲霉感染的水平 可提高患者的治疗有效率和患者生存率 S Schwartz47Suppl1 S387 93 20 威凡 肺组织药物浓度11倍于血浆浓度 CapitanoB ProtoskiBA HusainS etal Intrapulmonarypenetrationofvoriconazoleinpatientsreceivinganoralprophylacticregimen AntimicrobAgentsChemother 2006 50 1878 1880 伏立康唑的给药方法为200mg每日2次 共22次后改为每日1次共5次 研究结果显示威凡在肺上皮组织衬液 ELF 的浓度高于其血药浓度 平均ELF 血浆比值高达11 21 威凡 显著提高恶性血液病IA患者生存率 YasmineNivoix MichelVelten ValerieLetscher Bru etal FactorsAssociatedwithOverallandAttributableMortalityinInvasiveAspergillosis ClinicalInfectiousDiseases2008 47 1176 84 法国一项回顾性研究 分析了1997年2月至2006年4月9年间 在医院肿瘤 血液科或者肿瘤病房住院并入住ICU的385位临床诊断或确诊的IA患者 应用抗真菌药物治疗12周总体生存率分析结果显示 伏立康唑治疗组生存率明显高于非伏立康唑药物治疗组 69 4 vs47 2 P 0 016 22 威凡 显著提高恶性血液病中性粒细胞减少伴发热患者的生存率 一项回顾性队列分析研究分析了2002年1月至2003年12月2年间55位成年中性粒细胞减少伴发热的恶性血液病患者的58次抗真菌治疗的医疗数据 包括药物和实验室数据 统计分析结果显示 伏立康唑组患者生存率显著高于两性霉素B治疗组 ShehabN DePestelDD MacklerER etal InstitutionalexperiencewithvoriconazolecomparedwithliposomalamphotericinBasempirictherapyforfebrileneutropenia Pharmacotherapy 2007Jul 27 7 970 9 23 威凡 显著降低HSCT术后感染IA患者死亡风险 美国FredHutchinson癌症研究中心回顾性分析了1990年1月至2004年12月已确诊和临床诊断IA的HSCT受者的治疗预后以及和死亡率相关的进展因素等 研究显示 HSCT术后7天存活的患者中 应用伏立康唑治疗的HSCT术后患者的1年的IA归因死亡风险显著低于未应用伏立康唑患者组 有显著统计学差异 P 0 03 ArloUpton KatharineA Kirby PaulCarpenter etal InvasiveAspergillosisfollowingHematopoieticCellTransplantation OutcomesandPrognosticFactorsAssociatedwithMortality ClinicalInfectiousDiseases2007 44 531 40 24 威凡 治疗组IA患者的死亡率显著低于其它抗真菌药 LivioPagano MorenaCaira AnnaCandoni etal Invasiveaspergillosisinpatientswithacutemyeloidleukemia aSEIFEM 2008registrystudy Haematologica2010 95 4 644 650 法国一项前瞻性侵袭性曲霉病流行病学和临床疗效研究 评价法国4个地区12家中心医院2005至2007年侵袭性曲霉病 IA 的流行病学 诊断方法和临床疗效 评估治疗第90天死亡率的结果为 首选治疗伏立康唑或包含伏立康唑的治疗方案死亡率为41 显著低于其它药物 不包含伏立康唑的治疗方案 60 的死亡率 两组具有显著性差异 P 0 001 25 威凡 治疗血液病IFI有效率单药治疗和联合用药无差异 中国医学科学院中国协和医科大学血液病研究所血液病医院的一项研究 分析了2006年1月至2007年6月本院69例血液病患者因IFI首次接受伏立康唑治疗的疗效和安全性 其中确诊9例 拟诊18例 疑似42例 伏立康唑中位疗程为17天 2 156天 结果显示 伏立康唑单用 n 42 及联用 n 10 的有效率分别是69 和60 差异无统计学意义 p 0 05 黄勇 姜尔烈 阎嶂松等 伏立康唑治疗血液病患者侵袭性真菌感染 中国感染与化疗杂志 2008年5月20日第8卷第3期190 194 26 威凡 治疗有效率高于卡泊芬净和两性霉素B SEIFEM2008研究报告分析了意大利21家血液中心2004年至2007年急性髓性白血病 AML 患者侵袭性曲霉病 IA 流行病学特征和不同抗真菌药物治疗的预后 应用一线抗真菌药物伏立康唑 卡泊芬净和L AmB治疗AML患者IA的疗效报告显示 伏立康唑治疗有效率最高 患者120天的生存率也最高 LivioPagano MorenaCaira AnnaCandoni etal Invasiveaspergillosisinpatientswithacutemyeloidleukemia aSEIFEM 2008registrystudy Haematologica2010 95 4 644 650 27 威凡 治疗期间患者突破性真菌感染发生率低 一项随机 多中心的国际研究 比较伏立康唑和L AmB经验性抗真菌治疗中性粒细胞减少伴发热的恶性血液病患者的疗效和预防IFI的作用 共计837位患者入组 其中415例应用伏立康唑 422例应用L AmB 研究结果显示 治疗期间突破性真菌感染伏立康唑组为8例 L AmB组为21例 2组有显著性差异 p 0 02 对异基因HSCT术后或白血病复发的高危患者 伏立康唑治疗期间的突破性真菌感染发生率更低 可更好地预防IFI发生 WalshTJ PappasP WinstonDJ etal VoriconazolecomparedwithliposomalamphotericinBforempiricalantifungaltherapyinpatientswithneutropeniaandpersistentfever NEnglJMed 2002Jan24 346 4 225 34 28 威凡 显著降低急性白血病患者IA发病率 AmelieChabrol LiseCuzin Fran oiseHuguet etal Prophylaxisofinvasiveaspergillosiswithvoriconazoleorcaspofunginduringbuildingworkinpatientswithacuteleukemia haematologica2010 95 6 996 1003 法国一项研究回顾性队列分析研究了2003年6月至2006年1月257位急性白血病患者 213例AML 44例ALL 88例患者接受了抗真菌预防治疗 84 的患者应用了伏立康唑为预防用药 结果显示 采用伏立康唑等抗真菌药物预防用药的患者侵袭性曲霉病的累积发病率明显低于未采用抗真菌预防治疗的患者 P 0 04 29 全球最大规模评价威凡 首选治疗IA的疗效及安全性和耐受性研究结果 RaoulHerbrecht D W Denning F R C P etal VoriconazoleVersusAmphotericinBForPrimaryTherapyOfInvasiveAspergillosis TheNewEnglandJournalofMedicine 2002 347 6 408 415 新英格兰杂志 2002年发表的一项全球多中心的随机 非盲法 伏立康唑和两性霉素B治疗侵袭性曲霉病的大型临床比较研究 共计纳入277位侵袭性曲霉病患者 伏立康唑144例 恶性血液病患者占82 两性霉素B133例 恶性血液病患者占85 7 30 威凡 显著提高IA患者生存益处 RaoulHerbrecht D W Denning F R C P etal VoriconazoleVersusAmphotericinBForPrimaryTherapyOfInvasiveAspergillosis TheNewEnglandJournalofMedicine 2002 347 6 408 415 31 威凡 显著提高临床治疗有效率 RaoulHerbrecht D W Denning F R C P etal VoriconazoleVersusAmphotericinBForPrimaryTherapyOfInvasiveAspergillosis TheNewEnglandJournalofMedicine 2002 347 6 408 415 治疗12周时统计修正意向治疗患者的临床有效率 结果显示 伏立康唑治疗组治疗有效的患者为76 144 52 8 两性霉素B治疗组治疗有效的患者为42 133 31 6 绝对差异为21 2 伏立康唑显著优于两性霉素B 32 威凡 治疗IA不同感染部位患者的临床有效率相同 RaoulHerbrecht D W Denning F R C P etal VoriconazoleVersusAmphotericinBForPrimaryTherapyOfInvasiveAspergillosis TheNewEnglandJournalofMedicine 2002 347 6 408 415 本研究中IA感染部位为肺部的患者在伏立康唑组为85 4 两性霉素B组为88 占绝大多数 研究分析伏立康唑治疗组和两性霉素B治疗组的治疗有效率时 分别统计了不同亚组的情况 结果显示 无论按不同感染部位 还是按患者的免疫功能状态进行亚组分析比较后发现 伏立康唑的临床有效率均优于两性霉素B 33 威凡 的耐受性显著优于两性霉素B RaoulHerbrecht D W Denning F R C P etal VoriconazoleVersusAmphotericinBForPrimaryTherapyOfInvasiveAspergillosis TheNewEnglandJournalofMedicine 2002 347 6 408 415 治疗期间 研究人员判断潜在和治疗相关的各种副反应事件报告 伏立康唑治疗组显著第一两性霉素B组 P 0 02 而报告的和治疗药物相关的严重副反应事件比率 伏立康唑治疗组为13 4 显著低于两性霉素B组的24 3 P 0 008 34 在恶性血液病患者应用的耐受安全性良好 35 威凡 具有良好的药物安全耐受性特征 一项在健康人中进行的研究 和安慰剂比较研究伏立康唑注射剂和口服剂型序贯治疗的药代动力学 安全性和耐受性特征 结果显示 伏立康唑的耐受安全性良好 常见的不良反应为轻至中度头痛 皮疹以及一过性视觉异常 L Purkins N Wood P Ghahramani etal PharmacokineticsandSafetyofVoriconazolefollowingIntravenoustoOral DoseEscalationRegimens AntimicrobialAgentsAndChemotherapy Aug 2002 P 2546 2553 36 威凡 长期用药的不良反应发生率显著低于伊曲康唑 一项比较伏立康唑和伊曲康唑在异基因HSCT患者IFI一级预防的疗效和安全性研究 治疗时间从移植后起 至少100天 最长180天 伏立康唑组首日静脉6mg kgbid 次日起口服200mgbid 40kg者100mgbid 伊曲康唑组首日静脉200mgbid 次日起口服200mgbid 结果显示 伏立康唑不仅预防IFI有效率优于伊曲康唑 呕吐 恶心 腹泻等胃肠道不良反应发生率伏立康唑组明显低于伊曲康唑 伏立康唑组的主要不良反应为一过性视觉障碍和肝功能异常 D I Marks C Kibbler A Pagliuca etal VoriconazolevsItraconazoleforPrimaryProphylaxisofInvasiveFungalInfection IFI inAllogeneicHematopoieticCellTransplant HCT Recipients 49thICAAC SanFrancisco Sept12 15 2009 AbstractM 1249a 37 治疗指南推荐的一线首选抗真菌药物 38 威凡 一线首选抗真菌药物 IDSA2008版曲霉病的治疗临床实践指南推荐伏立康唑是治疗呼吸系统及中枢神经系统侵袭性曲霉病唯一的一线首选药物 ThomasJ Walsh EliasJ Anaissie DavidW Denning etal Treatmentofaspergillosis clinicalpracticeguidelinesofInfectiousDiseasesSocietyofAmericaClinicalInfectiousDisease 2008 46 3272360 39 IDSA2008版曲霉病的