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专家视点 血流动力学与肝硬化腹水治疗国际肝病网2013-11-01分享 作者 首都医科大学附属北京佑安医院 刘海霞 孟庆华腹水是肝硬化最常见并发症，发现肝硬化后10年内有50-70%的患者出现腹水，肝硬化腹水患者每年的死亡率增加15%，5年增加44%。目前腹水的一线治疗为限制盐摄入和使用利尿剂。然而每年约有10%的肝硬化腹水患者出现对利尿剂抵抗，1年的生存率下降至50%，如果不进行肝移植治疗，预后极差。目前顽固性腹水一线治疗方法为腹腔穿刺大量放液（large-volume paracentesis，LVP），但不能从根本上解决问题，而且可能出现并发症，甚至影响生存期，因此临床工作中一直在寻求更好的治疗策略。肝硬化患者有肢端温暖，蜘蛛痣，脉压增大，甲床毛细血管波动征的临床表现，1953年Kowalski 和Abelmann第一次提出肝硬化存在高动力循环综合征，并开始研究肝硬化患者的血流动力学状态。研究发现，肝硬化晚期患者出现心输出量增加，周围血管阻力下降。随着对这一综合征认识的逐步深入，对肝硬化及其相关并发症的发病机制的认识获得重要的突破，尤其在门脉高压领域，使门脉高压相关并发症的治疗取得了重要突破。如-受体阻滞剂可以减少门脉血流和门脉压力，改善内脏高动力循环状态，用于预防食管胃底曲张静脉破裂出血。腹水与门脉高压相关，随着对肝硬化血流动力学状态的不断认识，进一步深入了解腹水发生的病理机制，希望通过改善血流动力学紊乱，制定更合理的腹水治疗策略。1、肝硬化患者的血流动力学改变肝硬化门脉高压患者通常出现高动力循环综合征。高动力循环综合征表现为：心输出量（CO）增加、心率加快、血容量增加，体循环血管阻力（SVR）下降，血压下降。高动力循环最初从门静脉血管床开始，门脉血流量的增加引起门静脉扩张，静-静脉分流形成、开放，脾脏增大。伴随着门脉高压形成，出现亚临床钠潴留，体液总量增加，包括体循环和中心血容量扩张。随着肝病持续进展及肝功能恶化，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，体循环的高动力循环状态会越来越明显，出现CO的持续上升，外周血管扩张，血管阻力持续下降。然而血管扩张并不是发生在全身的血管，而是局限于特定的血管床：腹腔内脏血管、肺血管床。在临床中观察到慢性肝病患者会出现一些其他重要脏器的损伤，如肺、肾脏、心脏、脑的功能的损伤，甚至多脏器功能衰竭，研究表明血管扩张是多脏器损伤的重要原因。门脉高压形成是腹水形成的先决条件，已经明确肝硬化门脉高压不仅存在门脉系统的血液循环紊乱，全身血流动力学的改变亦很明显。血流动力学紊乱不仅对门脉高压的维持起重要作用，而且是钠水潴留、腹水、肝肾综合征、肝肺综合征等的重要原因。2、腹水治疗腹水控制的目标：在稳定血流动力学的前提下提高生活质量。早期，通过严格的限制盐的摄入，腹水就可以控制。然而随着腹水进展，尿钠排泄逐渐减少，必须依靠利尿剂增加尿钠的排泄，随着肝病的进展，即使使用利尿剂，尿钠排泄也会减少，10 mmol/d，最终进展为利尿剂抵抗性腹水。3、顽固性腹水治疗3.1直接针对腹水的治疗：3.1.1 腹腔穿刺大量放液LVP可以短期内放出大量腹水，快速缓解腹部张力，治疗有效、安全。然而LVP显然不能从根本上改善腹水的发生，快速放出大量腹水，可能使有效循环血容量突然减少，激活肾素血管紧张素和交感神经系统，诱发腹穿后循环功能障碍（post-paracentesis circulatory dysfunction PCD)（通常定义为肾素水平比基线上升50%）。现有证据显示PCD与腹水再发生、肝肾综合征和稀释性低钠血症有关， 甚至增加患者死亡的风险。目前预防LVP相关的循环功能障碍的最有效的方法是输白蛋白。在EASL指南中建议LVP。3.1.2 原位腹膜内膀胱分流（Automated low ow pump system，ALFP）ALFP方法为在腹膜和膀胱之间安装一个泵，腹水可以进入膀胱，以排尿的方式排出。最近一项多中心非随机对照研究。40例顽固性腹水患者接受泵的植入，随访6个月。结果显示泵可以移走90%的腹水，明显减少了腹穿次数，并且治疗过程中不需要常规补充白蛋白，对血流动力学影响较小。该治疗主要出现外科相关并发症：感染、膀胱导管移位，以及装置本身问题。需要进一步的大规模研究，以进一步明确ALFP的可行性。3.2 控制门脉高压的治疗3.2.1 经颈静脉肝内门体静脉分流（TIPS）TIPS是肝内门脉系统分流，在肝内门静脉和肝静脉间建立分流道(在肝右静脉与门静脉右支或肝中静脉与门静脉左支)。其目的是通过降低门静脉压 ，改善门静脉系统瘀血 ，从而减少腹水形成。很多研究包括meta分析显示TIPS可以比LVP更好的控制腹水。然而TIPS治疗后，由于分流的血液中含有神经毒性物质，包括血氨不能够经过肝脏代谢，增加肝性脑病的发生率。目前很多研究进行总结TIPS的最佳标准，希望能够提高治疗效率减少并发症。3.2.2 -受体阻滞剂普萘洛尔是一个非选择性的受体阻滞剂（NSBB），通过抑制内脏血管扩张而减少门脉血流和门脉压力，是目前较有效的降低门脉压力的药物，可以有效预防食管曲张静脉的破裂出血。但有研究显示NSBBs可能诱发顽固性腹水患者在LVP后出现PCD。因此NSBBs的风险和受益可能依肝硬化的严重程度不同而不同，在使用受体阻滞剂前一定要权衡利弊，在治疗中需要密切监测血压和肾功能，如果出现血压、氮质血症，必须考虑停-受体阻滞剂。3.3 针对血流动力学紊乱的其他药物治疗3.3.1 血管加压素类似物特利加压素是一种新型的人工合成血管加压素类似物，加压素在人体内发挥作用需要与受体相结合，血管加压素受体有V1，V2，V3三种亚型，其中V1受体主要分布于血管平滑肌，并主要存在于脾脏、肝细胞、肠系膜、子宫肌层和膀胱等。特利加压素主要与V1受体相结合，选择性收缩内脏血管，使内脏和门脉系统侧枝血管床的血流重新分布，有效增加肾脏血流，被认为是肝肾综合征的标准治疗。目前研究总体表明，特利加压素能够改善肾脏灌注、增加尿钠排泄，有助于腹水的控制，然而需要进一步的研究证明在顽固性腹水治疗中的作用。3.3.2 血管紧张素V2受体拮抗剂Vaptans为选择性血管紧张素V2受体拮抗剂，抑制自由水的重吸收，提高血钠浓度。能够纠正肝硬化患者的低钠血症，但缺乏控制腹水的治疗效果，而且在肝硬化腹水患者中，vaptans类药物长期治疗的安全性和有效性需要进一步的研究。3.3.3 a1-肾上腺素能受体激动剂米多君(Midodrine)在体内代谢为有活性物质脱甘氨酸米多君，选择性地刺激外周a1-肾上腺素能受体，增加体循环和内脏血管阻力，增加有效循环血流量和肾脏灌注。有研究显示，与安慰剂组相比，米多君联合标准方案治疗3个月，显着控制腹水，明显降低心输出量和血浆肾素-血管紧张素活性，延长生存期。尽管还不能充分证明米多君可以有效控制腹水，但为失代偿期肝硬化腹水患者提供了一个可选择治疗方法，通过改善高动力循环状态来治疗。目前顽固性腹水治疗效果欠佳，随着对肝硬化血流动力学的认识，通过改善血流动力学紊乱，阻止腹水